O documento discute toxinas botulínicas tipo A, incluindo Dysport e Botox. Apresenta informações sobre a estrutura, mecanismo de ação, indicações e segurança das toxinas botulínicas. Explica que a BoNT-A é a toxina mais potente conhecida e sua dose letal para humanos é de aproximadamente 70 ng. Também compara diferentes toxinas botulínicas tipo A disponíveis no mercado brasileiro.

1. Toxina Botulínica Tipo A 500 U
(DYSPORT)
Toxina Botulínica Tipo A 100 U
(BOTOX)

2. O que é uma toxina?
Toxinas são substâncias biológicas,
produzidas por animais, vegetais ou
microrganismos
Toxinas têm natureza proteica
Quando injetadas no organismo (e.g.,
por picada de aranha ou cobra) são
chamadas
“peçonhas”
Substâncias não biológicas, mesmo que
naturais (e.g., arsênico) ou sintéticas
(e.g., gás Sarin) podem ser
venenosas ou tóxicas, mas não são
toxinas

3. O que é LD50 (dose letal média)?
DL50 = Dose que levaráao óbito 50% dos indivíduos testados (ratos,camundongosetc).
Outros 50% permanecerão vivos…
A susceptibilidade/respostaindividual é fator importante,para eficáciae segurança!

4. DL50 de Diferentes Toxinas / Venenos
BoNT-A 0,001 micrograma/kg
(1 nanograma/kg)
Arsênico 15 mg/ kg
Cólera 250 micrograma/kg Gás Sarin 100 mg / m3
Difteria
0,1 micrograma/
kg
Pertussis
15 micrograma/kg
Tétano
0,001 micrograma/kg
Tetrodotoxina
8 micrograma/kg
Yersinia pestis
15 micrograma/kg
1 nanograma = 1 milionésimo de miligrama (i.e., 1 mg/ 1.000.000)
A BoNT-A é o mais poderoso veneno-toxina conhecido!
1 mg de BoNT-A seria suficiente para matar mais de 14.000 pessoas!
Dose letal de BoNT-A para um ser humano adulto: cerca de 70 ng, ou 15 frascos
http://www.ehs.ufl.edu/Bio/toxin.htm

5. O que é a BoNT-A?
Originalmente, uma toxina produzida por uma
bactéria, que ajudava a manter a bactéria mais tempo
no intestino (mas matava o hospedeiro) É um
veneno: a mais potente toxina conhecida!
Complexo de neurotoxina PROTEICO:
Neurotoxina + 2 ou 3 tipos de Proteínas,
associadas à neurotoxina (NAPS)
NAPs:
Podem ser de diferentes tipos:
1. Proteínas que hemaglutinam (HA)
2. Proteínas NÃO-TOXINA, não aglutinantes.
3. Outros tipos, sem efeito clínico conhecido

6. Clostridium botulinum
1 dentre 3 espécies de Clostridium
Bactéria Gram positiva, muito resistente
Vive em condições de baixa oxigenação (anaeróbicas)
Produz 7 tipos (sorotipos) de toxinas (BoNTs), todos
neurotóxicos
A BoNT tem grande semelhança estrutural com a toxina
tetânica (~40%)
A BoNT é formada por 2 cadeias, ligadas por uma “ponte” de
enxofre
A ponte pode ser quebrada pelo calor ou certas enzimas
(proteases)
O complexo central da BoNT (protoxina) pesa cerca de 150
kDa
Proteínas auxiliares podem envolver e ajudar a proteger o
complexo central
Somente as BoNTs A e B cruzam células
Nenhuma BoNT cruza a barreira hemato-encefálica

7. Sinapse (Junção Neuro-Muscular)
Como funcionam as BoNTs?

8. Basicamente, bloqueiam o estímulo elétrico que, em condições normais, passaria de um
neurônio para um músculo (bloqueio neuromuscular), mediante a interferência na
liberação de neurotransmissores
Bloqueia a exocitose de vesículas contendo
neurotransmissores (principalmente Acetilcolina; em
doses mais altas, também Serotonina e Noradrenalina)
4 etapas:
1) Ligação irreversível a receptores gangliosídeos
présinápticos
2) Captação (endocitose)/ translocação ao longo dos
terminais nervosos pré-sinápticos
3) Translocação citoplasmática e formação de fendas
4) Inibição da formação de vesículas de exocitose por quebra de proteínas envolvidas
Processo pode ser comprometido por pH elevado, Captopril, Cloroquina
e Inibidores da MMP

9. Mecanismo de Ação da BoNT-A
Umcomplexo de proteínas situadas sobre a membrana pré-
sináptica:-SNARE (SNAP-Receptor).
(1) SNAP-25 (SyNaptosomalAssociatedProtein25 kDa),
(2) Sintaxina,
(3) 1 proteína situada sobre a parededa vesícula:(sinaptobrevina,
ouVAMP -Vesicular AssociatedMembraneProtein).

