O documento discute a epidemiologia global da infecção pelo HIV e AIDS, incluindo taxas de infecção e mortalidade. Também aborda a importância do tratamento antirretroviral e as barreiras de acesso em países de baixa e média renda.
3. Todos os dias, mais de 6.800 pessoas são
infectadas pelo HIV e mais de 5.700 morrem de
AIDS. Atualmente, estima-se que 33,2 milhões de
pessoas vivem com o HIV em todo o mundo .
O número de indivíduos que recebem terapia anti-
retroviral (TARV) nos países desenvolvidos e em
desenvolvimento aumentou dramaticamente nos
últimos anos devido, em parte, a compromissos
financeiros de organizações como o Fundo Global
de Combate à AIDS, TB e Malária (GFATM).
4. No entanto, o mundo não cumpriu as metas estabelecidas no plano '3 em
5' da OMS e, até o final de 2007, estimava-se que apenas 31% das
pessoas em países de baixa e média renda precisando de tratamento
estavam recebendo .
As baixas taxas de tratamento em ambientes com recursos limitados
significam que a maioria dos indivíduos HIV + nessas áreas não se
beneficiaram da Terapia Anti-retroviral , tratamento que levou a ganhos
significativos de sobrevida nos EUA e em outros países desenvolvidos .
Como resultado, a grande maioria das mortes globais relacionadas à AIDS
em 2007 ocorreu entre pessoas no mundo em desenvolvimento sem
acesso a ARVs, com mais de três quartos destes na África Subsaariana .
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10. O receptor celular primário para a entrada do HIV é CD4. No
entanto, a expressão de CD4 numa célula alvo é necessária mas
não suficiente para a entrada e infecção do HIV. Vários
receptores de quimiocinas atuam como co-fatores que permitem
a entrada do HIV quando co-expressos com CD4 em uma
superfície celular.
11. CXCR4
• O primeiro deles a ser identificado foi o CXCR4, ou fusina, que é expresso em células T .
• A co-expressão de CXCR4 e CD4 numa célula permite que os isolados de HIV com tropismo T se fundam e infectem a
célula.
• A gp120 do HIV interage tanto com o CD4 quanto com o CXCR4 para aderir à célula e para efetuar mudança
conformacionais no complexo gp120 / gp41 que permitem a fusão da membrana pela gp41.
12. • O CXCR4 é expresso em muitas células T, mas geralmente não em macrófagos e não permite a fusão por isolados de HIV
com tropismo macrófago (trópico M). É interessante notar que a estimulação com alguns produtos da parede celular
bacteriana aumenta a expressão de CXCR4 em macrófagos e permite a infecção por cepas T-trópicas do HIV.
13. CCR5
• Logo após a identificação do CXCR4, outro co-receptor foi identificado. O CCR5, que é expresso em macrófagos e em algumas
populações de células T, também pode funcionar em conjunto com o CD4 para permitir a fusão da membrana do HIV.
• A ligação do gp120 do HIV ao CCR5 é dependente do CD4, uma vez que a inibição do CD4 pelo anticorpo pode reduzir a ligação
ao CCR5 em 87%.
• Os isolados HIV-trópicos parecem usar o CCR5 como seu co-receptor para infecção tanto de macrófagos quanto de algumas células
T. Indivíduos com certas mutações no CCR5 são resistentes à infecção pelo HIV.
• CCR5 e CXCR4 parecem ser os dois principais co-receptores para a entrada do HIV nas células, mas eles não são os únicos co-
receptores de quimiocinas. O CCR3, uma quimiocina expressa em eosinófilos e microglia, é usado por algumas cepas do HIV para
infecção da microglia e patologia do SNC resultante. É possível que outros desses receptores de quimiocinas também possam ligar a
gp120 do HIV e ser usados para a entrada do HIV.
14. A variabilidade individual da progressão da doença pelo
HIV é suportada naturalmente pela presença de
diferentes grupos de progressão clínica em humanos e
primatas não humanos. A Tabela I demonstra os padrões
gerais e a relação entre cargas virais, contagem de
células T CD4 + e progressão da doença, no entanto,
esses padrões e os determinantes subjacentes são
apenas parcialmente compreendidos.
15. A variabilidade para a infecção pelo HIV, sua
progressão, bem como a resposta à terapia
antirretroviral(TARV) são observadas entre
indivíduos, incluindo controladores de viremia ou
expostos não infectados, progressores rápidos
versus lentos e respondedores à TARV, em
comparação com não respondedores.
