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“Um Gene para…”: A Natureza da Ação do
Gene em Distúrbios Psiquiátricos
desses critérios. O conceito de “um gene
para…” é melhor entendido como derivado da
teoria do desenvolvimento pré-formacionista,
na qual os genes – como o anla gen pré-
formacionista – “codificam” características de
maneira simples, direta e poderosa. No
entanto, a contribuição genética para
transtornos psiquiátricos não atende a nenhum
dos cinco critérios para o conceito de “X é um
gene para Y”. O impacto de genes individuais
no risco de doença psiquiátrica é pequeno,
muitas vezes inespecífico e embutido em
caminhos causais complexos. A frase “um
gene para...” e o conceito pré-formacionista
de ação gênica subjacente a ela são
inapropriados para transtornos psiquiátricos.
Am J Psychiatry 162:7, julho de 2005 http://ajp.psychiatryonline.org
(Am J Psychiatry 2005; 162:1243–1252)
Uma frase central no novo “GeneTalk” é “X é
um gene para Y”, em que X é um gene
específico no genoma humano e Y é um
distúrbio ou traço humano complexo. Este
artigo começa esboçando as origens históricas
desta frase e o conceito da relação gene-
fenótipo subjacente a ela. Cinco critérios são
então propostos para avaliar a adequação do
conceito “X é um gene para Y”: 1) força da
associação, 2) especificidade da relação, 3)
não contingência do efeito, 4) proximidade
causal de X para Y e 5 ) o grau em que X é o
nível apropriado de explicação para Y. As
evidências da genética psiquiátrica são então
revisadas e abordam cada
No pré-formacionismo, o óvulo ou esperma era entendido
como contendo todas as características finais do organismo
maduro. O desenvolvimento consistia na expansão dessas
características pré-formadas (ou anlagen) nos traços individuais
do organismo adulto. Ou seja, esses anlagen eram
verdadeiramente para os traços adultos com os quais tinham
uma relação causal simples e direta.
A frase central no GeneTalk, e que tem sido amplamente ouvida
em arenas leigas (2) e profissionais, é “X é um gene para Y”,
em que X é um gene específico no genoma humano e Y é um
de uma ampla variedade de distúrbios humanos complexos ou
características como depressão, agressão, orientação sexual,
obesidade, infidelidade, alcoolismo ou esquizofrenia.
Das múltiplas visões diferentes da natureza do “gene”, aquele
em que estamos interessados – um gene definido pelo
fenótipo que causa - originado na teoria desenvolvimentista do
pré-formacionismo (5). Uma das primeiras teorias articuladas
do desenvolvimento, o pré-formacionismo foi proposto pela
primeira vez por Aristóteles, mas tornou-se particularmente
influente no século XVII (3, 5, 6). Os fundamentos da teoria são
eloquentemente descritos por Jacob:
Desde que os humanos começaram a especular sobre a
natureza do desenvolvimento e da herança, várias concepções
diferentes surgiram sobre a natureza das forças orientadoras
desses processos (3). No século 20, esse discurso passou a se
concentrar principalmente na natureza do que Mendel
originalmente denominou “anlagen” ou “elementos”, que em
1909 se tornou “genes” (4).
Os últimos 20 anos viram o surgimento do “GeneTalk” (1). A
Numa época em que os seres vivos são conhecidos apenas
por sua estrutura visível, o que deve ser explicado sobre a
geração [isto é, o desenvolvimento] é a manutenção dessa
estrutura primária por meio de gerações sucessivas. A própria
estrutura não pode desaparecer; tem que persistir na semente
de uma geração para outra. Para manter a continuidade da
forma, o “germe” do pequeno ser por vir deve estar contido
na semente; tem que ser “pré-formado”. O germe já representa
a estrutura visível do futuro filho....É o projeto do futuro corpo
vivo...já materializado, como uma miniatura do organismo por
vir. É como uma maquete com todas as partes, peças e
detalhes já posicionados... A fertilização apenas o ativa e o faz
crescer. Só então o germe pode se desenvolver, expandir-se
em todas as direções e adquirir seu tamanho final, como
aquelas flores de papel japonês que, ao serem colocadas na
água, se desenrolam, se desdobram e assumem sua forma
final. (7, pág. 57)
Este ensaio começa com uma breve revisão das origens
históricas do conceito de “um gene para…”. Em seguida,
proponho critérios para avaliar a validade desse modelo de
relações gene-fenótipo e prossigo avaliando esses critérios
quando aplicados a efeitos genéticos em transtornos
psiquiátricos. O ensaio conclui com observações gerais sobre
nossos preconceitos e a realidade da ação gênica em
transtornos psiquiátricos. Embora muitas das questões
levantadas neste ensaio sejam igualmente aplicáveis a distúrbios
médicos etiologicamente complexos, o foco aqui será nas doenças psiquiátricas.
Kenneth S. Kendler, MD
Origens Históricas do Conceito de “Um
Gene para…”
Comentários e visões gerais
1243
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Os temas pré-formacionistas nessa metáfora são evidentes: os genes
estão para os fenótipos assim como as plantas de um edifício estão
para o próprio edifício.
O restante deste ensaio aborda a questão de saber se esse modelo
pré-formacionista de ação gênica – no qual os genes são “para”
fenótipos – é apropriado para psiquiatria.
As implicações de que a distinção do gene implicava que o
organismo foi construído como um “mosaico” de características
adultas foram expressas explicitamente por Bateson nos primeiros
anos de seu encontro com o mendelismo.
