i) O documento descreve a análise de uma rede de interação proteína-proteína gerada a partir de uma poligalacturonase (MpPG2) do fungo Moniliophthora perniciosa que causa a vassoura-de-bruxa em cacau; ii) A rede, obtida no STRING, apresentou 683 nós e análises revelaram 30 gargalos, 149 hubs e 6 clusters; iii) A rede sugere que pectinases e hidrolases interagem direta ou indiretamente com MpPG2, reunindo atividades enzim

1. ISSN 1678-0493
Diálogos & Ciência
www.ftc.br/dialogos
Biologia de Sistemas de Pectinases do Fungo
Moniliophthora perniciosa
Edson Mario de Andrade Silvaa
, Heliana Argôlo Santos Carvalhoa
, Fabienne Michelia,b
a
Centro de Biotecnologia e Genetica - DCB, Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC), Ilhéus, BA, Brazil
b
Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (CIRAD), UMR AGAP, Montpellier, France
doi: 10.7447/dc.2013.006
1. Introdução
As pectinas são moléculas complexas de ácido
poligalacturônico que contém regiões smooth (não
ramificadas) e hairy (ramificadas), e que constituem em média
35% da parede primária dos vegetais superiores (CAFFALL &
MOHNEN, 2009; RIDLEY et al, 2001). A molécula de pectina
é composta de varias regiões (de acordo com o tipo de
ramificação e composição): homogalacturonano (HG),
ramnogalacturonano I (RGI), ramnogalacturonano II (RGII) e
xylogalacturonano (XGA) (VISSER, 1996). O HG é um
polímero linear que consiste em uma cadeia principal formada
por ácidos D-galacturônicos, os quais podem encontrar-se
acetilados e/ou metil-esterificados; ii) o RGI consiste em uma
cadeia que alterna resíduos de ácido galacturônico com
resíduos de ramnose, nos quais podem ser encontradas ligadas
covalentemente cadeias laterais de resíduos de açúcares
neutros como galactose e arabinose; iii) o RGII possui cadeia
linear de homogalacturonano com cadeias laterais complexas
ligadas aos resíduos de galacturonato; e iv) o XGA que
consiste em uma cadeia composta de ácido galacturônico e
resíduos de xilose (HARHOLT et al, 2010). Segundo a
Diálogos & Ciência, no
33, março de 2013 ©Rede de ensino FTC
I N F O R M A Ç Õ E S R E S U M O
Histórico:
Recebido em
25/02/2013
Revisado em:
15/03/2013
Aceito em:
19/03/2013
As pectinases (pectina-metilesterases [PMEs], poligalacturonases [PGs] e protopectinases) são enzimas que
degradam substâncias pécticas, principais constituintes da lamela média dos vegetais. Fitopatógenos
produzem tais enzimas, que são de fundamental importância para a sua virulência. A vassoura de bruxa,
doença causada pelo basidiomiceto hemibiotrófico, Moniliophthora perniciosa, tem comprometido a
cacauicultura no sul da Bahia. Dados do sequenciamento do genoma desse patógeno revelaram a presença
de genes homólogos a pectinases. O objetivo desse trabalho foi analisar uma rede de interação
proteína-proteína obtida por biologia de sistemas, gerada a partir de uma poligalacturonase de M.
perniciosa (MpPG2). Para tal, foi feita um busca do ortólogo em Neurospora crassa utilizando o Blast
reverso (reciprocal Blast). A rede foi montada no http://string-db.org/ com o ortólogo NCU02369, e
apresentou 683 nós. Para o estudo da rede, foi utilizado o programa Cytoscape, no qual foram realizadas
análises i) de centralidade, que revelou 30 gargalos dentre os quais a MpPG2 se encontrou, 149 hubs e 142
hubs-gargalos; e ii) de modularidade, onde foi possível identificar seis clusters; e iii) de ontologia gênica. A
NCU10045 é uma pectinesterase que apareceu na rede interagindo com a NCU02369-MpPG2, ela
relaciona-se com outras proteínas como a NCU05063 que é uma glicosil hidrolase da parede celular, além
de interagir com a NCU06326.1, que é uma pectato liase-1. Assim, foi possível inferir que pectinases e
algumas hidrolases encontradas na rede, interagem direta ou indiretamente com a NCU02369-MpPG2,
reunindo assim um conjunto de atividades enzimáticas que podem ser determinantes para a invasão do
hospedeiro.