10. Mecanismo de Ação da BoNT-A

11. Quais as diferentes BoNTs existentes no
mercado Brasil?
As diferentes BoNTs têm diferentes estruturas moleculares e envoltórios proteicos, por
isso NÃO são diretamente comparáveis. Além disso, por serem produtos biológicos,
estão sujeitos à diferentes respostas INDIVIDUAIS, por parte do paciente.
?
150 kDa
kDa ?
500-900
kDa
900
500-900kDa
BoNT-A
BoNT-A
BoNT-A
BoNT-A
BoNT-A
Contem
Albumina ++
,5 mg/ frasco
0
(Neuronox)
Contem
Albumina +++
1 mg/ frasco
(Xeomeen)
Contem
Albumina ou
Dextranaou
Gelatina bovina
+++
Contem
Albumina
Humana ++
,5 mg/ frasco
0
Contem
Albumina
Humana +
0,125 mg/ frasco
U
100
4,8 ng BoNT/fco
U
100
,6 ng BoNT/fco
0
100 U
,8 ng BoNT/fco
4
50 ou 100 U
,4 ou 4,8 ng
2
BoNT/fco
U
500
4,4 ngBoNT/fco
Bergamo
CJ/ MedyTox
)
Coréia
(
2006
Merz-Biolab
Merz(Alemanha)
2005
Cepa Hall
Cristalia
Lanzhou(China)
2001
Cepa Hall
Allergan
Allergan(EUA)
1989
Cepa Hall
Ipsen
Slough(UK)
1991
Cepa 2912
BOTULIFT
XEOMIN
PROSIGNE
BOTOX
DYSPORT
MAI/ 2010

12. Comparação entre BoNTs
DYSPORT BOTOX PROSIGNE XEOMIN BOTULIFT
Ipsen
Slough
(UK)
Allergan
Allergan
(Irlanda)
Cristalia
Lanzhou
(China)
Merz-Biolab
Merz
(Alemanha)
Bergamo
MedyTox
(Coréia)
24 meses 36 meses 24 meses 24 meses 24 meses
8 horas após
reconstituído
(até 15 dias?)
72 horas após
reconstituído
(até 15 dias?)
4 horas após
reconstituído
4 horas após
reconstituído?
4 horas após
reconstituído ?
Ativ Biológica
Específica (SBA)
100
Ativ Biológica
Específica (SBA)
20-60
? Ativ Biológica
Específica (SBA)
167
?
+2 a +8o
C
(não congelar)
-20 a +8o
C +2 a +8o
C
(em outros países,
CONGELAR!!!)
-20 a +8o
C +2 a +8o
C
1,5 a 3 : 1 1 1 + 30% : 1 1 + 10% : 1 1 : 1 ?

13. Wohlfarth K, Sycha T, Ranoux D, Naver H, Caird D. “Dose equivalence of two commercial preparations of botulinum neurotoxin type A: time
for a reassessment?” Current Med Res Opinions 2009; 25 (7): 1573-1584.
Sampaio C, Costa J, Ferreira JJ (2004) Clinical comparability of marketed formulations of botulinum toxin. Mov Disord 19(Suppl 8):S129–
S136

14. Comparação entre BoNTs:
Difusão
Pickett A, et al. Confusion about diffusion and the art of misinterpreting data when
comparing different botulinum toxins used in aesthetic applications. Journal of Cosmetic &
Laser Thereraphy, 2008
Dressler D, Hallet M.
Immunological aspects of
Botox,Dysport and myobloc.
Eur J Neurol 2006; 13(S1):
11-15.
Até o momento de publicação (Pickett,2008)não existiam
estudos em humanosque comparem o tamanho
MOLECULARde ambas BoNTs-A,utilizando Dysport
e Botox.
NÃO EXISTEM MODELOSANIMAIS perfeitos que provem
diferenças quanto à difusão.A resposta dependeda
espécie do modelo animal.
NENHUMA AUTORIDADE REGULATÓRIA reconheceu
estas diferenças,pautando-se apenas em resultados
de experimentos pré-clínicos (animais de laboratório)

15. Comparação entre BoNTs:
Fatores físicos como Volume e Concentração influenciam a Difusão
14
Formação de Anticorpos
Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysport and Myobloc. European Journal of Neurology, 2006
Kessler K, et al. Long term of cervical dystonia with botulinum
toxin A: efficacy, safety, and antibody frequency. Journal of
Neurology, 1999.
Formação de ANTICORPOS:
Pode comprometer eficácia e aumentar eventos adversos
Pode ocorrer logo após a 1a aplicação.