Allen continua citando duas passagens de Bateson escrito dez,
respectivamente, em 1901 e 1902 (9):
No século 19, enquanto o jovem campo da biologia lutava para
entender o mecanismo de transmissão de características através das
gerações, várias das teorias propostas de herança (onde as “unidades”
de herança tinham nomes como pangenes, stirps e gêmulas ) teve
importantes temas pré-formacionistas (3, 4). Quando o trabalho
inovador de Mendel sobre genética (originalmente publicado em
1866) foi redescoberto em 1900, uma interpretação comum era que
seus “elementos de herança” eram o discreto an lagen previsto pelas
teorias pré-formacionistas (5). Esta interpretação foi favorecida por
dois dos mais influentes geneticistas da época, o holandês de Vries
(o mais famoso dos três “co-redescobridores” de Mendel [4]) e o
inglês Bateson (8).
Na medida em que a lei de Mendel se aplica, impõe-se a
conclusão de que o organismo vivo é um complexo de
características das quais algumas, pelo menos, são dissociáveis
e podem ser replicadas por outras. Chegamos assim à concepção
de caracteres unitários que podem ser rearranjados na formação
de células reprodutivas.
Ao resumir este período emocionante na história da biologia, Allen
(9) escreve
O organismo é uma coleção de traços. Podemos retirar o
amarelo e inserir o verde, retirar a altura e inserir o nanismo.
Embora os geneticistas médicos tenham entendido que, em
sistemas biológicos, os genes realmente codificam proteínas, tornou-
se conveniente e aparentemente natural pensar em genes do tipo pré-
formacionista para essas doenças genéticas clássicas em humanos.
Assim, este esboço histórico sugere que nosso conceito atual de
“X é um gene para Y” em humanos tem quatro raízes históricas
principais inter-relacionadas. Primeiro, o conceito de que o anlagen
do desenvolvimento poderia ser “para” traços do adulto surgiu nas
teorias de desenvolvimento pré-formacionistas. Em segundo lugar, a
descoberta dos “elementos” de Mendel foi interpretada por alguns
como a confirmação desse conceito. Em terceiro lugar, a ideia de que
os genes poderiam ser “para” traços humanos foi apoiada pela
descoberta de que os genes para distúrbios médicos mendelianos
clássicos muitas vezes agiam exatamente como os elementos
hereditários encontrados nas ervilhas de Mendel. Finalmente, esses
conceitos foram ligados ao DNA por uma série de descobertas
impressionantes nos últimos 20 anos, de modo que a força do “ícone”
da dupla hélice forneceu um brilho particular a potenciais descobertas
em psiquiatria de “um gene para…”.
Os últimos 30 anos viram três outros temas inter-relacionados na
história de “um gene para…”. Primeiro, em meados da década de
1970, surgiram dois livros influentes que enfatizaram o perfil dos genes
e seu impacto potencial no comportamento humano.
Bateson estava reformulando, em uma nova linguagem, os
conceitos pré-formacionistas. O mendeliano anlagen (genes
posteriores) poderia ser definido por sua relação com o fenótipo
particular (ou “caráter da unidade”) com o qual tinha um vínculo
causal privilegiado. Ou seja, tais genes causaram fenótipos da mesma
forma que os anlagen pré-formacionistas prefiguravam traços adultos.
A partir dessa perspectiva, fazia sentido falar de “um gene para o
verde”, “um gene para a estatura” ou um gene para qualquer uma das
outras inúmeras características unitárias do organismo adulto. É neste
contexto que um capítulo inicial raramente discutido da genética
psiquiátrica nos Estados Unidos deve ser visto, quando surgiram
relatórios alegando encontrar, em séries de grandes pedigrees,
evidências de genes mendelianos “para” “Nomadismo ou o impulso
errante” ( 10) e “a constituição neuropática” (11).
“Sociobiology: The New Synthesis” de Wilson (13) lançou o campo da
sociobiologia (e posteriormente da psicologia evolutiva), discurso no
qual comumente incluía o conceito de “genes para” uma ampla gama
de características, incluindo altruísmo, territorialidade, ciúme, e ética.
“The Selfish Gene” de Dawkins (14) propôs uma visão da evolução
centrada no gene, na qual um organismo, com sua ampla gama de
fenótipos, era visto como um veículo através do qual os genes se
replicavam ao longo do tempo evolutivo. Em segundo lugar, com o
desenvolvimento de um conjunto cada vez maior de ferramentas
moleculares poderosas, foram descobertos os genes específicos e,
em seguida, as mutações específicas nesses genes que eram
responsáveis por todos os principais distúrbios genéticos humanos
clássicos.
Esse conceito pré-formacionista do gene provou ser atraente para
os geneticistas médicos que, ao longo do século 20, mostraram que a
maioria dos distúrbios genéticos clássicos em humanos (denominados
doenças “mendelianas” em homenagem ao monge austríaco) eram
devidos a unidades hereditárias que se comportavam exatamente
como aqueles examinados pela primeira vez por Mendel (12).
Assim, ao falar sobre “um gene para Y” em que Y era anemia
falciforme, fibrose cística ou coreia de Huntington, tornou-se possível
conceber o gene não apenas como uma “unidade” abstrata transmitida,
mas também como uma peça discreta de DNA em um local específico
em um cromossomo. Em terceiro lugar, estimulado pelo sequenciamento
do genoma humano, o conceito de que o DNA representava o “projeto”
da vida (ou em versões relacionadas, o “código” ou “receita” para a
vida) foi amplamente divulgado na literatura científica e leiga (2 ).
Critérios para o Conceito
de “Um Gene para…”
Am J Psychiatry 162:7, julho de 2005
AÇÃO GÊNICA EM TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS
http://ajp.psychiatryonline.org
1244

chiatria. Baseado em parte em esforços anteriores para desenvolver
diretrizes para inferência causal em epidemiologia (por exemplo,
referência 15), sugiro cinco critérios para julgar a validade da
afirmação “X é um gene para Y”: 1) força da associação de X com
Y, 2) especificidade da relação de X com Y, 3) não contingência
do efeito de X em Y, 4) proximidade causal de X com Y e 5) o grau
em que X é o nível apropriado de explicação para Y. Em suma,
eu argumento que
Existem genes cuja força de associação com um distúrbio
psiquiátrico é do tipo mendeliano? Duas fontes de informação
relacionadas, ambas reunidas nas últimas duas décadas, indicam
que a resposta a esta pergunta é quase certamente “Não”. Primeiro,
um gene que tem uma relação determinística ou quase
determinística com um fenótipo produz uma assinatura
inconfundível no padrão da doença em grandes pedigrees.
