Principais anemias e leucemias: epidemiologia, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento

Brasília-DF.
Principais Anemias e Leucemias

Elaboração
Stela Virgilio
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

Sumário
APRESENTAÇÃO.................................................................................................................................. 4
ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA..................................................................... 5
INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 7
UNIDADE I
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS............................................................... 13
CAPÍTULO 1
ANEMIA FERROPRIVA............................................................................................................... 18
CAPÍTULO 2
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA........................................................................................................ 21
CAPÍTULO 3
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA...................................................................................................... 25
CAPÍTULO 4
ANEMIA APLÁSTICA................................................................................................................. 30
CAPÍTULO 5
ANEMIA HEMOLÍTICA............................................................................................................... 35
CAPÍTULO 6
TALASSEMIAS........................................................................................................................... 42
CAPÍTULO 7
ANEMIA FALCIFORME.............................................................................................................. 52
UNIDADE II
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE ANEMIAS.......................................................................................... 58
CAPÍTULO 1
DIAGNÓSTICO DAS PRINCIPAIS ANEMIAS................................................................................. 58
CAPÍTULO 2
TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS ANEMIAS................................................................................... 69
UNIDADE III
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS............................................................ 75
CAPÍTULO 1
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA................................................................................................... 76

CAPÍTULO 2
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA.................................................................................................... 80
CAPÍTULO 3
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA............................................................................................... 84
CAPÍTULO 4
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA................................................................................................ 89
UNIDADE IV
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE LEUCEMIAS....................................................................................... 93
CAPÍTULO 1
DIAGNÓSTICO DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS............................................................................. 93
CAPÍTULO 2
TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS LEUCEMIAS.............................................................................. 100
PARA (NÃO) FINALIZAR.................................................................................................................... 110
REFERÊNCIAS................................................................................................................................. 111

5
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se
entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade.
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade
dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo
a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial

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Organização do Caderno
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em
capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar
sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para
aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de
Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor
conteudista.
Pararefletir
Questõesinseridasnodecorrerdoestudoafimdequeoalunofaçaumapausaereflita
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestãodeestudocomplementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo,
discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Praticando
Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer
o processo de aprendizagem do aluno.

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Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a
síntese/conclusão do assunto abordado.
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões
sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o
entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Exercício de fixação
Atividades que buscam reforçar a assimilação e fixação dos períodos que o autor/
conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não
há registro de menção).
Avaliação Final
Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso,
que visam verificar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única
atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber
se pode ou não receber a certificação.
Para (não) finalizar
Textointegrador,aofinaldomódulo,quemotivaoalunoacontinuaraaprendizagem
ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.

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Introdução
Sejam bem-vindos ao Caderno de Estudo das Principais Anemias e Leucemias.
Este módulo apresentará aos profissionais ligados às áreas da medicina, biomedicina,
hematologia, genética, patologia, análises clínicas, dentre outras, as principais
características das anemias e leucemias, bem como suas principais formas de
diagnóstico e tratamento. A apresentação de tais doenças foi feita didaticamente e
sem complicações, com várias figuras, tabelas, quadros e exemplos, para a maior
compreensão de todos.
Para entender sobre anemias e leucemias é importante compreender os conceitos
básicos sobre o sangue e seus componentes. O sangue é singular por ser o único
tecido fluido do corpo humano. Ele é um tecido conjuntivo especializado constituído
por uma porção celular formada pelos glóbulos vermelhos (eritrócitos ou hemácias),
glóbulos brancos (ou leucócitos) e plaquetas (ou trombócitos) que circulam em
suspensão em um líquido extracelular, o plasma. A porção acelular do sangue,
denominada plasma, representa 55% do volume total de sangue e é constituída por
92% de água, e os 8% restantes são formados por proteínas, sais e outros constituintes
orgânicos dissolvidos. A porção celular do sangue, denominada hematócrito,
representa 45% do volume total de sangue e é formada quase que totalmente por
glóbulos vermelhos, além de glóbulos brancos e plaquetas, sendo que esses dois
últimos juntos representam um volume celular desprezível, se comparado ao volume
das hemácias (PUGLIESE, 2012).
Para originar todas as linhagens celulares, uma célula-tronco pluripotente pode
se autorrenovar como também dar origem às distintas linhagens celulares. Uma
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir cerca de 106
células sanguíneas maduras. As células precursoras, contudo, são capazes de
responder a fatores de crescimento hematopoético com aumento de produção
seletiva de uma ou outra linhagem celular de acordo com as necessidades
(HOFFBRAND; MOSS, 2013). O desenvolvimento de células maduras (eritrócitos,
plaquetas, granulócitos, monócitos, megacariócitos e linfócitos) estão mostradas
no diagrama apresentado nas Figuras 1 e 2.

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Figura 1. Processo de maturação das células sanguínea de uma maneira simplificada. Diagrama mostrando a
célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela se originam.
Fonte: Pinheiro, 2013. Disponível em<http://www.mdsaude.com/2013/08/sindrome-mielodisplasica.html>. Acessado em 22
dez. 2014.
Figura 2. Diagrama mostrando o desenvolvimento de células maduras (eritrócitos, plaquetas, granulócitos,
monócitos, megacariócitos e linfócitos) a partir de uma célula-tronco.
Fonte: figura disponível em: <http://pt.wikipedia.org/wiki/Hemocitoblasto>. Acessado em 22 dez. 2014.
Eritrócitos
Pararecordar,oseritrócitos,hemáciasouglóbulosvermelhossãooselementosfigurados
mais abundantes no sangue. São pequenos discos bicôncavos com uma grande área de

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superfície e tamanho relativamente uniforme, com diâmetro médio de 8 mm. Podem
facilmente sofrer deformações para movimentarem-se através dos pequenos capilares
sanguíneos do sistema circulatório. A função primordial dos eritrócitos é transportar
oxigênio e essa função é desempenhada pela hemoglobina, equivalente a 95% das
proteínas destas células (PUGLIESE, 2012).
A hemoglobina (Hb) contida no interior dos eritrócitos é essencial para a vida, uma
vez que é responsável pelo transporte de oxigênio (O2
) dos pulmões para os tecidos e
do dióxido de carbono (CO2
) recolhido dos capilares teciduais para os pulmões. A sua
estrutura é de uma proteína esferoide, quaternária, formada por quatro subunidades,
compostasdedoisparesdecadeiasglobínicas,polipeptídicas,sendoumpardenominado
de cadeias do tipo alfa (alfa e zeta) e outro de cadeias do tipo não alfa (beta, delta, gama
e épsilon), compondo um tetrâmero com formato globular (Figura 3). Cada cadeia (alfa
e não alfa) é quimicamente unida a um núcleo prostético de ferro (heme) que detém
a propriedade de receber, ligar e/ou liberar o oxigênio nos tecidos. Em relação aos
grupos heme, cada um possui em sua composição ferro na forma ferrosa (Fe2+
) para
que a ligação com o oxigênio seja possível. A oxidação do ferro (Fe3+
) leva à formação
de metahemoglobina, sem função respiratória (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Figura 3. Modelo espacial do tetrâmero da molécula de hemoglobina formado por duas globinas do tipo alfa e
duas do tipo beta, com um grupo heme inserido em cada uma das globinas.
Fonte: Naoum, 2012.
Leucócitos
Os leucócitos (glóbulos brancos), que perfazem cerca de 1% do sangue total, formam
um grupo heterogêneo de células sanguíneas tanto pela sua morfologia como por
sua fisiologia. São originados a partir de células precursoras da medula óssea.
Podem ser classificados em dois grupos devido à ausência ou à presença de grânulos
citoplasmáticos e também em relação à morfologia do núcleo. São classificados em

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mononucleares e polimorfonucleares: os granulócitos que possuem grânulos específicos
(eosinófilos, basófilos e neutrófilos) também possuem núcleo multiforme e segmentado
(polimorfonucleares), já os que não possuem grânulos são os agranulócitos (linfócitos
e monócitos) que possuem núcleos único e uniforme (mononucleares) (PUGLIESE,
2012). A Figura 4 mostra uma representação de cada tipo de glóbulo branco.
Figura 4. Leucócitos: (a) neutrófilo; (b) eosinófilo; (c) basófilo; (d) monócito; (e) linfócito.
Fonte: Hoffbrand e Moss, 2013.
Os leucócitos são de suma importância para a defesa do nosso organismo contra
doenças e cada tipo leucocitário desempenha funções bastante específicas e distintas
entre si, sendo que, em conjunto, estruturam o sistema imunológico. São responsáveis
pela resposta imune que protege contra microrganismos causadores de doenças,
identificam e destroem as células cancerosas, participam da resposta inflamatória e na
cura de feridas (PUGLIESE, 2012).
Plaquetas
As plaquetas são fragmentos celulares derivados dos megacariócitos que se originam
da célula-tronco mieloide na medula óssea (Figura 5). Sua função consiste em formar
o tampão plaquetário para ajudar a controlar o sangramento após uma lesão da parede
vascular. Os grânulos citoplasmáticos das plaquetas liberam mediadores químicos
necessários ao processo de coagulação sanguínea. Os trombócitos ou plaquetas possuem
uma membrana, mas por não possuírem núcleo, não têm a capacidade de sofrer
replicação e, se não forem utilizados, permanecem cerca de 8 a 9 dias na circulação
antes de serem removidos pelas células fagocíticas do baço (PUGLIESE, 2012).

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Figura 5. Diagrama simplificado para ilustrar a produção de plaquetas pelos megacariócitos.
As plaquetas são células pequenas, na verdade incompletas, pois não apresentam
material nuclear. Elas têm forma bastante variável e quando são coradas e examinadas
ao microscópio óptico têm aspecto pouco preciso. Observa-se uma coloração de
fundo, praticamente homogênea sobre a qual são reconhecidas pequenas granulações.
Porém, ao microscópio eletrônico, são elementos de constituição muito complexa
o que corresponde à função desempenhada pelas plaquetas, que é também variada
e muito importante. Possuem uma superfície externa de limites imprecisos, rica em
mucopolissacarídeos e glicoproteínas, que têm papel essencial nas funções de adesão e
agregação plaquetária (PUGLIESE, 2012).
Portanto, a partir dessa pequena introdução, os principais objetivos deste Caderno de
Estudos e Pesquisa são:
Objetivos
»
» Compreender a epidemiologia e fisiopatologia das principais anemias,
bem como seus prováveis sintomas. Esse estudo é fundamental, pois
permite a elaboração de planos e estratégias tanto de tratamento quanto
de prevenção das doenças.
»
» Conhecer os principais diagnósticos e tratamento para as anemias.
»
» Compreender com clareza as características das leucemias, e suas causas
e sintomas.
»
» Conhecer os principais diagnósticos e tratamento para as leucemias.

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UNIDADE I
EPIDEMIOLOGIA E
FISIOPATOLOGIA DAS
PRINCIPAIS ANEMIAS
Anemia é considerada um problema de saúde pública mundial que afeta países
desenvolvidos e em desenvolvimento, com consequências que alteram não só a saúde,
mas também o desenvolvimento econômico e social do indivíduo (PINCINATO, 2012).
Anemia pode ser definida como uma diminuição nas contagens de hemácias, na
mensuração da hemoglobina contida nelas ou na diminuição do hematócrito, sendo
que todas essas alterações são detectadas no hemograma (ROCHA, 2011). Os valores
de hemoglobina, para serem considerados como limiares para a definição de anemia,
variam de acordo com a idade, sexo, status fisiológico, entre outros. A Tabela 1 mostra
os valores de hemoglobina para a definição de anemia.
Tabela 1. Valores de hemoglobina limiares para definição de anemia. Hb = Hemoglobina.
Idade ou gênero LIMIAR DE Hb (g/dL)
Crianças (0,45 - 4,99 anos) 11,0
Crianças (5,00 - 11,99 anos) 11,5
Crianças (12,00 - 14,99 anos) 12,0
Mulheres não grávidas (> 14,99 anos) 12,0
Mulheres grávidas 11,0
Homens (> 14,99 anos) 13
Fonte: WHO, 2008.
A diminuição da massa eritrocítica e, consequentemente, diminuição da concentração
de hemoglobina (na maioria das vezes), resulta em baixa oxigenação sanguínea, o
que induz a liberação de um fator regulador da atividade transcricional do gene da
eritropoietina,chamadoFator1transcricionalinduzidoporhipóxia(HIF-1),responsável
indiretamente pelo desencadeamento de sintomas como fraqueza, sonolência, déficit
de atenção, dispneia ao esforço e sinais como palidez de mucosa, taquicardia e
hiperventilação (PINCINATO, 2012).