Palavras-chave:
Vassoura-de-bruxa,
Pectinases, Interação
planta-patógeno
A U T O R E S A B S T R A C T
EMAS
* mariodeandradee@gmail.com
Técnico em Tecnologia de
Alimentos
HASC
Mestre em Genética e Biologia
Molecular
FM
Doutor em Fisiologia Celular e
Molecular de Plantas
TITLE: Systems biology of Moniliophthora perniciosa pectinases
Pectinases (pectin methylesterases [PMEs], polygalacturonases [PGs] and protopectinases) are enzymes
involved in the degradation of the pectic molecule, which is the main component of the plant middle
lamella. Phytopathogens produce such enzymes, which are very important for their virulence. The witches’
broom disease, caused by the hemibiotrophic basidiomycete Moniliophthora perniciosa, has committed the
cacao production in South Bahia, Brazil. Moniliophthora perniciosa genome sequencing revealed the
presence of homologous of pectinase genes. The objective of this work was to obtain a physical
protein-protein interaction network by systems biology, generated from a M. perniciosa polygalacturonase
(MpPG2). The search for Neurospora crassa MpPG2 ortholog was performed using the reciprocal Blast.
The network was obtained in http://string-db.org/ with the NCU02369 ortholog and presented 683 nodes.
For the network study, we used the Cytoscape software in which the following analyses were made: i)
centrality which revealed 30 bottlenecks including the MpPG2, 149 hubs and 142 hubs-bottleneck; ii)
modularity which allowed the identification of 6 clusters; and iii) gene ontology. The NCU10045 is a
pectinesterase which interacts in the network with NCU02369-MpPG2; it was also related to other proteins
such as the NCU05063 glycosyl hydrolase or with the NCU06326.1 pectate lyase-1. Thus, it was possible to
suggest that pectinases and hydrolases were found in the network and interacted directly or indirectly with
NCU02369-MpPG2 forming a set of enzymatic activity that may be crucial for host invasion.
Keywords: witches’ broom disease, pectinases, plant-pathogen interaction

2. 28 SILVA et al., Diálogos & Ciência 33, 2013, 27-30
Sociedade Americana de Química (American Chemical
Society) é possível classificar os carboidratos pécticos em: i)
protopectina; ii) pectina; iii) ácido péctico; e iv) ácido
pectínico. Essa classificação está baseada em sua solubilidade
em água e grau de metilação, onde as pectinas são as mais
solúveis e possuem sua cadeia poligalacturônica com
diferentes graus de metoxilação.
Embora complexos, os carboidratos pécticos são
facilmente degradados por enzimas pécticas (pectinases) que
podem ser classificadas em protopectinases, pectinesterase e
enzimas despolimerizante (JAYANI et al, 2005) de acordo
com o substrato e a região do esqueleto poligalacturônico no
qual atua (ALKORTA 1998). As protopectinases agem sobre a
protopectina tornando-a solúvel. As pectina metilesterases
(PMEs) atuam convertendo pectina altamente esterificada a
uma forma de baixa metoxilação. Nas enzimas
despolimerizantes, encontram-se as poligalacturonases (PGs)
que rompem as ligações α-(1-4) entre os resíduos de ácido
galacturônico não esterificados. As PGs se destacam dentre as
pectinases por serem de grande importância para os patógenos
na colonização do hospedeiro (LANG e DÖRNENBURG,
2000). Elas são classificadas em i) endo-PGs que hidrolisam o
esqueleto poligalacturônico aleatoriamente; e ii) exo-PGs que
rompem as ligações glicosídicas α-(1-4) terminais. Algumas
destas enzimas tem ações sequenciais como o caso das PMEs
que geram pectina de baixa metoxilação levando a uma
atuação sinérgica com as PGs, uma vez que estas atuam sobre
a pectina de baixa metoxilação. De uma forma geral, as
pectinases são produzidas por uma gama de microrganismos
como fungos filamentosos, leveduras e bactérias (JAYANI et
al, 2005). Com esse conjunto de atividades enzimáticas, os
patógenos de plantas passam a ter grande eficiência na invasão
de seu hospedeiro. No caso de Moniliophthora perniciosa,
basidiomiceto hemibiotrófico causador da doença
vassoura-de-bruxa em cacau, foram identificados três genes de
PGs. A proteina MpPG2 é o centro do presente estudo.
Devido a sua complexidade, a compreensão de um
sistema biológico exige recursos seguros e adequados para o
seu estudo, e a biologia de sistemas computacional se
candidata como uma das melhores ferramentas para essa
finalidade (KITANO, 2002). As redes de interação (networks)
física proteína-proteína são ferramentas de grande importância
no estudo dos processos biológicos em um determinado
organismo, a fim de se criar modelos em diferentes escalas de
organização biológica que explique o seu funcionamento
(BELTRAO CAGNEY e KROGAN, 2010). Baseando-se
nessas interações, é possível estudar complexos proteicos e
associá-los a suas respectivas funções, fato que coloca a
biologia de sistemas em destaque, por dar um grande suporte
na análise de dados gerados por análises de larga escala, como
proteômica ou transcriptômica, dentre outras (IDEKER &
KROGAN, 2012).