Numerosos investigadores já vasculharam muitas partes do globo
(incluindo quase todas as instalações psiquiátricas em um país de
tamanho modesto [16]) procurando pedigrees em que as principais
formas de doença psiquiátrica - especialmente esquizofrenia e
doença bipolar - são distribuídas no padrão esperado de um gene
mendeliano. Esses pedigrees não foram encontrados.
Como acontece com qualquer fator de risco para qualquer
resultado, a força da associação entre um gene específico e uma
doença específica pode variar em magnitude. Ao considerar os
critérios para "um gene para...", um padrão histórico de comparação
é o que veio a ser chamado de gene mendeliano. A ação dos
genes mendelianos é determinística e não probabilística.
Não há como “adquirir” fibrose cística ou doença de Huntington
através da exposição ambiental. Portanto, se ter o gene da doença
sempre produz o distúrbio e o distúrbio nunca ocorre sem o gene
da doença, isso produz uma associação perfeita entre o gene da
doença (X) e o distúrbio (Y). (A realidade é um pouco mais
complexa. A maioria dos genes mendelianos no homem contém
várias mutações diferentes, cada uma das quais pode causar
doenças que às vezes são de gravidade bastante variável. Mas
essa afirmação ainda é válida para todas as mutações do gene
consideradas em conjunto.)
Em segundo lugar, os genes do tipo mendeliano também
produzem um resultado distinto em estudos de ligação do genoma,
que efetivamente varrem o genoma humano em busca de regiões
que contenham genes que tenham impacto no risco de doenças.
Embora os detalhes técnicos não precisem nos preocupar, os
especialistas concordam que, para os distúrbios estudados em
varreduras de ligação do genoma de tamanho e qualidade
razoáveis - especialmente esquizofrenia, doença bipolar,
transtorno do pânico e distúrbios alimentares - evidências
conclusivas se acumularam de que mesmo moderadamente raros
genes de efeito mendeliano não existem. (A evidência disponível
não nos permite descartar, no entanto, genes mendelianos muito raros.)
Mas primeiro, alguns detalhes são necessários. A base científica
da maioria das afirmações de que “X é um gene para Y” resulta
de um teste estatístico chamado análise de associação. Em sua
forma mais simples, este teste compara a frequência de variantes
específicas de DNA dentro ou ao redor do gene X em um conjunto
de casos com distúrbio Y e um conjunto de controles
correspondentes. Uma associação é reivindicada se a frequência
dessas variantes diferir significativamente em casos e indivíduos
de controle. Tanto no sentido conceitual quanto estatístico, essa
abordagem não é diferente dos métodos comumente usados nas
ciências biomédicas e sociais para avaliar a relação entre fatores
de risco putativos e variáveis de resultado, como tabagismo e
câncer de pulmão ou abuso sexual infantil e depressão.
Se uma planta herda uma cópia específica do gene para ervilhas
enrugadas, não importa quanto sol a planta recebe ou a qualidade
de seu fertilizante. A planta terá ervilhas enrugadas, não importa o
que o ambiente faça. Em humanos, temos muitas doenças devidas
a genes mendelianos que se comportam exatamente como os
genes que Mendel estudou em suas ervilhas (12). Se você tem
uma cópia do gene patogênico da doença de Huntington, não
importa qual seja sua dieta, se seus pais foram amorosos ou
severos, ou se seu grupo de amigos na adolescência eram
escoteiros ou criminosos mesquinhos. Se você tiver o gene mutado
e viver o suficiente, desenvolverá a doença.
Então, se não temos genes mendelianos para transtornos
psiquiátricos, com suas razões de chances muito altas, que tipo de
magnitude de associações podemos esperar? Um conjunto de
referências pode ser fornecido por três exemplos do que seriam
consideradas associações muito fortes em epidemiologia. A razão
de chances estimada entre tabagismo pesado e carcinoma de
pequenas células do pulmão é de aproximadamente 20 (17), entre
Se o gene X tem uma associação forte e específica com
a doença Y em todos os ambientes conhecidos e o caminho
fisiológico de X para Y é curto ou bem compreendido, então
pode ser apropriado falar de X como um gene para Y.
Portanto, as alegações padrão de “um gene para…” são
baseadas em fundamentos estatísticos e não biológicos. Estudos
biológicos que traçam vias etiológicas de X a Y devem seguir as
reivindicações de associação e certamente forneceriam dados
confirmatórios. No entanto, eles têm sido muito raros até hoje na
genética psiquiátrica. Por si só, um valor p significativo em um
estudo de associação não diz nada sobre a natureza da relação
causal entre o gene e a doença.
A força de uma associação entre um fator de risco e uma doença
é frequentemente quantificada por uma estatística chamada razão
de chances. Formalmente, a razão de chances é definida como a
razão entre as chances de desenvolver a doença entre os
expostos ao fator de risco e as chances de doença entre os não
expostos ao fator de risco. Para distúrbios mendelianos no
homem, uma vez que o primeiro desses números é um e o
segundo é zero, a razão de chances para o distúrbio dado o gene
patogênico é infinita. Como esse é um critério bastante rigoroso,
para fins de argumentação, digamos que a associação com genes
do tipo mendeliano (um modelo histórico para o conceito de “um
gene para…”) tem uma razão de chances de aproximadamente
100 (Figura 1 ).
Além disso, para a maioria dos genes mendelianos no homem,
a única maneira de adquirir o distúrbio é ter o gene da doença.