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UNIDADE I │ EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS
Eritropoese
As hemácias iniciam suas vidas, na medula óssea, por meio de tipo único de células
referido como célula-tronco hematopoética pluripotente, da qual derivam todas as
células do sangue circulante (GUYTON; HALL, 2011). A origem dos eritrócitos maduros
se dá a partir de células-tronco após serem estimuladas por várias citocinas. Formam-se
os proeritroblastos que passam pelas diversas etapas de diferenciação na medula óssea.
Os eritroblastos ortocromáticos perdem os núcleos por expulsão através do citoplasma,
e o que sobra das células sem núcleo é o eritrócito jovem recém-formado no sangue
periférico,ricoemhemoglobinaoureticulócito.Estevivecercadetrêsdiasnacirculação,
transformando-se em eritrócito maduro (Figura 6). A maturação dos reticulócitos
acontece na circulação porque eles contêm restos de ácido ribonucleico, além de
excesso de membrana citoplasmática que faz com que necessitem de alguns ajustes
(LORENZI, 2006). A Figura 6 mostra as divisões sucessivas das células pluripotentes
para formar as diferentes células sanguíneas periféricas e as características dessa
hemácia em alguns diferentes tipos de anemia.
Figura 6. Gênese das hemácias normais e suas características em diferentes tipos de anemia.
Fonte: figura adaptada de Guyton e Hall, 2011.
As anemias podem ser derivadas de desordens sanguíneas primárias, como leucemias
agudas e aplasia de medula ou, mais frequentemente, infecções crônicas, desnutrição,
perda crônica de sangue (parasitoses, menstruação etc.), entre outros. As anemias
podem ser classificadas, dentre outras formas, de acordo com dois pontos de vista:
morfologia das células sanguínea e patogênese da doença (PINCINATO, 2012).

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EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS PRINCIPAIS ANEMIAS │ UNIDADE I
Classificação morfológica
Na prática clínica diária, uma análise dos índices hematimétricos (parâmetros
fornecidos pelo hemograma) pode fornecer informações úteis para uma abordagem
inicial da anemia. Os índices hematimétricos importantes para esta classificação são:
VCM (volume corpuscular médio), HCM (hemoglobina corpuscular média), CHCM
(concentração de hemoglobina corpuscular média) e RDW (coeficiente de variação dos
eritrócitos), e de acordo com a interpretação destes, as anemias podem ser classificadas
em microcíticas e hipocrômicas; normacíticas e normocrômicas; e em macrocíticas
(PINCINATO, 2012).
O HCM é calculado pela divisão das concentrações de hemoglobina pelo número total
de eritrócitos por mililitro de sangue e fornece informações referentes à quantidade
de hemoglobina no interior das hemácias. Como a hemoglobina apresenta coloração
avermelhada, esse índice dá ideia da “cor” dos eritrócitos, classificando-os em
normocrômicos ou hipocrômicos. O VCM é calculado pela divisão do hematócrito pelo
número total de eritrócitos por mililitro de sangue. Como o hematócrito é determinado
pela“compactação”doseritrócitossobumaforçacentrífugaeestacompactaçãodepende
diretamente do tamanho das células, este índice classifica as células em microcíticas,
normocíticas ou macrocíticas. Por fim, o CHCM é calculado pela divisão dos valores de
hemoglobina pelo hematócrito e fornece parâmetros que avaliam a distribuição média
da hemoglobina nos eritrócitos (PINCINATO, 2012).
»
» Anemia do tipo microcítica e hipocrômica apresenta VCM e HCM baixos.
»
» Anemia do tipo normacrômica e normocítica apresenta VCM e HCM
normais.
»
» Anemia do tipo macrocítica apresenta VCM aumentado (PINCINATO,
2012).
Classificação fisiopatológica
As anemias podem ser classificadas de acordo com a resposta medular diante
de estímulos diversos. Essa resposta pode ser representada pela contagem de
reticulócitos no sangue periférico e, de acordo com esta contagem, as anemias podem
ser classificadas fisiopatologicamente em: hipoproliferativas (ou arregenerativas)
e hiperproliferativas (ou regenerativas), englobando as anemias por perdas
hemorrágicas (PINCINATO, 2012).

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»
» Anemias hipoproliferativas: anemia ferropriva, anemia de doença
crônica, anemia megaloblástica, mielodisplasia, entre outras.
»
» Anemiashiperproliferativas:anemiafalciforme,talassemias,hemoglobinúria
paroxística noturna, deficiência de G6PD, anemia autoimune, pedras
hemorrágicas agudas ou crônicas, dentre outras (PINCINATO, 2012).
Quando a medula óssea apresenta uma capacidade regenerativa normal, espera-se
observar uma relação inversa entre as concentrações de hemoglobina e o número de
reticulócitos na corrente sanguínea, ou seja, na diminuição da concentração plasmática
de hemoglobina, verifica-se elevação na contagem de reticulócito, característica das
anemias hiperproliferativas. Porém, em algumas situações em que a medula óssea não
apresenta capacidade regenerativa normal, a diminuição das concentrações plasmáticas
de hemoglobina é acompanhada da diminuição na contagem de reticulócitos,
característica das anemias hipoproliferativas (PINCINATO, 2012).
A contagem de reticulócitos é expressa como uma porcentagem de reticulócitos em
relação aos eritrócitos maduros, no sangue periférico. Esses reticulócitos apresentam
maior quantidade de RNA no citoplasma, que podem ser visualizados com corantes
supravitais, como o azul cresil brilhante. Alguns equipamentos hematológicos emitem
os resultados como número de reticulócitos por mm3
, o que permite melhor estimativa,
quando comparada com a análise da porcentagem de reticulócitos (PINCINATO, 2012).
Porém achar uma causa para uma determinada anemia não é algo muito simples.
Existem vários tipos de anemias com causas e tratamentos diferentes. Essas causas ou
origens das anemias poder ser classificadas em três grandes grupos:
1. Problemasnaproduçãomedular:hemáciasnãosãoproduzidasnamedula
óssea em quantidade e velocidade adequada para repor as hemácias
velhas.
2. Destruição precoce de hemácias: pode acontecer de as hemácias serem
atacadas e destruídas antes do tempo previsto, e assim se a medula óssea
não tiver grande capacidade de reposição há diminuição das contagens de
hemácia no sangue circulante e anemia. As hemácias têm um tempo de
vida em torno de 120 dias, sendo retidas pelo baço quando ficam velhas,
danificadas ou alteradas.
3. Perdas por hemorragia: grandes perdas de hemácias em processos
crônicos hemorrágicos podem causar anemia (ROCHA, 2011).

17
Portanto, convém destacar que para o tratamento correto das anemias é preciso
saber e combater a causa, caso contrário, apenas será controlado os sintomas ou as
manifestações clínicas.
Para saber mais sobre os aspectos gerais de anemias e tópicos específicos
para cada tipo de anemia, assista vídeos no Youtube, no qual mostram aulas,
videoconferências e entrevistas com médicos e pesquisadores renomados na
área. Basta digitar “anemia”, ou especificamente “anemia ferropriva”, “anemia
hemolítica” ou “anemia falciforme”, por exemplo, e também buscar sobre
diagnósticos e tratamentos.

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CAPÍTULO 1
Anemia ferropriva
Esse tipo de anemia chamada de ferropriva ou ferropênica é tratado como um tipo
de anemia carencial. Para que o organismo produza hemácias é necessário diversos
substratos, dentre eles o ferro. Quando há falta de ferro, as hemácias não são produzidas
em quantidade normal ou de tamanho, o que caracteriza como uma anemia microcítica.
Na microscopia notam-se eritrócitos com raras células em alvo e presença de células
em forma de lápis, como mostra a Figura 7. Quando há uma hemorragia, o organismo
tenta reaproveitar os componentes das hemácias que saíram dos vasos, como o ferro,
para a produção de novos eritrócitos, o que se torna impossível quando a perda se dá
para o exterior, nas hemorragias externas (ROCHA, 2011).
Figura 7. Distensão de sangue periférico em anemia ferropênica. As células são microcíticas e hipocrômicas com
células em alvo ocasionais e em forma de lápis.
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, aproximadamente 1,62 bilhões de
pessoas em todo o mundo desenvolvem a anemia por falta de ferro, e a anemia ferropriva
é a doença mais frequente do mundo, acometendo mais de 600 milhões de pessoas. Os
grupos mais comumente afetados são as crianças em idade pré-escolar, seguidos por
mulheres grávidas e mulheres não grávidas em idade fértil. A deficiência por ferro é
considerada como um dos principais fatores de risco relacionados com a incapacidade e
mortalidadedapopulação,principalmenteempaísesemdesenvolvimento(PINCINATO,
2012; LORENZI, 2006).

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Causas
A anemia ferropriva pode ser causada por uma grande variedade de fatores, dos quais
se pode citar:
»
» desordens gastrointestinais com aumento na perda de ferro (úlcera
péptica, pólipos, câncer, síndrome do intestino irritável, parasitoses,
doença de Crohn, entre outros);
»
» desordens gastrointestinais que reduzem a absorção de ferro (doença
celíaca, gastrectyomia, hiperproliferação bacteriana, atrofia gástrica,
entre outros);
»
» desordensurológicaseginecológicas(menorragia,hematúria,insuficiência
renal crônica);
»
» hemólise intravascular (hemoglobinúria paroxística noturna, múltiplas
doações de sangue, maratonistas);
»
» deficiência na ingestão de ferro (vegetarianos, idosos, alcoolistas etc.);
»
» aumento da necessidade de ferro (adolescentes, grávidas, mulheres
em amamentação etc.); utilização de medicamentos e/ou alimentos
(antiácidos, salicilatos, cálcio do leite, café, fitatos presentes em alimentos
etc.) (PINCINATO, 2012).
Além dos fatores acima descritos, existem atualmente estudos relacionando mutações
genéticas com risco de desenvolvimento de anemia ferropriva. Quatro polimorfismos
genéticos já foram descritos como promissores marcadores de risco para o
desenvolvimento de anemia ferropriva, dois deles associados ao gene da transferrina
e dois associados ao gene HFE. Por se tratar de uma anemia hipoproliferativa, uma
vez que a medula óssea não consegue produzir quantidades normais de hemoglobina
por diminuição de ferro, observa-se diminuição na contagem de reticulócitos. Porém
para e ter uma melhor caracterização de uma anemia por deficiência de ferro, outros
marcadores devem também ser analisados (PINCINATO, 2012). Um resumo desses
marcadores é apresentado no quadro a seguir:

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Quadro 1. Característica dos marcadores de metabolismo do ferro na anemia ferropriva. CTLF = Capacidade
total de ligação de ferro, rTF = receptor de transferrina.
Marcadores do metabolismo do ferro na
anemia ferropriva
VALORES EM RELAÇÃO À
REFERÊNCIA
Ferritina Diminuído
Transferrina Elevado
CTLF Elevado
Índice de saturação Diminuído
Ferro sérico Diminuído
rTF Aumentado
Relação rTF/log ferritina > 1,5
Fonte: Pincinato, 2012.
Desses, a determinação de ferritina se destaca como um marcador bastante sensível,
uma vez que este se apresenta diminuído mesmo antes do aparecimento de sinais
e sintomas clínicos da anemia. Mas, considerando que a ferritina é uma proteína
de fase aguda positiva, em pacientes com processos inflamatórios, infecciosos e/
ou neoplasias, observa-se sua elevação, como ocorre em pacientes com anemia por
doença crônica, mesmo que o paciente possa apresentar baixas concentrações de ferro.
Nesses casos, exames complementares devem ser solicitados, como a determinação
da proteína C reativa, para que não se interprete erroneamente os valores de ferritina
(PINCINATO, 2012).
Sintomas
A anemia ferropriva pode estar associada à doença subjacente e seus sintomas podem
se mesclar aos da doença de base. Entretanto, a maioria dos pacientes procura o médico
pelos sintomas de anemia. O aparecimento dos sinais e sintomas da anemia ferropriva
é insidioso e gradual. Os principais sintomas decorrem da anemia propriamente dita e
incluem palidez, cansaço, adinamia, sonolência, cefaleia, tonturas, zumbido no ouvido,
alterações da visão, dispneia, batedeira, claudicação intermitente e baixo desempenho
no trabalho. Entretanto, outras manifestações clínicas originam-se provavelmente da
carência de outros compostos que contêm ferro e incluem em ordem decrescente de
frequência: gastrite atrófica (75%), glossite a atrofia papilar (50%), coiloníquia (18%),
estomatite e queilite angular (14%). Normalmente a esplenomegalia é discreta, com
a ponta do baço na borda costal e a sua patogênese é desconhecida. A relação entre
deficiência de ferro, anormalidades da imunidade e maior suscetibilidade a infecções é
contraditória (ZAGO et al., 2004).

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CAPÍTULO 2
Anemia sideroblástica
A maioria dos casos de anemia devido à disfunção medular tem um agente etiológico
claramente demonstrável. Entretanto, existe um grupo de afecções de etiologia não
muito clara, representando as entidades não tão bem conhecidas da hematologia, que
se apresentam como anemias com a medula óssea preservada, mas funcionalmente
inoperante. Como esta inoperância determina um acúmulo de ferro nos precursores
da eritropoiese, os eritroblastos, estas anemias foram denominadas como anemias
sideroblásticas. Ou seja, anemias que se caracterizam, morfologicamente, pela
presença de eritroblastos contendo ferro em seu interior. A disposição deste depósito
assume uma forma de anel, perinuclear. Esta disposição é característica de sobrecarga
mitocondrial e obedece a um mecanismo alterado na síntese das porfirinas. Se a síntese
de porfirina é prejudicada, as mitocôndrias dos eritroblastos tornam-se saturadas com
ferro e tais células são denominadas sideroblastos mitocondriais ou mais comumente
sideroblastos em anel. (OLIVEIRA, 1990).
Figura 8. Sideroblastos em anel, com um anel perinuclear de grânulos de ferro, na anemia sideroblástica.
A anemia sideroblástica trata-se de uma anemia refratária definida pela presença de
muitossideroblastospatológicos,emanel,namedulaóssea.Esseseritroblastosanormais
contêm numerosos grânulos de ferro arranjados em anel. A anemia sideroblástica
é diagnosticada quando 15% ou mais dos eritoblastos da medula são em anel. Estes
podem estar presentes, mas em menor número, em várias condições hematológicas
(HOFFBRAND; MOSS, 2013).

22
A anemia sideroblástica é pouco frequente e se caracteriza por anemia de grau leve
a moderado, esplenomegalia e glóbulos vermelhos intensamente hipocrômicos e
microcíticos no sangue periférico (LORENZI, 2006). A anemia sideroblástica é um
grupo heterogêneo de desordens com duas características em comum: presença
de sideroblastos em anel na medula óssea e biossíntese do heme da molécula da
hemoglobina prejudicada (causando anemia e depósito de ferro nas mitocôndrias dos
eritroblastos) (VICARI; FIGUEIREDO, 2010).
A produção alterada do componente heme da hemoglobina e defeitos na produção de
protoporfirina podem levar a um desequilíbrio entre suprimento de ferro e incorporação
no heme, e com isso ocorre sobrecarga de ferro nas mitocôndrias. O ferro mitocondrial
acumulado é potencialmente lesivo ao eritroblasto. A eritropoese ineficaz causará
acúmulo de ferro na medula óssea e anemia hipocrômica concomitante, como também
causará hipersideremia; e uma saturação quase total da transferrina (MISODOR, 2010).
A anemia sideroblástica é classificada em diferentes tipos, apresentados no quadro a
seguir, e o elo comum é um defeito na síntese do heme. As formas hereditárias são
caracterizadasporumquadrohematológicoacentuadamentehipocrômicoemicrocítico.
A forma primária adquirida, muito mais comum, é um subtipo de mielodisplasia,
também chamada de “anemia refratária com sideroblastos em anel” (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Quadro 2. Classificação da anemia sideroblástica.
HEREDITÁRIA ADQUIRIDA
Distúrbios no cromossomo X
» mutação em ALA-S;
» síndrome de Pearson associada à
degeneração espinocerebral e ataxia.
Em geral, ocorre em homens e é transmitida
por mulheres; também ocorre raramente em
mulheres.
Outros tipos raros.
Primária
» Mielodisplasia (anemia refratária com sideroblastos em anel).
Secundária
» Formação de sideroblastos em anel também pode ocorrer na medula óssea em:
›
› outras doenças malignas da medula óssea (por exemplo outros tipos de mielodisplasia,
mielofibrose, leucemia mieloide, mieloma);
›
› fármacos e agentes químicos (por exemplo tuberculostáticos [isoniazida, cicloserina], álcool,
chumbo);
›
› outras condições benignas (por exemplo anemia hemolítica, anemia megaloblástica, síndromes
de má-absorção, artrite reumatoide).
Hereditária
A anemia sideroblástica geralmente é transmitida hereditariamente, ligada ao
cromossomo X, levando a um defeito no metabolismo mitocondrial ainda não muito
claro. As mutações menos raras ocorrem no gene do ácido δ-aminolevulínico sintetase

23
(ALA-S), localizado no cromossomo X, que codifica para a primeira enzima da síntese
profirínia. Outros tipos mais raros incluem uma doença ligada ao cromossomo X com
degeneraçãoespinocerebelareataxiapordefeitosmitocondriais(HOFFBRAND;MOSS,
2013). Essa doença é denominada síndrome de Pearson, resultante de um distúrbio
mitocondrial congênito. Trata-se de uma síndrome bastante grave que cursa com
anemia severa na infância relacionada à insuficiência exócrina do pâncreas. Na maioria
dos casos, as crianças não sobrevivem além dos 2 a 3 anos de idade (MISODOR, 2010).
Entretanto, existe também uma forma autossômica recessiva que se apresenta em
conjunto com miopatia mitocondrial e acidose lática em judeus de origem persa, devido
a mutações na pseudouridina sintase-1 (PUS-1), que é usada na construção do RNA
mitocondrial. As consequências desta mutação são: fosforilação oxidativa prejudicada –
o que explica as manifestações nervosas e musculares; e anemia sideroblástica – devido
à disfunção nas mitocôndrias, centro da síntese do heme. Além destas, existe a forma
autossômica dominante, que é extremamente rara (VICARI; FIGUEIREDO, 2010).
Estes pacientes têm os sintomas de anemia, incluindo fadiga, diminuição da tolerância
à atividade física e tonturas. Investigação de história familiar detalhada procurando
anemia, especialmente em parentes do sexo masculino, é importante. A maioria das
anemias sideroblásticas hereditárias manifesta-se na infância. No entanto, pode haver
casos mais leves de anemia sideroblástica hereditária cujos sintomas não chamam a
atenção até a idade adulta (BOTTOMLEY, 1982; MAY; FITZSIMONS, 1994).
Adquirida
A forma primária adquirida é um subtipo das síndromes mielodisplásicas, que
compreendem um grupo de desordens hemopoiéticas de natureza clonal, que têm em
comum graus variados de insuficiência medular (com citopenias no sangue periférico),
na presença de medula óssea geralmente hipercelular e que podem evoluir para uma
leucemia aguda. A anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA) normalmente
ocorre em indivíduos mais idosos (ZAGO et al., 2004).
A definição de anemia sideroblástica tem variado nas diversas descrições da literatura.
Embora haja um consenso quanto à porcentagem de sideroblastos em anel necessários
para o diagnóstico (15% dos eritroblastos), a definição do que seja este sideroblasto
varia. Em uma revisão se recomendava que os grânulos de ferro tivessem distribuição
paranuclear, fossem mais grosseiros que os normais e cobrissem pelo menos um terço
do contorno nuclear (ZAGO et al., 2004).

24
Não se conhece bem onde está o distúrbio na síntese do heme na forma primária
adquirida. Contudo há fortes indícios que mutações no DNA mitocondrial prejudicam
a ação de uma enzima que converte o íon férrico em íon ferroso. O íon férrico não
consegue ser incorporado à protoporfirina. Tais mutações podem determinar outras
consequências nas células hematopoiéticas da medula, provocando uma síndrome
mielodisplásica, que pode fazer parte do contexto das anemias adquiridas. Ou após
uma mutação de um clone progenitor hematopoiético ou eritroide, este ganha uma
“vantagem proliferativa” sobre as células da hematopoiese normal. Portanto, um grupo
de células derivadas de um mesmo clone começa a se sobressair na medula óssea. O que
caracteriza uma síndrome mielodisplásica é o fato deste clone ser “defeituoso” – neste
caso com um distúrbio na síntese do heme (MISODOR, 2010).
Nas anemias sideroblásticas congênitas, os grânulos são mais grosseiros e ocorrem
predominantemente nos eritroblastos mais maduros, ao contrário do que se observa na
ARSA do adulto (onde a alteração ocorre em eritroblastos mais imaturos também). Por
outro lado, os sideroblastos em anel são achados relativamente isolados no mielograma,
mas eles podem estar associados a importantes atipias nas séries granulocíticas e/ou
megacariocótica, casos em que o prognóstico seria pior (MISODOR, 2010).
A forma secundária adquirida pode ser determinada por drogas ou distúrbios de
oligoelementos que podem atingir diretamente a síntese do heme. O etanol é o
principal exemplo, podendo interferir na interação entre a piridoxina (vitamina B6
) e a
ALA sintase; inibir diversas enzimas da síntese protoporfirínica; e promover disfunção
mitocondrial. Outras drogas implicadas são: isoniazida, pirazinamida e cloranfenicol.
A deficiência do cobre provoca a anemia sideroblástica, provavelmente pelo fato de a
enzima mitocondrial que converte íon férrico em íon ferroso (citocromo oxidase) conter
cobre em sua composição (MISODOR, 2010).
O chumbo inibe a síntese de heme e de globina em vários pontos, além de interferir
na quebra de RNA, inibindo a enzima pirimidina 5’-nucleotidase e causando acúmulo
de RNA desnaturado nos eritrócitos, o que causa o aspecto pontilhado basófilo
visto com as colorações de Romanowsky usuais. A anemia pode ser hipocrômica ou
predominantemente hemolítica, e a medula óssea costuma mostrar sideroblastos em
anel (HOFFBRAND; MOSS, 2013).