Para a construção e análise de redes biológicas, a
bioinformática apresenta um fundamental papel, desde o
suporte na busca de ortólogos com o uso de algorítimos como
o BLAST (Basic Local Alignment Search Tool), até a
disponibilidade de bancos de dados on-line como o STRING®
(Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes;
SZKLARCZYK et al., 2011), o qual prediz e modela redes
tridimensionais, baseando-se em informações de suas
interações física e funcionais contidas em outros bancos de
dados, como por exemplo, o UniProt® (MAGRANE &
CONSORTIUM, 2011), SMART® (LETUNIC et al, 2009),
GeneCards® (SAFRAN et al., 2010) e SWISS-MODEL
(KIEFER et al, 2009). As análises computacionais da biologia
de sistemas contam também com ferramentas off-line como o
Cytoscape® (SHANNON, 2003). O Molecular Complex
Detection (MCODE®) é um software que é encontrado como
plugin para o Cytoscape, e que gera sub-grafos (cluster) a
A
MpPG2 38 GNGPEYWDGLGGNGGVTKPAPMMKYVVESSELSQNIDRIKISGVYQDVVVVNSPARTYSV 97
G+G +YWDGLG G + KP + +E S V + V ++N+P + S+
XP_959790.2 104 GSGEKYWDGLGQKGPIKKPKFFQVHNLEDS-------------VIEGVTILNAPVQVMSI 150
MpPG2 98 SNPGPLLITSLTIDNSLGDEPNDQSNGEPAGHNTDGFDC-STHDLVISNSVIHNQDDCLA 156
+ L +TS T+DN GD D G+ G NTD FD S+ ++VI + ++NQDDC+A
XP_959790.2 151 NGCKNLTVTSFTLDNKAGD--GDWKAGK-GGRNTDAFDIGSSSNIVIDGAKVYNQDDCVA 207
MpPG2 157 INKGSNITFSGNTCTGGHGISVGSI--SSDAVVTDIHITNNMIIDKLVQLAKPYDQALRI 214
IN G++ITF C+GGHG+S+GS+ SD V ++ N++I + + RI
XP_959790.2 208 INSGTDITFRNGLCSGGHGLSIGSVGGRSDNTVKNVLFENSVIANS--------ENGARI 259
MpPG2 215 KTKADATSASVSGVTYSGNTATGCKRFGVIIDQ 247
KT T+ VS +TY ++G+++DQ
XP_959790.2 260 KTNY-GTTGLVSNITYRNVKLQNITKYGIMVDQ 291
B
XP_959790.2 79 FAGPL--LSISSSSKLTIRGLSSSVLYGSGEKYWDGLGQKGPIKKPKFFQVHNLEDS--- 133
+ GPL L I + +T+ G + G+G +YWDGLG G + KP + +E S
RecMpseq 12 WEGPLFTLKIPRLTAITVNG-NGRKFDGNGPEYWDGLGGNGGVTKPAPMMKYVVESSELS 70
XP_959790.2 134 ----------VIEGVTILNAPVQVMSINGCKNLTVTSFTLDNKAGD--GDWKAGK-GGRN 180
V + V ++N+P + S++ L +TS T+DN GD D G+ G N
RecMpseq 71 QNIDRIKISGVYQDVVVVNSPARTYSVSNPGPLLITSLTIDNSLGDEPNDQSNGEPAGHN 130
XP_959790.2 181 TDAFDIGSSSNIVIDGAKVYNQDDCVAINSGTDITFRNGLCSGGHGLSIGSVGGRSDNTV 240
TD FD S+ ++VI + ++NQDDC+AIN G++ITF C+GGHG+S+GS+ SD V
RecMpseq 131 TDGFDC-STHDLVISNSVIHNQDDCLAINKGSNITFSGNTCTGGHGISVGSI--SSDAVV 187
XP_959790.2 241 KNVLFENSVIANS--------ENGARIKTNY-GTTGLVSNITYRNVKLQNITKYGIMVDQ 291
++ N++I + + RIKT T+ VS +TY ++G+++DQ
RecMpseq 188 TDIHITNNMIIDKLVQLAKPYDQALRIKTKADATSASVSGVTYSGNTATGCKRFGVIIDQ 247
C
RecMpseq 1 MNGDITFGVANWEGPLFTLKIPRLTAITVNGNGRKFDGNGPEYWDGLGGNGGVTKPAPMM 60
MNGDITFGVANWEGPLFTLKIPRLTAITVNGNGRKFDGNGPEYWDGLGGNGGVTKPAPMM
MpPG2 1 MNGDITFGVANWEGPLFTLKIPRLTAITVNGNGRKFDGNGPEYWDGLGGNGGVTKPAPMM 60
RecMpseq 61 KYVVESSELSQNIDRIKISGVYQDVVVVNSPARTYSVSNPGPLLITSLTIDNSLGDEPND 120
KYVVESSELSQNIDRIKISGVYQDVVVVNSPARTYSVSNPGPLLITSLTIDNSLGDEPND