1245
Força da Associação
KENNETH S. KENDLER

a
Razão
de
probabilidade
1246
30
Perfeito
60
0
70
90
Moderado Modesta
(distúrbios
psiquiátricos)
20
50
100
(genes do tipo
mendeliano)
80
Força da Associação
Forte
40
10
TABELA 1. Resultados de meta-análise publicados desde 2000 para estudos de
associação entre genes individuais e distúrbios psiquiátricos
5-HT2AR 1438 G/A
DAT1 40 pares de bases número
variável de polimorfismo de
repetições em tandem
1.18
DRD3 S9G (SS)
1.41
Doença bipolar (26)
Esquizofrenia (22)
5-HTT intron 2 variável
Esquizofrenia (25)
número de polimorfismo de
Transtorno Razão
Bulimia (23)
DRD2 Ser311Cys
1,13
1,07
1,33
1,42
1,43
1,14
Embora a razão de chances para um gene mendeliano clássico seja realmente ÿ, nós
a estimamos aqui em aproximadamente 100. Uma forte associação (aqui razão de
chances = 15) se aproxima daquela observada entre tabagismo pesado e câncer de
pulmão, exposição industrial ao amianto e mesotelioma e grave eventos estressantes
da vida e o início da depressão maior. A associação moderada (odds ratio = 5,0) se
aproxima daquela observada para apolipoproteína E-4 e doença de Alzheimer, bem
como o efeito protetor em populações asiáticas da cópia ALDH2*2 do gene da aldeído
desidrogenase sobre o risco de alcoolismo. As associações observadas entre genes
individuais (ou haplótipos de alto risco) e transtornos psiquiátricos (odds ratio=1,5) é
uma aproximação obtida a partir de uma revisão da literatura atual.
1,57
5-HT2AR 102 T/C
DRD4 48 pares de bases número
variável de polimorfismo de
FIGURA 1. Uma comparação das taxas de chances estimadas para a força da
associação entre os fatores de risco e os principais resultadosa
um DR=receptor de dopamina; 5-HTT=transportador de serotonina; DAT= transportador
de dopamina; 5-HT2AR=receptor de serotonina 2A.
1.27
Gene/Markera
Polimorfismo de repetição de
dinucleotídeo DRD5
Inserção de par de bases 5-HTT 44
Anorexia nervosa (23)
Transtorno de déficit
de atenção e hiperatividade (27)
Chances
5-HT2AR 1438 G/A
Tentar resumir a magnitude da associação encontrada entre genes
candidatos funcionais e transtornos psiquiátricos é problemático por
causa das múltiplas dificuldades metodológicas na interpretação de tais
estudos (22-24). A maior confiabilidade deve ser dada aos resultados das
meta-análises, que agora começam a aparecer na literatura. Uma busca
no PubMed a partir de 2000 (usando o tipo de publicação de “metanálise”
e as palavras de busca “gene” e “associação”) seguida de uma busca
manual e eliminação de duplicação rendeu 10 estimativas meta-analíticas
significativas de odds ratio entre genes individuais e transtornos
psiquiátricos (Tabela 1) (excluindo os resultados das meta-análises que
não apoiaram os relatórios positivos originais). As razões de chances
variaram de 1,07 a 1,57 com uma mediana de aproximadamente 1,30.
Tomadas em conjunto, as meta-análises de estudos de associação de
genes candidatos funcionais e os primeiros resultados de posi
Portanto, conforme ilustrado na Figura 1, temos três referências
possíveis para a força do gene-fenótipo associado
Outra estratégia para localizar genes candidatos é procurá-los sob picos
de ligação (os chamados genes candidatos posicionais). Na esquizofrenia,
evidências replicadas estão surgindo para vários desses genes (28). Para
esses genes, haplótipos associados a doenças - pequenas seções de
DNA que viajaram juntas ao longo do tempo evolucionário - podem ser
encontrados com frequência. Os dois genes candidatos posicionais melhor
replicados para a esquizofrenia são a disbindina 1 e a neuregulina 1.
Sem contar os relatórios originais (onde o tamanho do efeito pode ser
tendencioso para cima), as estimativas estão disponíveis para a associação
entre haplótipos de alto risco e esquizofrenia para ambos os genes. Para
disbindina, razões de chances de 1,24 (29), 1,23 (30), 1,40 (31), 1,70 (32)
e 1,58 (33) foram relatadas ou calculadas a partir de relatórios de
replicação.
a exposição industrial ao amianto e ao mesotelioma é de aproximadamente
15 (18), e entre eventos de vida estressantes graves e o início da
depressão maior é de aproximadamente 12 (19).
associação para transtornos psiquiátricos: do tipo mendeliano (razão de
chances de aproximadamente 100), forte (razão de chances = 12–20) ou
moderada (razão de chances = 3–10).
Para a neuregulina 1, duas replicações foram observadas em uma revisão
recente, com odds ratio estimadas em 1,25 e 1,80 (28).
Outro referencial mais modesto é fornecido pelos dois excelentes
resultados de associação genética em neuropsiquiatria das últimas
décadas. A associação entre o “alelo 4” patogênico do gene da
apolipoproteína E e a doença de Alzheimer produz, em populações
caucasianas, um odds ratio de aproximadamente 3,0 (20). Em populações
asiáticas, a posse da cópia de metabolização lenta (ALDH2*2) do gene
da aldeído desidrogenase acarreta uma redução de até 10 vezes no risco
de desenvolvimento de alcoolismo (21).

genes candidatos tradicionais sugerem que a magnitude das
associações entre genes individuais e doenças psiquiátricas têm
pequenas razões de chances, em grande parte de 1,1 a 1,6.
Comparado com nossos benchmarks, esse tamanho de efeito é muito
modesto (Figura 1). Talvez genes (ou mutações específicas ou
haplotipos) de tamanho de efeito maior sejam encontrados. Embora os
resultados dos estudos de ligação sugiram que isso seja improvável,
não pode ser descartado. Também deve ser considerado o ditado
estatístico de que o primeiro conjunto de efeitos detectados em
qualquer área de pesquisa tende a ser o mais robusto. Se isso estiver
correto, outros genes descobertos para transtornos psiquiátricos
provavelmente terão efeitos médios menores do que os genes encontrados até o momento.