Essa responsividade diferencial / vulnerabilidade ao
HIV-1 é governada por múltiplos fatores genéticos
do hospedeiro que incluem HLA, citocinas,
quimiocinas, seus receptores e outros
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18. Fellay e cols. 25 propuseram que um escore genético aditivo que poderia predizer a
progressão da doença pelo HIV-1. O resultado da progressão (início do tratamento
anti-retroviral combinado com células T CD4 + <500 / μl) durante os primeiros 5 anos
após a data estimada da soroconversão foi determinado em categorias definidas pela
carga viral do HIV-1 e por um simples escore genético aditivo em indivíduos
caucasianos e com ascendência (n = 1071).
19. Neste estudo, os indivíduos foram estratificados com pontuação mínima de 0 para
aqueles que eram homozigotos para o alelo principal em rs2395029 (um proxy para
HLA-B * 5701), rs9264942 (variante HLA-C-35), rs9261174 (ZNRD1), e CCR5-D32.
O estudo sugeriu que o escore genético calculado refina a previsão de progressão,
além das informações fornecidas apenas pela carga viral, ao longo do intervalo de
valores do ponto de ajuste.
Os resultados de vários estudos de genes candidatos e a meta-análise de várias
grandes coortes de AIDS revelaram múltiplas variantes genéticas, ou seja , genes de
restrição da AIDS que afetam a entrada do HIV, replicação intracelular e respostas
hospedeiras adaptáveis e inatas
20.
21. Influência do HLA no HIV / AIDS
O sistema do antígeno leucocitário humano (HLA) é codificado pela região mais
polimórfica do genoma humano, o principal complexo de histocompatibilidade
(MHC).
A coleção dos genes agrupados nesta região abrange 4 × 10 6 nucleotídeos no
braço curto dos cromossomos 6 na posição 6p21.3. Estes genes estão dispostos
em três regiões distintas, cada uma compreendendo um grupo de genes de
resposta imune
22. Influência do HLA no HIV / AIDS
As características inerentes do MHC incluem
1-Polimorfismo extremo desta região através de vários grupos étnicos
(região genômica mais polimórfica), sugerindo sua significância evolutiva e
pressão de seleção nesta região. Um total de 6400 alelos HLA foram
nomeados e números de variantes alélicas estão se expandindo com o
tempo ;
2- Alto grau de ligação entre vários locis;
23. Influência do HLA no HIV / AIDS
As características inerentes do MHC :
3- Capacidade de apresentar péptideos antigênicos para gerar respostas
imunitárias.
Estas características tornam este sistema de interesse particular em
biologia e medicina, protegem os seres humanos de patógenos em
constante evolução que entram no corpo, desenvolvem respostas imunes
mediadas por células e humorais, e também determinam se um tecido
transplantado será aceito como auto ou rejeitado como estranho.
24. Influência do HLA no HIV / AIDS
Alelos HLA classe I : Dois alelos HLA-B * 27 e B * 57 foram associados a
um prognóstico favorável, independentemente das diferenças de etnia, tipo
viral e grupo de risco . Sabe-se que vários subtipos moleculares de B * 27
(~ 96) diferem do protótipo B * 2705 'mais comum por um ou alguns
resíduos de aminoácidos. A presença de Glu - na posição 45 (carga
negativa) na bolsa B dos alelos HLA-B * 27 permite uma forte seleção de
peptídeos com uma Arg ++ carregada positivamente na posição 2 que, por
sua vez, poderia ser responsável pela progressão lenta da doença .
Os outros alelos protetores conhecidos,B57 restringe as respostas de CTL,
especificamente tendo como alvo múltiplos péptidos de HIV-1 contra
gag(gag is one of the three "main" genes found in all retroviruses)
transcriptase reversa. Essa ampla especificidade de reconhecimento
peptídico do B57 poderia explicar a aptidão viral comprometida, levando a
sua natureza protetora contra a AIDS.
25.
26. Respostas imunes inatas e adaptativas
durante a infecção primária pelo HIV são
vitais para estabelecer o controle
imunológico inicial da replicação viral .
A extensão da replicação do HIV que
persiste quando a resposta do hospedeiro
é madura é um preditor do padrão
subsequente de perda de células T CD4 ao
longo do tempo e a imunidade celular é
um fator importante que influencia a
replicação viral residual .
Embora a ativação imune persistente
associada ao HIV possa permitir ao
hospedeiro evitar uma lesão imunológica
rápida, ele está associado a uma série de
27. Indivíduos com rápida progressão da doença são
caracterizados por alta carga viral , maior ativação e
turnover de células T e aumento dos níveis de
citocinas inflamatórias, incluindo proteína C-reativa,
interleucina-6 (IL-6) e alfa fator necrose tumoral
(TNF-α) .
A terapia anti-retroviral combinada (TARV) inibe
significativamente a replicação viral e amortece a
ativação imune no nível do fenótipo celular e na
produção de citocinas inflamatórias .