25
CAPÍTULO 3
Anemia megaloblástica
A anemia megaloblástica ocorre em aproximadamente 3% da população mundial e
constitui um grupo de anemia em que os eritroblastos na medula óssea mostram uma
anormalidade característica – atraso da maturação do núcleo em relação ao citoplasma.
O defeito básico responsável pela assincronia de maturação do núcleo é a síntese
defeituosa de DNA, em geral, decorrente da deficiência de folato ou vitamina B12
.
Com menor frequência, anomalias do metabolismo dessas vitaminas e outros efeitos
na síntese do DNA podem causar aspecto hematológico idêntico. As prováveis causas
relacionadas à anemia megaloblástica são apresentadas a seguir:
»
» deficiência de vitamina B12
;
»
» deficiência de folato;
»
» anomalias do metabolismo de vitamina B12
ou de folato (por exemplo
deficiência de transcobalamina, exposição a óxido nitroso, uso de
fármacos antifólicos);
»
» Outros defeitos da síntese do DNA
›
› deficiências enzimáticas congênitas (por exemplo acidúrica orótica);
›
› deficiências enzimáticas adquiridas (por exemplo abuso de álcool,
tratamento com hidroxicarbamida, citarabina) (HOFFBRAND; MOSS,
2013).
Vitamina B12
(cobalamina) e folato
A vitamina B12
é essencial para a produção das hemácias. A vitamina consiste em
um pequeno grupo de compostos, as cobalaminas, todas com a mesma estrutura
básica, com um átomo de cobalto no centro de um anel corrina ligado a uma porção
nucleotídica. A vitamina é encontrada em alimentos de origem animal, como fígado,
carne, peixe e laticínios, mas não ocorre em frutas, cereais e verduras. Já o ácido
fólico (pteroilglutâmico) é o composto-base de um grande grupo de compostos dele
derivados, os folatos. O organismo humano é incapaz de sintetizar a estrutura do folato
e necessita de folato pré-formado como uma vitamina. Os folatos são necessários em
várias reações bioquímicas envolvendo transferência de unidades de um carbono em
interconversões de aminoácidos, como na conversão de homocisteína em metionina
e na de serina em glicina, bem como na síntese de precursores purínicos de DNA

26
Folato e vitamina B12
são fundamentais para que haja uma correta síntese de DNA e
RNA, portanto, na deficiência de tais fatores, os precursores celulares começam o ciclo
de divisão celular, duplicam suas organelas e aumentam de tamanho (fase G1 do ciclo de
divisão celular), porém não conseguem duplicar seu material genético, resultando em
precursores maiores e, no caso dos neutrófilos, hipersegmentados. As hemácias crescem
de modo excessivo, assumindo formas anômalas, sendo denominadas megaloblastos
(PINCINATO, 2012; GUYTON; HALL, 2011).
A cobalamina só é encontrada no organismo dos animais, de forma que pessoas que só
comam vegetais e não recebem complementação desse item na dieta podem desenvolver
anemia. Nos países ocidentais, a deficiência de vitamina B12
em geral decorre de anemia
perniciosa (adisoniana). Com menos frequência, pode ser provocada por veganismo
no qual falta B12
na dieta (mais comum na Índia), gastrectomia e doenças do intestino
delgado. A causa mais comum dessa carência pode ser verificada em pessoas com mais
de 40 anos de idade, por deficiências na absorção da vitamina. Quando o problema de
absorção se estabelece, ainda demora um pouco para que as reservas da vitamina se
esgotem, mas, uma vez esgotadas, a anemia ocorre de forma rápida e severa (ROCHA,
2011; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Não há síndrome de deficiência de B12
como resultado de consumo excessivo ou perda
da vitamina, de modo que a deficiência inevitavelmente leva ao menos dois anos para
desenvolver-se, isto é, o tempo necessário para que haja depleção dos depósitos ao
ritmo de 1 a 2 µg/dia, quando se estabelece severa má-absorção de B12
. O óxido nitroso,
no entanto, é capaz de inativar rapidamente a B12
do organismo (HOFFBRAND; MOSS,
2013).
Em geral, a deficiência de folato decorre de dieta pobre nesse composto, isolada ou em
combinação com uma condição em que haja aumento de utilização ou má-absorção de
folato. Um turnover celular excessivo, de qualquer tipo, incluindo gravidez, é a principal
causa de aumento das necessidades de folato, pois há mais moléculas degradadas
pelo aumento de síntese de DNA. O mecanismo pelo qual os anticonvulsivantes e os
barbitúricos causam deficiência ainda é controverso. O álcool, a sulfassalazina e outros
compostos podem ter efeitos múltiplos no metabolismo de folato (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Anemia perniciosa
A anemia perniciosa é um exemplo de anemia megaloblástica. Neste tipo de anemia,
o indivíduo desenvolve autoanticorpos contra as células parietais da mucosa gástrica,
que produzem o fator intrínseco – IF – (absolutamente necessário para absorção de
vitamina B12
) e contra o próprio fator intrínseco. A parede do estômago torna-se delgada,
com infiltrado de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria. Pode ocorrer metaplasia
intestinal. Há acloridria, e a secreção de IF torna-se ausente ou quase ausente. Aumenta

27
a gastrina sérica. Atualmente, associa-se o desenvolvimento de anemia perniciosa à
infecção pelo Helicobacter pylori, normalmente em idosos, porém os mecanismos
moleculares não estão ainda esclarecidos (PINCINATO, 2012; GUYTON; HALL, 2011;
HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A inexistência do IF impede a absorção da vitamina B12
pelo íleo, e toda a vitamina
proveniente da dieta é perdida, destruída pelo processo digestivo, utilizada pelas
bactérias intestinais ou eliminada pelas fezes. Da mesma forma, a vitamina B12
que
o organismo tinha acumulado no fígado, antes do advento da falta completa de fator
intrínseco, é perdida pela eliminação biliar cotidiana e a sua não reabsorção pela falta
do fator gástrico. Assim, tanto a não absorção da vitamina B12
alimentar quanto a lenta
depleção dos depósitos por este e outros mecanismos secundários levam o organismo
à exaustão de suas reservas de vitamina B12
, e instala-se, progressivamente, a carência
com suas graves consequências sistêmicas (OLIVEIRA, 1990).
O acometimento é maior no sexo feminino (1,6:1), com pico de ocorrência aos 60
anos, podendo haver doença autoimune associada, inclusive a síndrome autoimune
poliendócrina. A doença é encontrada em todas as raças, mais é mais comum nos
europeus do norte e tem certa incidência familiar. Também há aumento de incidência
de carcinoma de estômago (em 2 a 3% de todos os casos de anemia perniciosa)
Também há uma forma de anemia perniciosa autoimune que se apresenta na infância.
Ausência congênita ou anormalidade do IF em geral são notadas em torno dos dois anos
de idade, quando os estoques de B12
derivados da mãe in utero foram consumidos. A má-
absorção específica de B12
deve-se à mutação genética do receptor IF-B12
, cubilina, ou de
amnionless, que está envolvida no processamento do complexo IF-B12
. Geralmente se
apresenta na infância e está associado à proteinúria em 90% dos casos (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Raramente o diagnóstico da anemia perniciosa é efetuado apenas com a história clínica
e o exame físico do paciente. Vez por outra, a associação de um quadro anêmico, com
fenômenos de glossite e neurológicos, poderá levar o clínico atento para a verdadeira
pista diagnóstica. O sintoma inicial mais comum é o cansaço fácil e a fraqueza geral,
a dispneia, presença de parestesias e urência na língua. Outros achados na anemia
perniciosa referem-se sobretudo ao aparelho digestivo (OLIVEIRA, 1990).
Sintomas
A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesia é clássica na deficiência de vitamina
B12
, mas os sintomas iniciais variam muito. As manifestações hematológicas são
diretamente proporcionais à intensidade das citopenias, apesar de geralmente haver
discrepância entre a intensidade da palidez e a discreta astenia do paciente. Apesar

28
de a plaquetopenia e neutropenia serem observadas com frequência, a ocorrência de
sangramento ou de neutropenia é pouco comum (ZAGO et al., 2004).
A anemia por deficiência de B12
pode se estabelecer em casos de alterações gástricas
com mudança de pH, gastrites, uso contínuo de antiácidos, doenças autoimune que
ataquem a mucosa gástrica e em quaisquer outros casos em que haja aumento do pH
estomacal. Não só problemas estomacais, mas os problemas intestinais também podem
alterar a absorção levando à deficiência dessa vitamina e à anemia (ROCHA, 2011).
Pacientes com espru intestinal, em que o ácido fólico, a vitamina B12
e outros
compostos da vitamina B são muito pouco absorvidos, desenvolvem com frequência
anemia megaloblástica. Como os eritroblastos não conseguem se proliferar de forma
suficientemente rápida para formar o número normal de hemácias, as células vermelhas
produzidas são, em sua maioria grandes, com formas bizarras e membranas frágeis.
Essas células se rompem com facilidade, de modo que a pessoa precisa com urgência de
quantidades adequadas de hemácias (GUYTON; HALL, 2011).
A instalação dessa doença, em geral, é insidiosa com sintomas e sinais gradativamente
progressivos de anemia. O paciente pode ter icterícia leve (coloração amarelo-limão)
pelo excesso de catabolismo de hemoglobina resultante do aumento da eritropoese
ineficaz na medula óssea. Glossite (língua com aspecto de carne bovina crua, e ardência
com alimentos ácidos), estomatite angular e sintomas leves de má-absorção, com
perda de peso, podem estar presentes, causados pelas alterações epiteliais. Púrpura
decorrente de trombocitopenia e hiperpigmentação generalizada (cuja causa é incerta)
são raras. Muitos pacientes assintomáticos são diagnosticados quando o hemograma,
solicitado por outros motivos, mostra macrocitose (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A deficiência severa de B12
pode causar neuropatia progressiva, que afeta os nervos
sensitivos periféricos e os cordões posterior e lateral da medula espinal. A neuropatia
é simétrica e afeta com mais frequência os membros inferiores do que os
superiores. O paciente tem formigamento dos pés e dificuldade para deambular; em
ambiente escuro, pode cair. Raramente há atrofia óptica ou sintomas psiquiátricos
graves. Quando há neuropatia, a anemia pode ser severa, leve e até ausente, mas o
hemograma já mostra macrocitose e o aspecto da medula óssea sempre está alterado
Foram notadas várias associações entre o status do folato, ou o polimorfismo das
enzimas do metabolismo do folato, e doenças malignas, como câncer do colo ou mama
e leucemia linfoblástica aguda na infância. Na maioria dessas associações, a deficiência
de folato está associada a aumento do risco de incidência. Estudos em larga escala do
uso profilático do ácido fólico para doenças cardiovascular não mostraram diferença na
incidência de câncer entre os que receberam ácido fólico e os controles (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).

29
A deficiência congênita de uma ou outra enzima relacionada com a síntese de purina
ou pirimidina pode causar anemia megaloblástica idêntica àquela provocada por
deficiência de B12
ou de folato. A melhor estudada é a acidúria orótica. O tratamento
com fármacos que inibem a síntese de purina ou de pirimidina (com hidroxicarbamida,
citarabina, 6-mercaptopurina e zidovudina [AZT]) e algumas formas de leucemia
mieloide aguda ou mielodisplasia também causam anemia megaloblástica
A medula óssea é, em geral, hipercelular, e os eritroblastos são grandes e mostram falta
dematuração,mantendoaspectodecromatinafrouxa,primitiva,mashemoglobinização
normal. Tais características são apresentadas na Figura 9. Metamielócitos gigantes e
com forma anormal são característicos. A bilirrubina sérica não conjugada (bilirrubina
indireta) e a desidrogenase láctica estão aumentadas como resultado da destruição de
células na medula óssea (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 9. Alterações megaloblásticas na medula óssea de paciente com anemia megaloblástica severa. (a-c)
Eritroblastos mostrando cromatina nuclear com aspecto frouxo (primitivo), com um pontilhado fino, inclusive nas
células já diferenciadas (citoplasma pálido com alguma formação de hemoglobina). (d) Metamielócitos gigantes
e formas em bastonete anormais.