(por exemplo, referências 35–37).
Quão específicos são os genes individuais em seu impacto sobre o
risco de transtornos psiquiátricos? A maioria dos genes influencia o
risco de um e apenas um transtorno psiquiátrico? Estudos com
gêmeos, que estudam “genes” em conjunto, sugerem que os fatores
de risco genéticos para transtornos psiquiátricos são frequentemente
inespecíficos em seus efeitos. Um estudo de gêmeos em larga escala
de sete transtornos psiquiátricos e de uso de substâncias encontrou
um fator de risco genético comum que predispõe ao abuso de drogas,
dependência de álcool, transtorno de personalidade antissocial e
transtorno de conduta e um segundo fator genético comum que
influencia o risco de depressão maior, ansiedade generalizada
desordem e fobia (34). Sobreposição de fatores de risco genéticos para múltiplos
O conceito pré-formacionista de “um gene para…” implicava uma
ligação predeterminada e amplamente irrevogável entre gene e
fenótipo. Este é o padrão de associação observado entre o gene e o
fenótipo das características originais de Mendel e das doenças
genéticas mendelianas em humanos. Em contraste, para transtornos
psiquiátricos, genes individuais parecem ter uma associação bastante
modesta com doenças psiquiátricas.
Na teoria pré-formacionista, os anlagen tinham associações
altamente específicas com os traços adultos nos quais se
desenvolveram. Os elementos hereditários da ervilha que Mendel
estudou também tiveram efeitos fenotípicos bastante específicos. Ou
seja, um gene influenciou a cor da ervilha, mas não a forma ou a altura,
enquanto outro influenciou a forma, mas não a altura ou a cor.
Sabemos muito menos sobre a especificidade do espectro de
efeitos sobre transtornos psiquiátricos de genes individuais. Meta-
análises revisadas na Tabela 1 mostram que variantes em um gene
(o receptor 5-HT2A) podem predispor ao risco de três transtornos
diferentes (esquizofrenia, bulimia e anorexia nervosa). Um par de
genes sobrepostos no cromossomo 13q (denominados G30 e G72)
pode estar associado tanto à esquizofrenia quanto à doença bipolar
(28). Uma série de regiões positivas sobrepostas em varreduras do
genoma de ligação para doença bipolar e esquizofrenia levaram alguns
a argumentar que isso reflete genes compartilhados entre esses dois
distúrbios (38). Embora difíceis de avaliar criticamente, alegações têm
sido feitas de que vários genes candidatos populares (por exemplo,
transportador de serotonina, transportador de dopamina, receptor de
dopa mina 2) estão significativamente associados a uma ampla
variedade de transtornos psiquiátricos ou traços psiquiátricos relevantes
(39, 40). Embora muito permaneça desconhecido, as evidências atuais
sugerem que muitos genes que influenciam o risco de transtornos
psiquiátricos não serão diagnósticos específicos em seus efeitos,
assemelhando-se assim à relação um-para-muitos na Figura 2, em vez
da relação um-para-um.
Embora possam ter um impacto sobre o risco, genes individuais
dificilmente predeterminam doenças, como seria de se esperar se
tivéssemos descoberto “genes para” transtornos mentais.
No entanto, com o desenvolvimento da genética, foram encontrados
muitos genes que impactavam uma variedade de características
fenotípicas – um fenômeno chamado pleiotropia.
Estamos em terreno mais firme para avaliar se o risco genético para
transtornos psiquiátricos resulta da ação de um único gene (a relação
um-para-um na Figura 2) ou de múltiplos genes (a relação muitos-para-
um na Figura 2).
distúrbios foram demonstrados em outros estudos com gêmeos
Especificidade da Associação O
segundo critério para avaliar a adequação do conceito de “X é um
gene para Y” é o grau de especificidade na relação entre X e Y.
Conforme ilustrado na Figura 2, X influencia o risco de quaisquer
outros distúrbios além de Y? Ou existem outros genes que contribuem
para Y além de X?
No homem, muitos genes mendelianos produzem uma e apenas
uma síndrome de doença (embora às vezes de gravidade variável,
dependendo da mutação específica). Mas há exceções em que
diferentes anormalidades em um único gene podem produzir doenças
genéticas distintas.
C
B
Y
B
x
C
Z
x
Z
Y
V
A
Y
x
x Y
A
C
C
V
KENNETH S. KENDLER
a Possíveis relações entre os genes no lado esquerdo da figura e os
fenótipos no lado direito são mostrados. Em uma relação um-para-um,
o gene X causa apenas o fenótipo Y, e o fenótipo Y é causado apenas
pelo gene X. Em uma relação um-para-muitos, o gene X causa vários
fenótipos, cada um sendo causado apenas por X. Em uma relação
muitos-para-um, o fenótipo Y é causado por vários genes, cada um
causando apenas Y. Em uma relação muitos-para-muitos, cada gene
causa vários fenótipos e cada fenótipo é causado por vários genes.
FIGURA 2. Possíveis relações gene-fenótipoa
Relacionamento
muitos-para-muitos
Relacionamento
muitos-para-um
Relacionamento
um-para-um
Relacionamento
um-para-muitos
1247

Algumas evidências se relacionam indiretamente com essa
questão, como segue. Estudos de gêmeos e de adoção fornecem
evidências convincentes de efeitos genéticos significativos em
praticamente todos os principais transtornos psiquiátricos (41).