MpPG2 61 KYVVESSELSQNIDRIKISGVYQDVVVVNSPARTYSVSNPGPLLITSLTIDNSLGDEPND 120
RecMpseq 121 QSNGEPAGHNTDGFDCSTHDLVISNSVIHNQDDCLAINKGSNITFSGNTCTGGHGISVGS 180
QSNGEPAGHNTDGFDCSTHDLVISNSVIHNQDDCLAINKGSNITFSGNTCTGGHGISVGS
MpPG2 121 QSNGEPAGHNTDGFDCSTHDLVISNSVIHNQDDCLAINKGSNITFSGNTCTGGHGISVGS 180
RecMpseq 181 ISSDAVVTDIHITNNMIIDKLVQLAKPYDQALRIKTKADATSASVSGVTYSGNTATGCKR 240
ISSDAVVTDIHITNNMIIDKLVQLAKPYDQALRIKTKADATSASVSGVTYSGNTATGCKR
MpPG2 181 ISSDAVVTDIHITNNMIIDKLVQLAKPYDQALRIKTKADATSASVSGVTYSGNTATGCKR 240
RecMpseq 241 FGVIIDQVNPEAE 253
FGVIIDQVNPEAE
MpPG2 241 FGVIIDQVNPEAE 253
Figura 1: Obtenção do ortólogo de MpPG2 em Neurospora crassa. A.
Alinhamento de MpPG2 com o Best hit (precursor de
poligalacturonase XP_959790.2) do Blastp de MpPG2 contra o banco
de sequências de N. crassa. B. Alinhamento de XP_959790.2 com o
Best hit (RecMpseq) do Blastp de XP_959790.2 contra o banco de
sequências de M. perniciosa (reciprocal blast). C. Alinhamento das
duas sequências (MpPG2 e resultado do reciprocal blast) de M.
perniciosa.
partir de uma rede biológica baseando-se em processos
biológicos, o que permite um melhor estudo dos complexos
proteicos (BADER, 2003). O estudo dos processos celulares,
biológicos ou moleculares pode ser feito com o auxílio da
Biological Networks Gene Ontology tool (BiNGO®),
(MAERE et al, 2005). Outro importante algoritmo é o
CentiScaPe®, ele determina a centralidade (ou relevância no
que diz respeito a interação de cada nó na rede). Dentre as
centralidades temos, por exemplo: i) o Degree, que
corresponde ao grau de conectividade de um nó a nós
adjacentes; o seu valor é de grande importância para a
determinação do número de interações que faz um
determinado nó em uma rede; e ii) o Betweenness
(SCARDONI et al, 2009) que, segundo YU et al (2007), é uma
das propriedades mais importantes na topologia da rede e é
utilizada para discriminar nós gargalos (bottlenecks).
2. Material e Métodos
A busca da sequência ortóloga a proteína MpPG2 em
Neurospora crassa, foi realizada no NCBI (National Center
for Biotechnology Information; http://www.ncbi.nlm.nih.gov),
usando o algoritmo Blastp (proteína contra proteína). O
resultado de maior e-value foi usado como possível candidato
à proteína ortóloga da MpPG2. Em seguida, foi feito um
Blastp reverso (reciprocal blast), com a sequência de N.
crassa, contra M. perniciosa. A reciprocidade foi verificada
quando o Best hit (maior e-value) alinhava 100% a sequência
original de MpPG2.
A sequência de N. crassa ortóloga da MpPG2 (NCBI:
Diálogos & Ciência, no
33, março de 2013 ©Rede de ensino FTC

3. 29 SILVA et al., Diálogos & Ciência 33, 2013, 27-30
Figura 2: Resultado das análises feitas para a rede montada com a
MpPG2 (NCU02369); A, rede obtida no STRING moldada no
Cytoscape; B, cluster 1; C, cluster 2; D, cluster 3; E, cluster 4; F,
cluster 5; G, cluster 6.