30
CAPÍTULO 4
Anemia aplástica
Aplasia de medula óssea significa falta de funcionamento da medula óssea. Por exemplo,
pessoa exposta à alta dose de radiação ou quimioterapia para tratamento de câncer
pode danificar as células-tronco da medula óssea, seguido em algumas semanas por
anemia. Da mesma forma, altas doses de alguns agentes tóxicos, como inseticida ou o
benzeno na gasolina, podem causar o mesmo efeito. Em distúrbios autoimunes, como
lúpus eritematoso, o sistema imune ataca células saudáveis, como as células-tronco
da medula óssea, que podem levar à anemia aplástica. Em aproximadamente metade
dos casos de anemia aplástica, a causa é desconhecida, condição chamada de anemia
aplástica idiopática. Pessoas com anemia aplástica grave morrem se não forem tratadas
com transfusões de sangue, o que pode aumentar temporariamente o número de células
vermelhas do sangue, ou por transplante de medula óssea (GUYTON; HALL, 2011).
A anemia aplástica (ou hipoplástica) é definida como pancitopenia, ou seja, diminuição
no hemograma das três linhagens celulares – eritrócitos, leucócitos e plaquetas – em
decorrência de causas diversas, que podem ser amplamente divididas em diminuição
de produção da medula óssea ou aumento da destruição periférica (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
A incidência de anemia aplástica varia de dois a seis casos/106
habitantes/ano, de
acordo com publicações. Considerando a idade no diagnóstico observam-se dois picos
de mais incidência, sendo o primeiro entre 15 e 25 anos e o segundo acima dos 60 anos
de idade. No Brasil, a incidência da doença com base populacional foi estudada apenas
no Paraná, sendo o valor encontrado de 2,1/106
/ano (ZAGO et al., 2004).
Classificação
A anemia aplástica é classificada em primária (congênita ou adquirida) ou secundária.
Dentre as primárias, é considerada adquirida (idiopática adquirida) quando não há
qualquerfatorpredisponenteparaoseudesenvolvimento,jáacongênita(tiposFanconie
nãoFanconi)ocorrequandoháassociaçãoadeterminadasdoençascongênitas,genéticas
ou familiares. As secundárias podem ser por meio da radiação ionizante (exposição
acidental à radioterapia, isótopos radioativos, usinas nucleares), agentes químicos
(benzeno, organofosfatos e outros solventes orgânicos, DDT e outros pesticidas, drogas
recreacionais), fármacos (que regularmente ou ocasionalmente causam depressão
medular, como o bussulfano, ciclofosfamida, antraciclinas, nitrosoureias, cloranfenicol,

31
anti-inflamatórios, psicotrópicos, antidepressivos), vírus (hepatite viral, vírus de
Epstein-Barr) (HOFFBRAND; MOSS, 2013; ZAGO et al., 2004).
A classificação da anemia aplástica adquirida com relação à sua gravidade é
imprescindível, pois está diretamente relacionada com o prognóstico e a estratégia de
tratamento. Nesta classificação incluem-se as formas moderada, severa (neutrófilos
abaixo de 500/µL; contagem de plaquetas inferior a 20.000/µL e contagem de
reticulócitos corrigida menor que 1% na presença de anemia) e muito severa (neutrófilos
abaixo de 200/µL) (ZAGO et al., 2004).
Patogênese
O defeito básico em todos os casos parece ser uma diminuição substancial do número de
células-tronco hematopoéticas pluripotentes e uma falha das remanescentes, ou uma
reação imunológica contra elas, que as torna incapazes de se dividir e de se diferenciar
suficientemente para povoar a medula óssea, como mostra Figura 10. Também foi
sugerido um defeito primário no microambiente da medula óssea, mas o sucesso do
transplante de células-tronco (TCT) mostra que ela só pode ser uma causa rara, pois as
células normais do doador, normalmente, são capazes de se desenvolver na cavidade
medular do receptor (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Figura 10. Anemia aplástica: microscopia em pequeno aumento da medula óssea mostra acentuada redução
das células hematopoéticas e aumento dos espaços gordurosos. (a) Fragmento aspirado; (b) biópsia com trefina.

32
Anemia aplástica congênita
A idade de aparecimento da anemia de Fanconi é dos 5 aos 10 anos. Essa anemia foi
relatada pela primeira vez em 1927 pelo médico Guido Fanconi, que relatou três irmãos
sofrendo de anemia hipoplásica associada a várias anormalidades físicas que acometiam
o SNC e as gônadas. Cerca de 10% dos casos desenvolvem leucemia mieloide aguda.
O tipo Fanconi tem herança autossômica recessiva, e quase sempre se associa a retardo
do crescimento e defeitos congênitos do esqueleto (por exemplo microcefalia, ausência
do rádio ou de polegares, estatura menor que o normal), do trato renal (por exemplo
rim pélvico ou em ferradura), e da pele (áreas de hiper e hipopigmentação); às vezes,
ocorre retardo mental. Alguns pacientes praticamente não apresentam malformações,
o que dificulta o diagnóstico antes do desenvolvimento da aplasia. A anemia Fanconi
incide igualmente em mulheres e homens e é encontrada em todos os grupos étnicos
(HOFFBRAND; MOSS, 2013; LORENZI, 2006).
A idade mediana de início das manifestações clínicas hematológicas é de oito anos
e a sobrevida mediana é de 16 anos. Os sintomas e o curso clínico dessa doença são
variáveis, diferindo entre as várias famílias e mesmo nos membros afetados da mesma
família. A pancitopenia instala-se lentamente, manifestando-se clinicamente entre os
cinco e os dez anos. As primeiras manifestações clínicas devem-se à trombocitopenia
e, evolutivamente, aparecem anemia e leucopenia. Após a instalação da pancitopenia,
somente 48% dos pacientes que recebem apenas tratamento de suporte sobrevivem
cinco anos, e apenas 16% sobrevivem 10 anos. A doença normalmente leva à morte
por evoluir para anemia aplástica grave e predispor a complicações infecciosas e
hemorrágicas (ZAGO et al., 2004).
Células de pacientes com anemia de Fanconi mostram uma frequência anormalmente
elevada de quebras cromossômicas espontâneas, e o teste diagnóstico demonstra essa
quebraexcessiva invitro,apósincubaçãodelinfócitossanguíneoscomagentesquímicos
como o diepoxibutano (DEB) e a mitomicina C (MMC), agentes que ocasionam ligações
cruzadas no DNA (teste DEB), quebras, falhas, translocações, cromossomos dicêntricos,
em anel, figuras radiais etc. (HOFFBRAND; MOSS, 2013; LORENZI, 2006).
Anemia aplástica idiopática adquirida
É o tipo mais comum de anemia aplástica, correspondendo a pelo menos dois terços
dos números global de casos adquiridos. Na maioria dos casos, o tecido hematopoético
é alvo de um processo imunológico, dominado pela expressão oligoclonal de linfócitos T
citotóxicos, que secretam interferon-γ e fator de necrose tumoral. Em cerca de um terço
dos casos, são encontrados telômeros curtos nos leucócitos, especialmente em casos de

33
longa evolução. Foram descritas mutações no complexo de reparação do telômero, mas
seu significado não é claro. As respostas favoráveis à globulina antilinfocítica (ALG) e
à ciclosporina sugerem que dano autoimune, mediado por células T, as células-tronco
funcional ou estruturalmente alteradas, seja importante na patogênese (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Anemia aplástica secundária
A anemia aplástica secundária quase sempre é causada por lesão direta à medula
hematopoética por radiação ou fármacos citotóxicos. Os antimetabólitos (como o
metotrexato) e os inibidores mitóticos (por exemplo daunorrubicina) causam apenas
aplasia temporária, mas os agente alquilantes, em particular bussulfano, podem causar
aplasia crônica, muito semelhante à doença idiopática crônica. Alguns indivíduos
desenvolvem anemia aplástica como efeito colateral idiossincrásio raro a fármacos,
como cloranfenicol ou ouro, que não são citotóxicos. A doença também pode aparecer
alguns meses depois de hepatite viral (raramente hepatite A, B ou C, em geral não A,
não B, não C). Como a incidência de toxicidade à medula óssea por cloranfenicol é alta,
esse fármaco deve ser reservado para tratamento de infecções que põem a vida em risco
e nas quais ele é o antibiótico de escolha (por exemplo febre tifoide). Produtos químicos,
como benzeno, também podem ser implicados; raramente a anemia aplástica é o quadro
clínico de apresentação da leucemia aguda linfoblástica ou mieloide, em especial na
infância. Mielodisplasias também podem se apresentar com medula hipoplástica
Sintomas
A anemia aplástica pode surgir em qualquer idade, mas há um pico de incidência em
torno dos 30 anos e uma leve predominância no sexo masculino. Pode ser insidiosa ou
aguda, com sintomas e sinais resultantes de anemia, neutropenia ou trombocitopenia.
Infecções, particularmente da boca e da garganta, são comuns, e infecções generalizadas
colocamavidaemrisco.Equimosesfáceis,sangramentogengival,epistaxeemetrorragia
são as manifestações hemorrágicas mais frequentes e fazem parte do quadro clínico
à apresentação, quase sempre também com sintomas de anemia. Os linfonodos, o
fígado e o baço não estão aumentados. Alguns pacientes com diagnóstico de anemia
aplástica desenvolvem PNH, mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda nos anos
subsequentes, o que pode ocorrer até em pacientes que responderam bem ao tratamento
imunossupressor (HOFFBRAND; MOSS, 2013).

34
Sangramento volumoso em qualquer órgão pode ocorrer e ser a causa de óbito, como
observado principalmente no SNC e no pulmão. Os episódios hemorrágicos graves
acontecem em fase mais tardia da doença, associados a infecções, a refratariedade
às transfusões de plaquetas, a medicamentos como os corticoides e a procedimentos
terapêuticos invasivos, como passagem de cateter venoso central (ZAGO et al.,
2004).