16. Comparação entre BoNTs:
Injeções frequentes (intervalos
menores que 12 semanas) aumentam
a formação
de anticorpos (como num processo
“vacinal”)
Características individuais do paciente
norteiam esse processo
Pode ser proporcional à quantidade
de proteínas no complexo?
Pacientes com Anticorpos podem 15
continuar respondendo!

17. Comparação entre BoNTs:
Taxa de

18. Comparação entre BoNTs:
Conversão
Bentivoglio AR, et al. Fifteen-Year experience in treating blefpharospasm with botox or Dyspory: Same toxin, two drugs. Neurotox Res 2009;15:224-231.
Wohlfarth K, et al. Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport® and
Botox®) in volunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol, 2008
Taxa de conversão:
Não há dados suficientes para uma taxa de conversão fixa e definitiva
O uso de maior número de unidades nada tem a ver com potência, nem com segurança!
A maioria dos trabalhos atuais sugere uma taxa de conversão de Botox 1 : 1,5 a 2,5 de
Dysport

19. Como usar Dysport?
Injeção
• subcutânea ou
• intradérmica ou
• Intramuscular
Nunca IV, nem VO !

20. Dose letal para seres humanos:
• Cerca de 70 ng, ou > 15 frascos !
Ambiente estéril
• Diluir com soro fisiológico (NaCl 0,95)
• NUNCA usar água ou NaCl a 20%!
Agulha
• 30 (ou 32) em Dermatologia Estética
• 25 (ou 23), Longa em Neurologia
Dysport em Estética
1. Linhas glabelares/ frontais
2. Linhas látero-cantais

21. (“pés de galinha”)
1. Blefaroespasmo (eficácia >90%)
2. Espasmo Hemifacial (eficácia >90%)
3. Outras formasde espasticidade e/ou distonia
4. Paralisia Cerebral
(> 2 anos de idade)

22. BoNT-A: novas indicações em uso
1. Bruxismo
2. Disfunção têmporo-mandibular (ATM)
3. Dor orofacial
4. Vaginismo e Anismo
5. Fissuras anais
6. Bexiga hiperativa/ Hiperplasia do detrusor da bexiga
É necessáriaa aprovaçãoregulatória oficialantes de se indicarou promoveruma indicação!

23. BoNT-A: novas indicações EM ESTUDO
1. Hiperplasia de próstata
Em pacientes sem condições cirúrgicas
2. Enxaqueca
3. Nistagmo
4. Acalásia
5. Espasmo do esfincter de Oddi
6. Obesidademórbida
Injeção por endoscopia, em pctes sem condições cirúrgicas
7. Pós-artroplastia
Para evitar deslocamento de próteses
8. Úlceras diabéticas e/ou de pressão Escaras refratárias

24. 9. Insuficiência vascular periférica
Grave e refratária
É necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!
BoNT-A: Precauções
1. Gravidez
2. Doenças mio/ neurodegenerativas(ELA, miastenia grave etc)
3. Pacientes com perda significativa de massa muscular
4. Problemasrespiratórios prévios
5. Idosos e Criançasacimade 2 anos
Via de regra, precauções = cuidadoso ajuste da dose individual

25. CONTRA-INDICAÇÕES:
1. Lactação
2. Alergia à BoNT-A e/ou aos componentes da fórmula
3. Crianças com idade <2 anos
Segurança: Eventos Adversos
Evento Adverso Incidência
Cefaléia 9%
Dor ou reação inflamatória/ eritema local 6%
Náuseas 2%

26. Fraqueza muscular < 1%
Disfagia < 1%
Suspensão do tratamento por EAs < 3%
Para injeção na região fronto-ocular
Ptose e/ou edema palpebral 4 a 10%
Lacrimação/ Irritação conjuntival 5%
Olho seco <1%
Além disso,é prevista a ocorrência de “falha terapêutica”(parcialou total)
em cerca de 5% dos pacientes injetados com BoNT-A.

27. BoNT-A: Definição de Falha Terapêutica
1. Técnica de injeção inadequada
2. Reconstituição inadequada (diluente adequado é NaCl 0,9%)
3. Armazenamento inadequado da BoNT-A (+2 a +8o
C)
4. Diluição excessiva e/ou dose insuficiente
5. Debilidade ou atrofia ao exame inicial, sem nenhuma perspectiva
de benefício funcional
6. Modificação no padrão de comprometimento muscular durante o
tratamento
7. Presença de anticorpos
29

28. OBRIGADO
30