A determinação dos requisitos para o controle viral
imunomediado pode suportar melhorias adicionais
nas terapias de HIV e o desenvolvimento de vacinas
eficazes.
28. Embora o HIV tenha sido provavelmente eliminado
de um indivíduo , a erradicação generalizada do
vírus dos reservatórios do hospedeiro é difícil, se
não impossível, com as abordagens terapêuticas
atuais.
Uma alternativa para completar a erradicação do
vírus seria a cura funcional, onde a replicação é
controlada em níveis muito baixos, sem a
necessidade de ART contínuo .
Os controladores de elite (ECs) são um
subconjunto de indivíduos que mantêm níveis muito
baixos de replicação viral e populações
relativamente estáveis de células T CD4 +
circulantes sem o uso de ART, e mostram redução
da ativação imunológica comparada com indivíduos
com cargas virais mais altas .
29. Embora o HIV tenha sido provavelmente eliminado
de um indivíduo , a erradicação generalizada do
vírus dos reservatórios do hospedeiro é difícil, se
não impossível, com as abordagens terapêuticas
atuais.
Uma alternativa para completar a erradicação do
vírus seria a cura funcional, onde a replicação é
controlada em níveis muito baixos, sem a
necessidade de ART contínuo .
Os controladores de elite (ECs) são um
subconjunto de indivíduos que mantêm níveis muito
baixos de replicação viral e populações
relativamente estáveis de células T CD4 +
circulantes sem o uso de ART, e mostram redução
da ativação imunológica comparada com indivíduos
com cargas virais mais altas .
30. Considerando a variada resposta do hospedeiro à infecção pelo
HIV, procuramos estudar como as citocinas contribuem para o
controle da replicação do HIV.
Sabe-se que os CEs têm medidas elevadas de inflamação
quando comparados aos indivíduos não infectados pelo HIV,
que podem estar associados a comorbidades do HIV, como
doença cardiovascular, e entender quais componentes dessa
resposta inflamatória são importantes para o controle viral
ajudaria a definir abordagens eficazes de imunoterapia.
Foram identificadas cinco citocinas com níveis de expressão
elevados no grupo CE em comparação com os do grupo
virêmico, ART, ou HIV-negativo, e nós examinamos ainda a
capacidade dessas citocinas tanto individualmente quanto em
combinação para suprimir a replicação do HIV.Alem disso,
mediu-se a modulação induzida por citocinas da expressão de
múltiplos receptores de superfície em células T CD4 + ,
incluindo os principais co-receptores de HIV CCR5 e CXCR4,
bem como o marcador de ativação CD69. Finalmente, a
modulação induzida por citocinas dos fatores de restrição
inatos do HIV foi determinada.
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34. Foram utilizados ensaios multiplex para medir 87 citocinas em
amostras de pacientes das coortes WIHS e SCOPE.
Os grupos de amostras incluíram 74 pacientes com CE, 42
TARV, 42 virêmicos e 49 pacientes HIV negativos.
40. As abordagens convencionais de vacinas geralmente
usam um pedaço de vírus ou outro imunógeno para ativar
uma resposta do sistema imunológico. Porque o HIV se
replica e muda tão rapidamente, essa abordagem provou
ser um desafio. A abordagem de Farzan usa um vírus
seguro para combater o perigoso, e depende das células
musculares em vez das células do sistema imunológico
para gerar agentes de proteção. Veja como: Um vírus
adeno-associado (AAV) inofensivo, feito em laboratório,
contém uma proteína protetora projetada por Farzan e
seus colegas para impedir a infectividade do HIV.
Chamada de eCD4-Ig, a proteína protetora apresenta
dois co-receptores de HIV, CD4 e CCR5. Este último foi
descoberto por Farzan e sua equipe há mais de uma
década. A vacina viral de Farzan é injetada no músculo.
Ele "infecta" as células musculares, o que faz com que
elas produzam o eCD4-Ig protetor. Durante a exposição
ao HIV, o vírus HIV é atraído pelo eCD4-Ig. Ele se liga e
"sofre uma mudança conformacional prematura e não
46. Os CTL específicos do HIV-1 amplamente reativos induzidos pelo
MDC1 matam efetivamente as células T CD4 + infectadas pelo HIV-1
expostas pelo MDC1.
A reversão da latência do HIV-1 foi induzida por MDC1 e SEB ou
antígeno em células T CD4 +
47. Nossos resultados fornecem forte justificativa para a
incorporação do MDC1 e do antígeno 'auxiliar' derivado de
fontes virais heterólogas (como o CMV) no desenho de uma
abordagem terapêutica dupla para abordar o 'chute' e a
'morte' do HIV latente -1.