35
CAPÍTULO 5
Anemia hemolítica
Diversas anormalidades das hemácias, muitas das quais hereditárias, tornam as células
frágeis a ponto de se romperem facilmente quando passam pelos capilares e, de forma
especial, pelo baço. Essas doenças podem ser facilmente identificadas porque, além de
anemia,essespacientesexibemsinaisclínicoselaboratoriaisdeaumentodocatabolismo
de hemoglobina. Embora o número formado de hemácias seja normal ou até mesmo
maior do que o normal em algumas doenças hemolíticas, o tempo de vida das hemácias
frágeis é tão curto que as células são destruídas muito mais rapidamente do que podem
ser formadas com o consequente desenvolvimento de anemia grave (GUYTON; HALL,
2011; ZAGO et al., 2004).
Em outras palavras, são ditas hemolíticas as anemias resultantes de aumento do ritmo
de destruição dos eritrócitos, sendo que a medula óssea não é capaz de compensar
essa diminuição de hemácias mesmo aumentando sua produção. Devido à hiperplasia
eritropoética e à expansão anatômica da medula óssea, a destruição de eritrócitos pode
aumentar muitas vezes antes que o paciente fique anêmico, situação definida como
doença hemolítica compensada. A medula óssea normal do adulto, depois da expansão
total, é capaz de produzir eritrócitos em ritmo até 6 a 8 vezes maior do que o normal,
desde que seja “eficaz”. A anemia hemolítica, portanto, pode não ser observada até que
a sobrevida eritrocitária seja inferior a 30 dias. Isso causa reticulocitose importante,
sobretudo nos pacientes mais anêmicos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
A causa exata de hemólise em muitas anemias hemolíticas é obscura ou não
completamente estabelecida. Em geral os mecanismos condizentes à hemólise podem
ser sintetizados em quatro grupos:
»
» anormalidades da membrana das hemácias;
»
» anormalidades da hemoglobina;
»
» anormalidades das enzimas eritrocitárias;
»
» fatores extrínsecos às hemácias (ZAGO et al., 2004).
Classificação
As anemias hemolíticas podem ser classificadas em hereditárias ou adquiridas. As
hereditárias resultam de defeitos “intrínsecos” dos eritrócitos, enquanto as adquiridas

36
em geral se originam de alteração “extracorpuscular” ou “ambiental”. A hemoglobinúria
paroxística noturna (PNH) é exceção, porque, embora seja um distúrbio adquirido, os
eritrócitos têm um defeito intrínseco (HOFFBRAND; MOSS, 2013). O quadro a seguir
apresenta uma classificação simplificada das anemias hemolíticas.
Quadro 3. Classificação das anemias hemolíticas.
HEREDITÁRIA ADQUIRIDA
Membrana – Esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária. Imunológicas – Autoimune (tipo anticorpo quente, tipo anticorpo
frio), aloimune (reações hemolíticas transfusionais, doenças
hemolítica do recém-nascido, aloenxertos, especialmente
transplantes de células-tronco), associada com drogas
Metabolismo – Deficiência de G6PD, deficiência de
piruvatoquinase.
Síndromes de fragmentação eritrocitária
Hemoglobina – Anormalidades genéticas (Hb S, Hb C, Hb instável) Hemoglobinúria da marcha
Infecções – Malária, clostrídia
Agentes químicos e físicos – Especialmente drogas, substâncias
domésticas/industriais, queimaduras.
Secundária – Hepatopatias e nefropatias
Hemoglobinúria paroxística noturna
G6PD = glicose-6-fosfato-desidrogenase; Hb = hemoglobina
Sintomas
O paciente pode ter palidez de mucosas, icterícia leve flutuante e esplenomegalia. Não
há bilirrubina na urina, mas esta pode tornar-se escura à conservação pelo excesso de
urobilinogênio. Cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubina) são uma complicação
frequente, e alguns pacientes (em particular com anemia de células falciformes)
têm úlceras em volta do tornozelo. Podem ocorrer crises aplásticas, geralmente
precipitadas por infecção com parvovírus, que “desliga” a eritropoese, caracterizadas
por intensificação súbita da anemia e por queda da contagem de reticulócitos.
Raramente uma deficiência de folato pode causar crise aplástica na qual a medula óssea
é megaboblástica (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Existem múltiplas causas do desenvolvimento das anemias hemolíticas, sendo os
tipos de anemia mais comuns: esferocitose hereditária, deficiência de glicose-6-
fosfato-desidrogenase (G6PD), anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica
do recém-nascido e hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), que serão descritas
resumidamenteaseguir,alémdashemoglobinopatias(anemiafalciformeetalassemias).

37
Anemias hemolíticas hereditárias
Esferocitose hereditária
Na esferocitose hereditária (HS), mais comum em europeus do norte, as hemácias
são muito pequenas e ficam cada vez mais esféricas (perda de área da superfície em
relação ao volume) à medida que circulam pelo baço e pelo resto do sistema RE, em
vez dos discos bicôncavos normais. Essas células são incapazes de suportar as forças de
compressão por não terem a estrutura flexível e frouxa, como uma bolsa, da membrana
celular dos discos bicôncavos. Ao passarem pela polpa esplênica e por outros leitos
vasculares, são facilmente rompidas até por leve compressão. A anemia pode apresentar-se
em qualquer idade, dos primeiros meses à velhice. A icterícia é flutuante e acentuada
se houver concomitância com síndrome de Gilbert (defeito genético da conjugação
hepática da bilirrubina); esplenomegalia ocorre na maioria dos pacientes. Cálculos
vesiculares de pigmento são frequentes; crises aplásticas, em geral precipitadas por
infecção por parvovírus, causam súbita intensificação da anemia (GUYTON; HALL,
2011; HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Eliptocitose hereditária
A eliptocitose hereditária apresenta semelhanças clínicas e laboratoriais com a
esferocitose hereditária, mostrada na Figura 11, exceto pelo aspecto à microscopia
da distensão de sangue, mas em geral é um distúrbio clinicamente mais leve.
Em geral, é notado por acaso à microscopia de hemograma e não há evidências
de hemólise. Somente pacientes ocasionais necessitam de esplenectomia
Figura 11. (a) Distensão de sangue na esferocitose hereditária. Os esferócitos são fortemente corados e com
diâmetro pequeno. Células maiores policromáticas são reticulócitos (confirmados por coloração supravital). (b)
Distensão de sangue na eliptocitose hereditária.

38
Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase
Trata-se de uma das doenças genéticas mais comuns no mundo, sendo que mais
de 400 milhões de pessoas possuem deficiência de atividade da glicose-6-fosfato-
desidrogenase (G6PD). É encontrada em muitas populações e com maior frequência
entre negros africanos e em mediterrâneos. Sua elevada prevalência em algumas
populações humanas está relacionada com uma vantagem seletiva contra a malária.
Essa deficiência é causada por um defeito enzimático das hemácias que pode causar
episódios de hemólise aguda ou anemia hemolítica crônica ou ainda ser assintomática.
De fato, a maioria dos afetados são assintomáticos (ZAGO et al., 2004; HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
A hemácia madura tem um metabolismo relativamente simples, fundamentada
principalmente no uso da glicose para gerar energia (na forma de ATP) e potencial
redutor (na forma de NADH e NADPH). O gene que codifica a enzima G6PD está
localizado no cromossomo X, sendo assim, as mulheres são portadoras assintomáticas
e os homens manifestam a doença. A deficiência em G6PD acarreta na diminuição
da produção de NADPH nos eritrócitos, que por sua vez é utilizada na redução e
regeneração da glutationa. Na ausência da glutationa em sua forma reduzida, a
hemoglobina é facilmente oxidada e se precipita na célula, ocasionando dano e lise do
eritrócito (PINCINATO, 2012; ZAGO et al., 2004).
A deficiência de G6PD, em geral, é assintomática. Embora a G6PD esteja presente em
todas as células, as principais síndromes são as descritas a seguir:
»
» anemia hemolítica aguda em resposta a estresse oxidante – por exemplo
fármacos, ingestão de favas ou infecções. A anemia aguda é causada por
hemólise intravascular rapidamente progressiva, com hemoglobinúria.
A anemia é autolimitada, pois eritrócitos novos são formados com níveis
enzimáticos quase normais;
»
» icterícia neonatal;
»
» raramente, anemia hemolítica congênita não esferocítica (HOFFBRAND;
MOSS, 2013).
Anemias hemolíticas adquiridas
Anemia hemolítica autoimune
A hemólise imune, caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à ação
da resposta imunológica humoral, pode causar anemia caso o setor eritroblástico da
medula óssea não apresente hiperplasia compensatória suficiente (ZAGO et al., 2004).

39
Em todo distúrbio autoimune veem-se os anticorpos atacando partes do próprio
organismo. Quando o alvo do ataque são as hemácias, elas são destruídas como se
fossem algo estranho que tenha invadido o organismo; não são reconhecidas como parte
integrante dele. Normalmente a anemia hemolítica autoimune (AHAI) é desencadeada
por infecções, como um microrganismo parasita aderido à hemácia e, quando os
anticorpos se dirigem ao microrganismo para combatê-lo, acabam destruindo as
hemácias que estão intimamente ligadas a eles (ROCHA, 2011).
A anemia hemolítica autoimune pode ser desencadeada por autoanticorpos quentes
ou frios (crioaglutininas). As imunoglobulinas do tipo G (IgGs) reagem melhor à
temperatura corpórea normal (37ºC) e são chamadas de anticorpos quentes, e por
sua vez as IgMs reagem melhor à temperatura menores (4ºC) e assim são chamadas
de anticorpos frios. As anemias autoimunes, causadas por anticorpos quentes, são as
mais frequentes e podem ser primárias (idiopáticas) ou secundárias a uma variedade
de fatores desencadeantes, como infecções pelo vírus da hepatite C, AIDS, carcinomas,
artrites reumatoides, lúpus eritematoso sistêmico, linfoma de Hodgkin etc. A anemia
ocorre principalmente por destruição dos eritrócitos pelos macrófagos presentes
principalmente no baço. Como a fagocitose pode ser parcial, pode-se observar uma
esferocitose no esfregaço sanguíneo, lembrando que a presença de esferocitose não é
patognomônica para as doenças autoimunes (PINCINATO, 2012).
As anemias autoimunes causadas por anticorpos frios também são classificadas como
primárias (idiopáticas) e secundárias, associadas à infecção, como mononucleose
infecciosa, citomegalovírus etc., desordens autoimunes ou desordens linfoproliferativas
(PINCINATO, 2012).
As anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes podem ocorrer em qualquer
idade, em ambos os sexos. Apresenta-se como anemia hemolítica de severidade variável.
O baço em geral está aumentado. Pode ocorrer de forma isolada, em associação com
outras doenças ou surgir em alguns pacientes como resultado de tratamento com
metildopa. Quando associada à púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), uma
condição autoimune similar que acomete as plaquetas, é conhecida como síndrome de
Evans. Quando secundária ao lúpus eritematoso sistêmico, os eritrócitos são revestidos
por imunoglobulina e complemento (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Já nas anemias hemolíticas autoimunes com anticorpos frios, o paciente costuma ter
anemia hemolítica crônica agravada pelo frio e quase sempre associada à hemólise
intravascular. Icterícia leve e esplenomegalia podem estar presentes. O paciente pode
desenvolver acrocianose (pele arroxeada nas extremidades) na ponta do nariz, nas
orelhas nos dedos e nos artelhos, causada por aglutinação de eritrócitos nos pequenos
vasos (HOFFBRAND; MOSS, 2013).

40
Anemia hemolítica do recém-nascido
Também conhecida como eritroblastose fetal, acontece quando a mãe gestante tem
anticorpos contra substâncias do sangue do próprio filho. Para que a mãe tenha
esses anticorpos é necessário, em primeiro lugar, que ela não tenha essas proteínas
em sua constituição corporal e, em segundo lugar, que ela tenha tido contato com
essas proteínas estranhas, os antígenos. Esse contato prévio geralmente se dá em
uma primeira gestação. Por isso, é comum esse tipo de anemia só ocorrer na segunda
gestação. Na primeira gestação a mãe pode ser exposta ao antígeno e é sensibilizada,
mas só na segunda gestação a reação é desencadeada (ROCHA, 2011).
No primeiro parto, ainda não existem anticorpos prontos, por mais que a mãe seja
exposta naquele momento, pois demora para que a produção dos anticorpos se conclua,
já que eles não são produzidos imediatamente. Em uma gestação posterior, quando os
mesmo antígenos que sensibilizaram a mãe se apresentarem a ela, os anticorpos, com
suas memórias imunológicas, vão atacar as hemácias do bebê (ROCHA, 2011).
Os anticorpos maternos Rh-negativo, ao atacarem as hemácias Rh-positivas do feto,
geram a anemia hemolítica do recém-nascido, sendo que tal ataque às hemácias
do bebê podem acontecer ainda no útero. Esses anticorpos fragilizam as células
Rh-positivas, resultando em rápida ruptura e levando ao nascimento de criança
com anemia grave. A formação extremamente rápida de novas hemácias, para
compensar as células destruídas na eritroblastose fetal, leva à formação de grande
número de formas precoces blásticas das hemácias para serem liberadas da medula
óssea para o sangue (GUYTON; HALL, 2011). Não só as diferenças entre os fatores
Rh e ABO podem levar à eritroblastose fetal, mas outros antígenos também são
capazes de estimular a produção de anticorpos contra as hemácias, afinal, o bebê
herda características do pai e da mãe; e o pai pode ser constitucionalmente muito
diferente da mãe (ROCHA, 2011).
Síndromes de fragmentação eritrocitária
Surgem síndromes de fragmentação quando há dano físico aos eritrócitos, em
superfícies anormais (como válvulas cardíacas artificiais ou enxertos arteriais),
malformações arteriovenosas ou como uma anemia hemolítica microangiopática. Esta
é causada pela passagem de eritrócitos através de pequenos vasos anormais. Alterações
vasculares causais incluem deposição de filamentos de fibrina, em geral, associada
à coagulação intravascular disseminada (CIVD), aderência de plaquetas (como na
púrpura trombocitopênica trombótica – PTT) ou vasculite (como na poliarterite
nodosa) (HOFFBRAND; MOSS, 2013).