XP_959790.2) foi usada para modelar uma rede de interação
proteína-proteína no STRING database (http://string-db.org),
onde, a princípio, não foi selecionado nenhum organismo
como referência. Foi detectada uma proteína hipotética de N.
crassa com 379 resíduos de aminoácidos denominada
NCU02369. Os parâmetros utilizados para a adição de nós a
rede foram: não mais que 50 interações, baixa confiança
(0,150) e foi requerido a adição de 800 nós. Foi possível obter
uma rede saturada com 683 nós.
Para a mineração dos dados, a matriz disponibilizada pelo
STRING no formato texto foi utilizada no Cytoscape, onde a
rede de interação proteica foi remodelada e analisada com o
MCODE®, no qual foram selecionados os módulos que
apresentaram um score a partir de 2,5. Para o estudo dos
processos biológicos nos quais as proteínas da rede e os
complexos proteicos obtidos pelo MCODE estavam
envolvidos, foi utilizado o BiNGO, com teste estatístico
hipergeométrico e testes múltiplos de correção (Benjamini &
Hochberg’s FDR com nível de significância de 0,05). O
plugin CentiScaPe foi aplicado selecionando a rede principal e
a direcionando para a analise das centralidades Degree e
Betweenness, a fim de detectar os nós hubs, gargalos e
hubs-gargalos. Para melhor compreensão de rede modelada,
foi realizada uma busca da função de cada proteína no banco
de dados de N. crassa (http://www.broadinstitute.org
/annotation/genome/neurospora/MultiHome.html).
3. Resultados e Discussão
Blastp reverso
O Blastp da MpPG2 contra Neurospora crassa teve como
best hit um precursor de poligalacturonase (XP_959790.2). O
alinhamento teve uma cobertura de 83%, e-value de 1e-29 e
identidade máxima de 35% (Figura 1A). O precursor de
poligalacturonase XP_959790.2 foi, em seguida, comparado
(reciprocal Blast) com o banco de dados de M. perniciosa, o
que resultou no alinhamento apresentado na Figura 1B, este
tendo uma cobertura de 58%, e-value de 7e-31 e identidade
máxima de 34%. O alinhamento das duas sequencias de M.
perniciosa (antes e depois do reciprocal Blast) apresentou
identidade e cobertura de 100%, além de e-value de 0,0
(Figura 2C), assim podemos considerar que o ortólogo de
MpPG2 em N. crassa é verdadeiro.
Rede de interação proteína-proteína
Foi obtida uma rede geral de interações físicas e
funcionais contendo 683 nós e 20597 conectores, além dos 6
clusters gerados pelo MCODE® (Figura 2). Foram detectados
Figura 3: Complexo proteico envolvido na desramificação e
degradação da pectina.
30 gargalos; dentre eles, sete interagem com a ortóloga da
MpPG2, NCU02369. Há uma pectinesterase (NCU10045),
que atua reduzindo o grau de metoxilação de pectinas,
favorecendo a ação da poligacturonase. Na Figura 3 podemos
observar um complexo proteico que envolve a NCU02369 e
NCU10045. É também possível notar uma variedade de
enzimas relacionadas à desramificação e degradação da
pectina, fato que torna o substrato poligalacturônico mais
acessível às pectinases.
Modelos criados para N. crassa revelaram que metabólitos
gerados pela degradação da parede celular, como xilose,
glicose, celobiose, por exemplo podem estar modulando a
expressão gênica de enzimas como celulase e hemicelulases
(CHAOGUANG TIAN et al., 2009). O fungo M. perniciosa
invade o cacaueiro através de seus tecidos meristemáticos
(PURDY e SCHMIDT, 1996), que são ricos em substâncias
pécticas, o que nos leva a inferir que o complexo exposto na
Figura 2, embora seja um modelo para N. crassa pode muito
bem estar presente em M. perniciosa, visto que a rede foi
montada com uma proteína ortóloga a MpPG2. Trabalhos de
comparação das sequências dessa rede com o genoma do M.
perniciosa pode vir a revelar melhores informações sobre a
homologia do complexo proteico como um todo e estar
confirmando a existência de processos bastante similares.
4. Agradecimentos
O trabalho de HASC foi fomentado pela Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). O
trabalho de EMAS foi fomentado pelo Centre de Coopération
Internationale en Recherche Agronomique pour le
Développement (CIRAD) e em seguida pelo Conselho
Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPq). Esta pesquisa foi financiada pelo Banco do Nordeste
(BNB) e pela Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC).
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33, março de 2013 ©Rede de ensino FTC