Portanto, os genes que afetam o risco para esses distúrbios devem
existir em algum lugar do genoma humano. Os estudos de ligação
examinam como esses fatores de risco genéticos agregados são
distribuídos pelo genoma. Se o risco genético resultasse de um
único gene, então todo o “sinal” de ligação estaria concentrado em
um único local, resultando em um pico de ligação estatística claro
e robusto. Mas, como observado anteriormente, esse é um padrão
que não foi observado em varreduras genômicas publicadas para
distúrbios psiquiátricos. Em vez disso, um número modesto de
picos de ligação geralmente é visto, sugerindo que os “pacotes”
de risco genético para esses distúrbios estão amplamente
dispersos pelo genoma. (Para complicar as coisas, as varreduras
do genoma irão subestimar o número de regiões genômicas
envolvidas devido ao baixo poder de detectar genes de tamanho
de efeito pequeno, mas irão superestimar o número porque alguns
dos “picos” observados serão falsos positivos.)
Para ilustrar como comumente vemos os genes e o ambiente
sob esta luz, vale a pena refletir sobre uma característica curiosa e
assimétrica do GeneTalk. Embora achemos fácil usar a frase “X é
um gene para Y”, parece bastante estranho dizer “A é um ambiente
para B”. Por exemplo, um grande corpo de trabalho empírico
apóia a hipótese de que eventos graves da vida são fatores de
risco ambientais importantes para depressão maior (44). A
magnitude da associação entre tais eventos e o episódio depressivo
subsequente é muito maior do que a observada para qualquer um
dos genes que revisamos aqui. No entanto, quem já ouviu a frase
“uma separação romântica é um ambiente para depressão”?
Sugiro que nos sintamos confortáveis com “X é um gene para Y”
e não “A é um ambiente para B” porque presumimos implicitamente
que os genes têm uma relação causal privilegiada com o fenótipo
não compartilhado por fatores ambientais.
Embora ainda haja muito a ser aprendido nessa área, as evidências
atuais sugerem que, em vez da relação “um-para-um” implícita no
conceito de “um gene para...”, é provável que genes e distúrbios
em psiquiatria tenham o “ relacionamento muitos-para-muitos”
representado na Figura 2.
(A evidência de que a associação entre genes individuais e
transtornos psiquiátricos é tipicamente fraca e muitas vezes pode
ser inespecífica não significa que a identificação de tais genes
não seja importante. Por exemplo, tais descobertas podem
identificar vias fisiopatológicas, iniciar o longo processo de
esclarecer como genes individuais interagem entre si e com
exposições ambientais para produzir doenças e fornecer novos
alvos para tratamento.)
Recentemente, surgiram dados que abordam diretamente essa
questão. Uma metanálise cuidadosa de 20 varreduras do genoma
para esquizofrenia sugeriu 10 regiões genômicas que provavelmente
contêm genes de suscetibilidade (42). Além disso, as evidências
atuais de transtorno bipolar, o segundo transtorno psiquiátrico
mais bem estudado por exames de ligação, também sugerem
múltiplos loci (43).
Associação não contingente significa que a relação entre o gene
X e o distúrbio Y não depende de outros fatores, particularmente
da exposição a um ambiente específico ou da presença de outros
genes. Como mencionado anteriormente, esta é uma característica
típica (embora não uniforme) dos genes que causam distúrbios
mendelianos clássicos em humanos. Se a associação entre gene
e doença dependesse de exposições ambientais particulares,
então teríamos que alterar nossa declaração para ler “X é um gene
para Y devido à exposição ao ambiente Z”.
a etiologia do transtorno de estresse pós-traumático. No modelo
multivariado de gêmeos mencionado anteriormente, o que distinguia
depressão maior, transtorno de ansiedade generalizada e fobia
um do outro eram fatores de risco ambientais e não genéticos (34).
Em um estudo detalhado do impacto da perda dos pais na infância
sobre o risco de transtornos psiquiátricos comuns e de uso de
substâncias, a morte de um dos pais foi específica no aumento do
risco de depressão maior e nenhum outro transtorno (Kendler et
al., resultados não publicados). Consistente com estudos de
eventos de vida estressantes que mostraram separação moderada
de eventos depressogênicos e ansiogênicos (45, 46), um estudo
genético multivariado de sintomas de ansiedade e depressão
mostrou que fatores genéticos influenciam o risco não específico
para todos os sintomas, enquanto dois foram identificados fatores
ambientais que predispõem, com especificidade moderada, para
sintomas de depressão e ansiedade, respectivamente (47).
Contingências ambientais para efeitos genéticos em transtornos
psiquiátricos têm sido pouco investigadas. Estudos de gêmeos e
de adoção sugerem que o impacto de “genes” agregados para
depressão maior é alterado pela exposição a eventos estressantes
da vida (19, 48) e para esquizofrenia e transtorno de conduta pela
exposição a um ambiente de criação disfuncional (49, 50). Uma
série de estudos com gêmeos sugere que as experiências
ambientais têm um impacto no risco genético para várias
características psiquiátricas relevantes, incluindo agressão,
desinibição e tabagismo (51). Recentemente, Caspi e colegas
encontraram evidências de interações entre fatores de risco
ambientais e genes específicos no processo.
A especificidade da associação implícita no conceito “um gene
para…” tem outra implicação que vale a pena explorar.
O conceito pré-formacionista de “um gene para…” implica altos
níveis de especificidade entre gene e fenótipo.
Consistente com a teoria pré-formacionista, a especificidade da
ação gênica implica que o gene contém todas as informações
necessárias para o desenvolvimento da característica. O ambiente
pode impactar no fenótipo final, mas seu efeito é inespecífico. Isto
é, o gene “codifica para” a característica, enquanto o ambiente
reflete os fatores de fundo que sustentam o desenvolvimento, mas
não é em si mesmo “portador de informações”.
No entanto, evidências empíricas não suportam a posição de
que os genes codificam especificamente para doenças psiquiátricas,
enquanto o ambiente reflete “efeitos de fundo” inespecíficos. Por
definição, os fatores ambientais são centrais para
1248
Não contingência de Associação
http://ajp.psychiatryonline.org Am J Psychiatry 162:7, julho de 2005

Compare essa situação com a cadeia causal de uma mutação
genética a um transtorno psiquiátrico complexo, como a esquizofrenia.