41
Agentes químicos e físicos
Certos fármacos como dapsona e sulfassalazina, em doses elevadas, podem causar
hemólise intravascular oxidativa, com formação de corpos de Heinz, em indivíduos
normais. Na doença de Wilson, pode ocorrer anemia hemolítica aguda resultante de
altos níveis de cobre no sangue. Intoxicação química, por exemplo por chumbo, clorato
ou arsina, também pode provocar hemólise grave. As queimaduras graves lesam os
eritrócitos, causando acantocitose ou esferocitose (HOFFBRAND; MOSS, 2013).
Hemoglobinúria paroxística noturna
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença adquirida, clonal, rara,
de célula-tronco hematopoiética, caracterizada por anemia hemolítica crônica,
episódios trombóticos e não raramente pancitopenia. Devido a mutações somáticas
no gene relacionado ao cromossomo X, chamado de fosfatidilinositol glicano classe
A (PIG-A), os eritrócitos deixam de produzir a proteína âncora fosfatidilinositol e,
consequentemente, deixam de expressar, em sua superfície, uma gama de proteínas
de membrana, como inibidores do sistema complemento, resultando em maior
sensibilidade à hemólise. A hemoglobinúria, bastante evidente na primeira urina da
manhã, pode ser observada em um número pequeno de pacientes. Foi originalmente
relatado que essa hemoglobinúria poderia ocorrer devido à hemólise decorrente
da acidificação maior da urina, durante o sono, mas tal fato é bastante controverso
(PINCINATO, 2012). Outro problema sério observado na PNH é a trombofilia; os
pacientes podem ter tromboses recidivantes de grandes veias, incluindo a veia porta e
as veias hepáticas, bem como dor abdominal intermitente, decorrente de trombose de
veias mesentéricas (HOFFBRAND; MOSS, 2013).

42
CAPÍTULO 6
Talassemias
A hemoglobina é formada por quatro cadeias globínicas, sendo que cada cadeia
polipeptídica da globina é composta por uma sequência de aminoácidos, sendo que
as cadeias alfa possuem 141 aminoácidos e as cadeias beta 146. As combinações entre
as diversas cadeias de proteínas dão origem às diferentes hemoglobinas presentes nos
eritrócitos desde o período embrionário (intrauterino) até a fase adulta, produzidas
no decorrer das distintas etapas do desenvolvimento humano. As alterações das
hemoglobinas envolvem a síntese estrutural e quantitativa dos aminoácidos que
compõem as diferentes cadeias globínicas, bem como as moléculas e enzimas que
participam da formação do grupo heme. Partindo deste princípio podemos dividir as
hemoglobinas anormais, conceitualmente, em grupo:
»
» Hemoglobinas variantes: apresentam estrutura química diferente à da
sua hemoglobina normal correspondente (Hb A, A2 ou fetal), devido à
mutação de uma ou mais bases nitrogenadas resultando na substituição
de um ou mais aminoácidos nas globinas alfa, beta, delta ou gama.
»
» Hemoglobinas anormais: são aquelas consideradas variantes, bem como
as hemoglobinas normais com alterações quantitativas, por exemplo: Hb
Fetal elevada.
»
» Talassemias: conjunto de síndromes motivadas principalmente por
alterações de sínteses quantitativas de globinas alfa e beta, causando
desequilíbrio entre elas (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
O termo thalassa tem origem grega e significa “mar”. Sua descoberta se deu em
indivíduos oriundos da região do Mar Mediterrâneo (principalmente da Itália e Grécia).
Porém, devido ao grande fluxo de imigração, podia ser encontrada em outras regiões.
Como vimos, as talassemias constituem um tipo de hemoglobinopatia hereditária ou
adquirida que se caracteriza pela diminuição da síntese das cadeias polipeptídicas da
globina, portanto, trata-se de um defeito quantitativo, ou seja, a função da hemoglobina
está prejudicada devido a uma menor produção ou ausência das cadeias normais alfa
ou beta (ASSIS; PUGLIESE, 2012).
Fisiopatologia
A explicação para a síntese de hemoglobina diminuída na talassemia não está
totalmente esclarecida. No entanto, sabe-se que o RNA mensageiro, responsável pelo
direcionamento da síntese da cadeia específica da globina, está envolvido. Com a síntese

43
desbalanceada entre as cadeias há o acúmulo de produção da cadeia não afetada, essas
cadeias em excesso formam tetrâmeros de globina, geralmente instáveis que precipitam
no interior do eritrócito formando os corpúsculos de Heinz. Esses corpúsculos
conferem alterações estruturais dos eritrócitos provocando hemólise extravascular. A
hemólise acarreta em anemia intensa com hiperplasia medular que resulta na presença
de eritroblastos circulantes. Portanto a anemia na talassemia se dá por deficiência de
hemoglobina perfeita e também por destruição das hemácias defeituosas, no processo
chamado de hemólise (ASSIS; PUGLIESE, 2012; ROCHA, 2011).
Classificação
As talassemias são doenças genéticas hereditárias, como erros ou defeitos nas cadeias
alfa ou beta dos polipeptídeos das hemoglobinas que compõem as hemácias, e são
classificadas de acordo com o tipo de cadeia cuja síntese está comprometida. Assim,
na alfa talassemia ocorre diminuição ou ausência de produção das cadeias alfa e, na
beta talassemia, diminuição ou ausência das cadeias beta. As talassemias podem ainda
apresenta-se sob a forma de homozigotas e heterozigotas, dependendo da limitação da
síntese da cadeia em questão (total ou parcial). Os dois tipos de talassemias, a alfa e a
beta, podem apresentar-se de forma leve, moderada ou grave (ROCHA, 2011; ASSIS;
PUGLIESE, 2012).
Talassemia alfa
Em 1955, foi descrita pela primeira vez nos Estados Unidos e na Grécia uma nova
hemoglobinadenominadadeHbH,comcaracterísticasinstáveis,formandocorpúsculos
de inclusões nos eritrócitos e visualizados quando submetida à incubação com corantes
vitais. Esses achados estavam associados às alterações morfológicas dos eritrócitos,
desde que afastadas as possibilidades de que a anemia microcítica e hipocrômica fosse
devido à deficiência de ferro. A identificação de que a Hb H era composta por tetrâmeros
de globinas beta, realizada por técnicas de hibridização e por análises bioquímicas,
sugeriu que se tratava de uma doença causada por defeito nos genes alfa. A Hb H tem
afinidade ao oxigênio 10 vezes maior do que a Hb A, ausência de efeito Bohr e liga-se
ao cromo mais rapidamente do que a Hb A. Os portadores dessa alteração molecular,
denominada Doença de Hb H, apresentavam anemia significativa, hipocromia,
microcitose e poiquilocitose, diminuição da fragilidade osmótica, reticulocitose e
presença de Hb H nos eritrócitos e em eletroforese (NAOUM, 2012).
Em 1974, o Professor Lehmann da Universidade de Cambridge, considerado um dos
mais conceituados pesquisadores em hemoglobinopatias, obteve com uma simples
observaçãoarespostasobreonúmerodegenesalfapresentesnumapessoa.Relacionando

44
os casos de hemoglobinas variantes com alterações por trocas de aminoácidos na globina
alfa, verificou que todas as Hb variantes de globina alfa apresentavam concentrações
inferiores a 25%, quando associadas com a Hb A. Esse fato levou-o a concluir que
cada pessoa possui quatro genes alfa, sendo dois genes em cada um dos cromossomos
16 onde cada um sintetiza cerca de 25% da globina alfa. Em 1978, com utilização de
métodos de biologia molecular, ficou comprovada a hipótese do Professor Lehmann
(NAOUM, 2012).
Na década de 1980, os estudos moleculares realizados com os genes de globina
alfa revelaram que vários defeitos genéticos podem provocar a talassemia alfa, e
que dependendo da extensão da lesão do gene, a síntese de globina alfa apresenta
diferentes intensidades de decréscimos, incluindo a ausência total de síntese. Como
resultado desse desequilíbrio entre as sínteses de globina alfa e beta, a globina beta
continua sendo sintetizada normalmente e, por isso, a “sobra” de globinas beta livres
se juntam para formarem tetrâmeros de globinas β4
, resultando a Hb H. Quanto
maior a queda de síntese de globina alfa, maior será também a concentração de Hb
H. Nos recém-nascidos, a diminuição da síntese de globina alfa afeta sua relação com
a globina gama normalmente sintetizada (NAOUM, 2012).
Portanto, as células dos indivíduos diploides normais contém 4 genes α. Por esse
motivo, as manifestações clínicas da α talassemia vão de indivíduos portadores sãos ou
silenciosos (deleção de um gene α) até incompatíveis com a vida (hidropsia fetal) como
mostra a figura a seguir.
Figura 12. Reprodução esquemática das principais categorias de alfa talassemia, os retângulos escuros
representam os genes – deletados.
Fonte: Figura modificada de Assis e Pugliese, 2012.

