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Carregado porJoão Augusto Ribeiro
Cux1 1
O documento descreve o gene CUX1, que codifica três proteínas (p200, p110 e p75) e atua como um gene supressor de tumor e oncogene. Níveis reduzidos de CUX1 promovem o desenvolvimento do tumor inicial, enquanto um aumento nos níveis de CUX1 promove a progressão do tumor avançado através de mecanismos diferentes. O documento analisa o papel dual deste gene na tumorigênese.
Cux1 1
- 1. CUX1, a haploinsufficienttumor supressor gene overexpressed in advanced cancers UC: Alterações Moleculares em Cancro Docente: Jacinta Serpa Abril 2016 Daniela Magalhães nº 2012192 João Augusto Ribeiro nº2013233
- 2. Gene CUX1 • 7q22.1 •Ortólogo do gene cut da Drosophila melanogaster • CUT-like homeobox 1 – cux1 • Implicado como GST/oncogene http://atlasgeneticsoncology.org/ISCN09/Chrom 7ISCN09.html
- 3. Proteínas p200, p110e p75 Ramdzan ZM, Nepveu A. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer
- 4. CUX1 Ramdzan ZM, NepveuA. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer Progressão tumoral P110 P75 Supressão tumoral P200
- 5. Mecanismo de ação RamdzanZM, Nepveu A. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer
- 6. Mecanismo de ação RamdzanZM, Nepveu A. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer
- 7. Região 7q22.1 –associada a LOHs em vários cancros, nomeadamente leucemias mielóides agudas e doenças mieloproliferativas CUX1 como gene supressor de tumor Modelo two-hit de Knudson Não se verifica mutação no alelo remanescente
- 8. Mutações missense, nonsense,frameshift ou deleção Proteína truncada na extremidade C-terminal que perde sinal nuclear Impossibilidade de atuação dos mecanismos anti-tumorais Maior probabilidade de tumorigénese
- 9.
- 10. CUX1 como oncogene RamdzanZM, Nepveu A. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer
- 11. Em neoplasias domesmo tecido de origem, verifica-se simultaneamente ganho e perda de função Eventos genéticos diferentes ocorrem individualmente em diferentes tipos de tumor Eventos genéticos diferentes ocorrem sucessivamente no mesmo tumor Ramdzan ZM, Nepveu A. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer
- 12. Conclusão • CUX1 atuacomo gene supressor de tumor e oncogene, através das proteínas p200, p110 e p75. • Reduzidos níveis de CUX1 promovem o desenvolvimento do tumor. • Aumento do número de cópias e expressão de CUX1 promovem a progressão do tumor. • Modelo de amplificação do alelo remanescente a comprovar.
- 13. • Ramdzan ZM,Nepveu A. CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers. Nature Reviews Cancer • http://atlasgeneticsoncology.org/ISCN09/Chrom7ISCN09.html Referências
Notas do Editor
- #2 Cux 1 é um gene homeobox (genes reguladores que ativam/inibem outros genes, importante no desenvolvimento embrionário) implicado na 1) supressão tumoral 2) progressão tumoral. Paradoxalmente, o aumento da expressão de CUX1 associa-se a progressão tumoral (a expressão ectópica de CUX-1 em ratos transgénicos aumenta a carga tumoral em muitos tecidos). Uma isoforma funciona como fator ancilar na Reparação de Excisão de bases; e outros atuam como ativadores/repressores da transcrição.
- #3 É o ortólogo mamífero (de espécies diferentes mas proteínas codificadas têm a mesma função pq ancestral comum) do gene cut da Drosophila melanogaster. Implicado como GST e oncogene! Região braço longo do cromossoma 7 (que está comummente deletada) é Alvo da perda de heterozigotia (LOH: perda de um alelo de um gene quando havia 2 alelos originalmente. É comum nos GST quando o outro alelo está mutado) Em relação ao CUX-1, em cancros com Perda de Heterozigotia , não se encontraram mutações no outro alelo. Logo, o CUX-1 parece ser um gene haploinsuficiente Haploinsuficiente: perda ou inativação mutagénica de um único alelo do GST que favorece a tumorogenicidade.