Embora esforços iniciais tenham sido feitos para começar a rastrear tais
caminhos (por exemplo, referência 56), provavelmente não sabemos o
suficiente para articular todas as etapas causais específicas que seriam
necessárias para ir da variação do par de bases do DNA para, por
exemplo, a processos cognitivos que predispõem à formação de delírios.
O que podemos concluir com alguma confiança é que será muito
complexo. De fato, a relação causal entre aquele cabo hidráulico e o
vôo do jato jumbo provavelmente parecerá muito simples e curta em
comparação com a relação causal entre genes individuais e as
manifestações da esquizofrenia. Embora a natureza da evidência
revisada aqui seja amplamente inferencial, ela sugere que os caminhos
da maioria dos genes para doenças psiquiátricas para seus fenótipos
falhariam no critério de proximidade causal implícito no conceito de “X
é um gene para Y”.
Para ilustrar como esta questão – a adequação do nível de explicação
– pode se aplicar à nossa avaliação do conceito de “um gene para...”
considere estes dois “experimentos mentais”:
Os modelos de desenvolvimento pré-formacionistas assumiram que o
anlagen se desenvolveu diretamente em características adultas. A
metáfora da “planta vitalícia” também assume uma correspondência
direta entre as partes individuais da planta (janelas, portas, acessórios)
e as unidades correspondentes do edifício concluído. Conceituar genes
nesta estrutura pré-formacionista, portanto, carrega a suposição implícita
de uma ligação causal direta entre gene e fenótipo. É apenas com essa
suposição que o uso de “um gene para…” é congruente com o
significado comum da frase “X é para Y” em inglês. Para esclarecer este
ponto, vamos examinar uma lista típica de tais declarações:
A maioria de nós ficaria desconfortável respondendo sim a esta
pergunta. Por que? Porque este exemplo viola nossa concepção de
proximidade causal. Quando dizemos que X é para Y, esperamos que X
seja, em uma primeira aproximação, direta e imediatamente relacionado
a Y. Esse não é o caso do cabo e do vôo. Existem muitas, muitas etapas
mecânicas necessárias para passar da função desse cabo a um jato
jumbo saindo da pista.
produção de comportamento antissocial (52) e depressão (53), tendo o
primeiro achado sido replicado (54).
Eu uso uma faca para passar manteiga na minha torrada.
Outra vinheta:
Eu tenho uma mochila para carregar meu computador para o trabalho
todos os dias.
Fiquei chateado com meu filho por não fazer suas tarefas.
Para o primeiro cenário, a resposta à pergunta é claramente “Não”.
Embora o gene X esteja associado à ausência de desenvolvimento da
linguagem, seus efeitos fenotípicos são melhor compreendidos.
Esse cenário sugere a seguinte cadeia causal potencialmente simples:
gene mutante Kÿenzima disfuncional Lÿexcesso de metabólito Mÿdistúrbio
N. Nessa história reconhecidamente supersimplificada, pode-se
argumentar que o gene K tinha proximidade causal suficiente com o
distúrbio N para tornar plausível a afirmam que “K é um gene para N”.
No entanto, pode-se argumentar que, mesmo aqui, a complexidade dos
caminhos dos níveis de M para a desordem N pode estar longe de ser
“simples”.
Em cada caso, há uma relação direta e imediata implícita entre X e Y.
Em termos mais formais, X e Y estão diretamente ligados em uma linha
lógica formal de ação (dois primeiros exemplos) ou pensamento (terceiro
exemplo).
Não sabemos quase nada sobre as interações gene a gene na
etiologia dos transtornos psiquiátricos. Embora vários estudos de
associação tenham relatado interações, não tenho conhecimento de
nenhum que tenha sido amplamente replicado ou apoiado por meta-
análises. Usando modelos estatísticos aplicados ao risco de doença
em várias classes de parentes, Risch afirmou que as interações gene a
gene são importantes na etiologia da esquizofrenia (55).
Agora, como esse significado de senso comum da palavra “para” se
aplica à frase “X é um gene para Y”? Deixe-me ilustrar o problema com
uma vinheta
No geral, sabemos pouco sobre a natureza contingente dos efeitos
genéticos para transtornos psiquiátricos. A informação disponível
sugere que a ação do gene contingente a certas exposições ambientais
provavelmente não é rara e pode ser relativamente comum para
transtornos psiquiátricos. Isso também é inconsistente com o conceito
pré-formacionista de “um gene para…”.
Nível apropriado de explicação As teorias
científicas normalmente se esforçam para explicar o fenômeno não
no nível mais informativo. Para dar um exemplo absurdo, ninguém
procuraria entender a origem da hipertensão no nível dos quarks. Em
última análise, os quarks podem estar envolvidos. Mas os quarks são
apenas o nível errado de investigação para o problema.
Proximidade causal
1249
KENNETH S. KENDLER
Defeitos no gene X produzem retardo mental tão profundo
que os indivíduos afetados nunca desenvolvem a fala. X é um
gene para a linguagem?
Um jato jumbo contém tantas partes quanto genes no
genoma humano. Se alguém entrasse na fuselagem e
removesse um cabo hidráulico de 2 pés conectando a cabine
aos flaps das asas, o avião não poderia decolar. Este
equipamento é então um cabo para voar?
Um grupo de pesquisa localizou um gene que controla o
desenvolvimento da afinação perfeita (57). Supondo que
indivíduos com ouvido absoluto tendem a apreciar
particularmente a música de Mozart, eles deveriam declarar
que encontraram um gene para gostar de Mozart?
Suponha uma doença genética mendeliana devido a uma
mutação no gene K. A função normal do gene K é produzir
uma enzima L que decompõe o metabólito M nas células,
permitindo que M seja secretado inofensivamente pelo corpo.