45
»
» Portadores “silenciosos” são os mais comuns entre os que apresentam
talassemia alfa e são aqueles que contêm um gene deletado (α-/αα).
Em geral, esse indivíduo é clinicamente assintomático, embora o
volume corpuscular médio (VCM) se apresente como discretamente
microcítico (VCM < 80), a morfologia eritrocitária é geralmente
normal com microcitose em algumas células. A análise eletroforética
de hemoglobina hemolisada com saponina a 1% pode revelar traços de
Hb H que representam concentrações inferiores a 1%. Da mesma forma,
se a análise for efetuada em sangue de cordão umbilical, ou recém-
nascidos, a concentração de Hb Bart’s situa-se entre 1 e 2%. O diagnóstico
laboratorial do portador silencioso de talassemia alfa requer uma série de
informações: discreta microcitose, com valores de Hb (g/dL) próximo do
limite inferior da normalidade, não responsiva ao tratamento com ferro,
história familiar, e identificação da Hb H em pelo menos um dos testes:
eletroforese ou pesquisa citológica. A prevalência média do portador
silencioso para talassemia alfa é próximo de 17% na população brasileira
(ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
»
» Heterozigotos (traço alfa talassêmico) são aqueles que possuem a perda
de dois genes α (α-/ α-) ou (αα/--), podendo haver grandes variações
dos sintomas, desde indivíduos assintomáticos até portador de doença
H. As principais características são microcitose, níveis normais ou baixos
de Hb A2 e eritocitose. Da mesma forma que o caso anterior, a história
clínica do paciente e o estudo familiar são fundamentais para se chegar ao
diagnóstico do traço alfa talassêmico. Sua prevalência na nossa população
é próxima dos 3%. A detecção do traço alfa talassêmico é mais sensível de
se realizar em sangue de cordão umbilical ou em recém-nascidos com um
mês de idade, pois a Hb Bart’s apresenta-se com concentrações variáveis
entre 5 e 10% (ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
»
» Doença de Hb H ocorre em indivíduos que contém a deleção de 3
genes α (--/α-). Em geral são clinicamente graves e apresentam fadiga,
esplenomegalia, deficiências ósseas e infecções. A hemoglobina
H separada por eletroforese alcalina, em sangue hemolisado com
saponina a 1%, apresenta-se bem visível, pois sua concentração atinge
até 20%. A Hb H intra-eritrocitária é facilmente identificada pela sua
presença em vários eritrócitos em um mesmo campo microscópico.
Em recém-nascidos, a Hb Bart’s apresenta-se com concentrações
entre 20 e 30%. A doença de Hb H é rara no Brasil, apesar de vários

46
relatos científicos provenientes de diferentes regiões do país (ASSIS;
PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
»
» Hidropsia fetal é resultante da perda dos 4 genes α (--/--), é a síndrome
clínica mais grave da talassemia α, pois é uma forma letal. Não há
formação de Hb F e Hb A, apenas a Hb Bart’s está presente. Por
apresentar alta afinidade pelo oxigênio esta hemoglobina é ineficaz
para a oxigenação dos tecidos ocasionando hipoxia grave. Devido à
gravidade do quadro ocorre morte intrauterina ou nas primeiras horas
após o nascimento. As principais características são anemia severa,
poiquilocitose com presença de células em alvo e hipocromia, VCM
aumentado, eritroblastose e reticulocitose. É uma situação comum no
Extremo Asiático, sendo, entretanto, esporádica no Brasil. As crianças
recém-nascidas afetadas pela deleção dos quatro genes alfa apresentam
anemia muito grave, com hemoglobina inferior a 7g/dL, eritroblastose
fetal, edema, grande aumento do baço e do fígado, e morte com poucas
horas após o nascimento. Eletroforeticamente, a concentração de Hb
Bart’s, está entre 80 e 100%, e a Hb H entre 10 e 20% (ASSIS; PUGLIESE,
2012; NAOUM, 2012).
É importante destacar que as talassemias alfa podem ter duas causas de origem:
hereditária e adquirida. Evidentemente as formas hereditárias são as mais comuns e
atingem, pelo menos, 20% da população brasileira dos quais 17% são assintomáticos
e com valores hematimétricos (Hb, Ht, VCM e HCM) normais; 3% tem discretos
graus de anemia microcítica e hipocrômica, e 1:5.000 pessoas é portadora da doença
de Hb H. As formas adquiridas são secundárias a um processo patológico primário,
por exemplo: doenças linfo e mieloproliferativas, anemia sideroblástica, entre outras
(NAOUM, 2012).
Talassemia alfa adquirida
As talassemias alfa adquiridas são de causas não-genéticas, que geralmente se
expressam como se fossem doenças de Hb H. A maioria dos casos descritos aponta a
associação com doenças hematológicas, entre as quais se destacam a eritroleucemia,
doenças linfo e mieloproliferativas crônicas e agudas, e anemia sideroblástica. Todos
os casos confirmados e descritos na literatura científica apresentam pontos comuns:
corpos de Hb H intraeritrocitários, concentrações de Hb H por eletroforese variável
entre 10 e 60% e redução da síntese de globina alfa (NAOUM, 2012).

47
Um segundo tipo de talassemias alfa adquiridas está associado ao retardo mental.
Estudos familiares mostraram resultados em que nenhum dos pais dos pacientes
com este tipo de associação eram portadores de genes para talassemia alfa. Análises
citogenéticas efetuadas nesses pacientes não revelaram anormalidades importantes
no cromossomo 16. Admite-se, atualmente, que em casos cujo complexo gênico alfa
apresenta-se intacto, a expressão dos genes alfa pode ser afetada por deleção dos seus
genes vizinhos (NAOUM, 2012).
As talassemias alfa adquiridas têm sido identificadas no CDA laboratório desde
1988. Inicialmente, num estudo envolvendo 68 pacientes com doenças linfo e
mieloproliferativas foi observado que 47% deles apresentavam associação com o traço
alfa talassêmico. Posteriormente estudando outros dois grupos de doenças crônicas:
chagas e diabetes melito. Foi observado que os pacientes apresentavam também a
presença de Hb H, dentro do quadro típico de traço alfa talassemia, com frequência de
17,3 e 40,7%, respectivamente (NAOUM, 2012).
Interação talassemia alfa/talassemia beta
Os efeitos fisiopatológicos das talassemias se devem ao desequilíbrio verificado entre
as globinas alfa e beta. A interação entre talassemias alfa e beta diminui o grau do
desequilíbrio alfa/beta, modificando inclusive os quadros clínicos e hematológicos. O
número de genes alfa afetados, associados à talassemia beta homozigota, pode produzir
efeito benéfico. Os homozigotos para talassemia b+
(b+
/b+
tal.) que não são dependentes
de transfusões são frequentemente diagnosticados como portadores também de
talassemia alfa, e seus quadros clínicos se assemelham aos da talassemia intermédia.
A associação entre talassemias alfa e beta heterozigota se apresenta com o quadro típico
de talassemia mínima, com Hb A2 normal ou aumentada e presença mínima de Hb H
(~1%). Nesses casos os valores hematimétricos são típicos de talassemia beta menor
com VCM e HCM discretamente diminuídos (NAOUM, 2012).
Talassemia beta
O primeiro relato de talassemia beta ocorreu em 1925 por Thomas Cooley e Pearl Lee,
em que foi descrito uma forma severa de anemia associada à esplenomegalia e mudanças
ósseas características de ocorrência em crianças de origem italiana. As talassemias
beta são mais heterogêneas do que as do tipo alfa. Aquelas ocorrem nos estados de
homozigose e heterozigose (ASSIS; PUGLIESE, 2012; NAOUM, 2012).
Oprocessofisiopatológicodatalassemiabetaestámuitorelacionadocomodesequilíbrio
que se verifica entre as sínteses de globina alfa e beta. Com a síntese de globina beta

48
afetada, por diminuição parcial (b+
) ou bloqueio total (b0
), a relação α/β supera o valor
de equilíbrio que é de 1,0. A globina alfa, que não teve sua síntese alterada, apresenta
produção normal, e como não há globina beta suficiente para formar tetrâmeros α2
β2
ocorrerá a presença de globinas alfa livres, cuja intensidade é proporcional à piora
do quadro clínico do portador, seja recém-nascido, ou com idade acima de 6 meses
(NAOUM, 2012).
Fisiologicamente oexcessode globinas (oucadeias)alfalivresse instabilizae se precipita
sob forma de corpos de inclusão nos eritroblastos. Essa precipitação provoca situações
patológicas celulares, conforme o local de sua ocorrência. Quando se dá na medula
óssea, observa-se uma sequência de fenômenos que se iniciam pela peroxidação dos
lipídeosdamembranaeritrocitáriaegeraçãodeespéciesativadasdeoxigênio,osradicais
oxidantes ou radicais livres. A célula com baixa hemoglobinização é particularmente
sensível a esse tipo de agressão tóxico-oxidante, pois a membrana lesada permite a
perda de potássio e adenosina-tri-fosfato (ATP), tornando o eritrócito rígido, sem o
poder natural da deformabilidade, e como consequência dificulta sua saída da medula
óssea para o sangue periférico (NAOUM, 2012).
Por outro lado, as células que têm maior hemoglobinização, mesmo que seja pela
presença de Hb Fetal, apresentam-se com menores graus de lesões e, portanto, maior
período de vida. Ainda em nível de células eritroblásticas, a precipitação de globinas alfa
causa o bloqueio da síntese de DNA com consequente interrupção da síntese de globinas.
O somatório das situações anteriormente mencionadas: precipitação de globina alfa,
rigidez celular e lesão do DNA provoca a eritropoiese ineficaz que é responsável pela
situação de anemia e pelo aumento da absorção do ferro (NAOUM, 2012).
O modo de herança das talassemias, assim como de outras alterações genéticas da
hemoglobina, é autossômico, e o termo dominante ou recessivo é difícil de ser aplicado,
porque alguns heterozigotos apresentam claros distúrbios clínicos, ao passo que outros
não. No entanto, a talassemia beta é considerada de herança autossômica recessiva,
porque são necessários dois genes anormais da globina beta para produzir o fenótipo
clinicamente detectável. Recentemente, no entanto, formas dominantes de talassemia
beta têm sido identificadas, as quais resultam em fenótipos de talassemia intermédia
para portadores de um único gene alterado (NAOUM, 2012).
Com a utilização de técnicas de biologia molecular foi possível a identificação de
aproximadamente 180 tipos diferentes de talassemias beta, cujas diversidades estão
relacionadas com os graus de lesões no gene beta, podendo inclusive atingir os genes

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delta, pseudogene beta-1, os genes gama alanina e gama glicina e até o gene embrionário
épsilon (NAOUM, 2012).
β – talassemia homozigótica (maior ou anemia de
Cooley)
O primeiro relato científico da talassemia beta homozigota foi realizado por um
pediatra americano, o Dr. Thomas B. Cooley, que juntamente com sua colega Pearl
Lee descreveu, em 1925, os achados hematológicos e clínicos efetuados em quatro
crianças que apresentavam anemia grave com aumento do baço e deformidades dos
ossos da face e do crânio. Destacaram um fato importante: as crianças tinham origem
ancestral da região do Mar Mediterrâneo, por serem de descendências italiana e grega.
A partir desse relato, essa síndrome foi denominada por anemia de Cooley e Lee, mas
constantemente referida apenas como anemia de Cooley. Alguns anos depois, devido à
alta prevalência de relatos similares, principalmente na Itália e na Grécia, e também no
Líbano, Tunísia, Argélia etc., esses casos de anemias graves passaram a ser conhecidos
como Anemia do Mediterrâneo. Mais tarde, durante o Congresso Internacional de
Hematologia de 1940, um grupo de cientistas optou pelo termo talassemia major, onde,
em grego, thalassa significa mar, e aima, doença do sangue. A adjetivação da gravidade
inicialmente foi caracterizada pela palavra major, que significa maior. Posteriormente,
com o aprofundamento dos estudos genéticos, passou-se a conhecer melhor as formas
de transmissões hereditárias e os defeitos dos genes, e a forma grave foi denominada
de talassemia beta homozigota; a talassemia minor ou menor, de heterozigota; e a
talassemia intermédia foi definida por uma classificação muito mais clínica do que
genética ou laboratorial (NAOUM, 2012).
As beta talassemias em homozigose são classificadas como β0
(beta zero) quando não
há síntese de globinas e β+
(beta mais), quando há alguma síntese. Sua patogenia está
baseada no acúmulo de cadeias alfa livres, devido à ausência ou menor produção das
cadeias β, que formam tetrâmeros alfa. Esses tetrâmeros alfa se precipitam induzindo
hemólise. O padrão de hemoglobinas nos indivíduos com beta talassemia homozigota
é variável, possuem Hb Fetal aumentada (20-90%), Hb A2 normal ou elevada e Hb
A somente aparece nos casos em que há deficiência parcial da síntese de cadeia beta
(ASSIS; PUGLIESE, 2012).
A ausência ou deficiência acentuada na produção de cadeias beta causa anemia
grave devido à hemólise intramedular, bem como no baço. As crianças afetadas pela
talassemia beta homozigota padecem de anemia no primeiro ano de vida, a partir
do período em que o nível de produção de globina gama decresce, e não há a devida
hemoglobinização pela diminuição de síntese de globina beta, enquanto a globina

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