- #4 Há várias isoformas CUX-1. Proteína maior, a P200, com 4 domínios de ligação ao DNA. É abundante e liga-se transitoriamente (não parece consistente com o papel de um FT clássico q se liga estavelmente ao DNA). Reprime a transcrição. Papel direto na reparação de DNA: funciona como BER (base excision repair, via q repara parte das lesões oxidativas do DNA. Através de um processamento proteolítico: P100 interage estavelmente com o DNA Repressor/ativador transcripcional (depende do contexto promotor) Papel na progressão do ciclo celular / proliferação. Vários estudos apontam que o aumento de p110 ou p75 possa promover o desenvolvimento e progressão do tumor, incluindo a entrada na fase S, migração celular, invasão, resistência à apoptose.
- #6 A p110 ativa a transcrição de PI3KIP1 (gene fosfoinosotido-3-cinase interacting protein1), um inibidor da PI3K. Knockout (inativação) de cux1 causou uma diminuição na expressão de pik3ip1 e um concomitante aumento na sinalização pi3k e akt. a ativação da sinalização pi3k-akt levou à upregulation de cux1, aumentando a resistência à apoptose Parece então haver um mecanismo de feedback.
- #7 A P200 estimula o OGG1 (glicosilase do DNA), estimula a ligação ao DNA e a atividade enzimática. O aumento da expressão de CUX-1 acelera o reparo de danos oxidativos do DNA. A inativaçao de um alelo CUX-1 reduz a eficácia da reparação do DNA, logo, aumento da instabilidade genética destas células o que pode promover a iniciação tumoral.
- #8 O cux1 está localizado no cromossoma 7q22.1. Esta região, particularmente do cromossoma 7, está associada a frequentes LOHs em vários cancros, nomeadamente leiomiomas uterinos, mama, leucemias mielóides e doenças mieloproliferativas. Mas não se sabia qual era o gene que estava associado a tais eventos. Cux1 e outros genes estava consistentemente presentes na região deletada, mas não havia nenhuma mutação no alelo que remanescia. Ou seja, não se aplica o model two-hit de knudson. Estudos que pegaram em tumores mieloproliferativos, determinaram, ainda nao se sabe ao certo, que a mutação pudesse ser por deleção ou missense, non sense ou frameshift. A proteína originada é truncada que, na maioria das vezes, perde o sinal para a localização nuclear na CUTHD. Assim, como a proteina fica no citoplasma, não atua no nucleo como é suposto.
- #10 O knockdown de cux1 em células T ke37 de leucemia linfoblástica aguda levou ao aumento do tumor. Em ratos homozigotas cux1 -/- , fenótipos severos foram encontrados e apenas uma pequena parte dos ratos sobreviveu. Noutro estudo com cux1 -/-, obvservou-se hiperplasia mielóide na medula óssea, baço e sangue periférico, o que se enquadra na LOH já descrita em MPDs.
- #11 Até agora, deduzimos que o cancro nestes tecidos se devesse à inativação do gene que por ser supressor de tumor, levaria à tumorigénese. No entanto, Copy number variation analysis indica que os ganhos são mais frequentes do que as perdas em cancros de vários tecidos, incluindo cancros com elevada frequência de mutações loss-of-function. Assim, pela tabela, vemos que na mior parte dos cancros, há mais ganhos, comparado com as perdas, do que ao contrario. O contrario so acontece em tecidos linfáticos ou hematopoiéticos.
- #12 Quando a perda e aumento da função são observadas em cancros do mesmo tecido de origem, não é claro se estes eventos geneticos individulamente definem diferentes tipos de tumor ou ocorrem ambos, sucessivamente, no mesmo tumor. Por análise de linhas celulares com LOH do cux1, verifica-se que há amplificação do alelo remanescente. Para verificar estes factos, a hipótese mais plausivel atualmente é que um alelo é inativado primeiramente e o alelo remanescente é amplificado. A diminuição da expressão do cux1 facilita a iniciação do tumor, enquanto a expressão do cux1 remanescente promove a progressão tumorigénica.
- #13 Reduzidos niveis de cux1 promovem o desenvolvimento do tumor, enquanto o aumento do numro de copias e expressão de cux1 levam à progressão do tumor. Um rato knockout devia ser usado no futuro para verificatr que a inativação de um alelo cux1 promove tumorigénese, particularmente no compartimento mieloide e para identificar eventos moleuclares que cooperem com hemizigotia cux1 no desenvolviemto do tumor. Estes estudos deverão também ter como objetivo identificar a isoforma cux1 que cumpra as funçoes de supressor de tumor e confirmar o mecanismo envolvido: ativa~~ao trancricional do pi3kip1 pela p110cux1, as atividades reparadoras de sdna pela p200cux1 ou ambos. Se algum tumor se desenvolver em cux+/-, devemos investigar se o alelo remanescente eventualmente fica amplificado ou não.