Quando K tem uma mutação patogênica, a enzima L
produzida não funciona mais. Portanto, os níveis de M
aumentam, produzindo uma série bem compreendida de
efeitos tóxicos, produzindo assim o distúrbio genético N.

Recebido em 18 de junho de 2004; revisão recebida em 24 de agosto de
2004; aceito em 21 de setembro de 2004. Do Instituto de Psiquiatria e
Genética Comportamental da Virgínia, Departamentos de Psiquiatria e
Genética Humana, Faculdade de Medicina da Virgínia da Virginia
Commonwealth University, Rich mond. Envie correspondências e solicitações
de reimpressões para Dr. Kendler, Departamento de Psiquiatria, Caixa Postal
980126, Richmond, VA 23298-0126; kendler@hsc.vcu.edu (e-mail).
Apoiado por uma bolsa Fritz Redlich do Center for Advanced Study in the
Behavioral Sciences e do Rachel Brown Banks Endowment Fund.
O autor agradece Kenneth Schaffner, MD, Ph.D., Ralph Green span, Ph.D.,
Brien Riley, Ph.D., e Douglas Levinson, MD, pela revisão de uma versão
anterior deste ensaio.
Os genes não parecem conter todas as informações necessárias para o
desenvolvimento de doenças psiquiátricas, uma vez que, para vários
transtornos, foi demonstrado que fatores ambientais têm especificidade
causal. A ação dos genes em transtornos psiquiátricos pode frequentemente
depender de exposições ambientais, embora muito precise ser aprendido
nessa área.
Embora o segundo cenário seja mais sutil, se o caminho causal é
realmente variante genéticaÿpercepção de alturaÿgosto de Mozart, então é
melhor a ciência concluir que este é um gene que influencia a percepção
de altura, um dos muitos efeitos dos quais pode ser alterar o prazer de
ouvir Mozart. É uma ciência melhor porque é mais parcimoniosa (é provável
que esse gene tenha outros efeitos, como influenciar o prazer de ouvir
Haydn, Beethoven e Brahms) e porque tem maior poder explicativo.
Por exemplo, apenas o cientista B poderia prever que esse gene deveria
estar relacionado a outros comportamentos, como o consumo de drogas,
que sabidamente estão correlacionados com a busca de sensações.
A cadeia causal dos genes aos transtornos psiquiátricos é provavelmente
longa e complexa. O nível apropriado de explicação para a ação do gene
é muito mais provável que sejam os processos biológicos ou mentais
básicos que contribuem para os transtornos psiquiátricos do que os próprios
transtornos. Assim, com vários graus de confiança, a contribuição genética
para transtornos psiquiátricos falha em atender a qualquer um dos cinco
critérios para o conceito pré-formacionista de “um gene para…”. O impacto
de genes individuais no risco de doença psiquiátrica é pequeno, muitas
vezes inespecífico e embutido em vias causais de complexidade
impressionante.
Um cenário final:
Conforme revisado aqui, foram e continuarão a ser encontrados genes
que têm relações estatísticas com o risco de transtornos psiquiátricos. No
entanto, a ação desses genes será mais bem explicada no nível dos
próprios distúrbios? Embora não possamos responder a essa pergunta
definitivamente, eu julgaria isso improvável. Muito mais plausível é que
encontraremos genes cujo modo de ação pode ser melhor compreendido
no nível de processos biológicos mais básicos (por exemplo, migrações
de células neuronais durante o desenvolvimento) e/ou funções mentais
(por exemplo, processamento de estímulos de ameaça).
Com base nisso, sugiro que concluamos que a frase “X é um gene para
Y” e o conceito pré-formacionista de ação gênica subjacente a ela são
inadequados para transtornos psiquiátricos. A relação causal forte, clara e
direta implícita no conceito de “um gene para…” não existe para transtornos
psiquiátricos. Embora possamos desejar que seja verdade, não temos e
provavelmente nunca descobriremos “genes para” doenças psiquiátricas.
O objetivo deste ensaio é compreender as origens históricas da frase-
chave “X é um gene para Y” e, em seguida, avaliar sua adequação para
transtornos psiquiátricos. Nosso interesse, é claro, não é apenas a frase
em si, mas a estrutura conceitual subjacente a essa forma de Gene Talk.
O uso da frase “um gene para” implica (e de fato só faz sentido no
contexto de) genes que – como o anlagen pré-formacionista – “codificam”
doenças psiquiátricas de maneira simples, direta e poderosa.
A força da associação entre genes individuais e transtornos psiquiátricos
é fraca e muitas vezes inespecífica.
entendida ao nível do atraso mental, tendo a mudez como consequência
inespecífica. X pode ser um “gene para” retardo mental, mas não a
linguagem.
Argumento que o conceito de “um gene para…” pode ser melhor
entendido como derivado da teoria pré-formacionista do desenvolvimento
que, por sua vez, influenciou a interpretação do conceito de gene na obra
de Mendel, na genética médica e na maioria recentemente em genética
molecular humana. Cinco critérios foram propostos para avaliar se o
conceito pré-formacionista de “X é um gene para Y” é apropriado para
Referências
distúrbios psiquiátricos. Em seguida, revisei as evidências disponíveis, de
qualidade variável, que abordavam cada um desses critérios.
Quem fez a melhor ciência? Uma vez que a busca por sensações (e seu
primo próximo, a busca por novidades) são características bem estudadas
(41), o cientista B forneceu resultados que são mais parcimoniosos e
potencialmente fornecem maior poder explicativo.
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2003
1250
Visão geral e conclusão
O cientista A estudou os correlatos comportamentais de
uma variante específica no gene X e concluiu: “Este é um
gene muito interessante que aumenta as taxas de
paraquedismo, velocidade, escalada, bungee jumping e sexo
casual desprotegido”. O cientista B estudou a mesma
variante e concluiu: “Este é um gene muito interessante e
afeta os níveis de busca de sensações”.

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