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Apresntação Genetica 09

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¸˜ Introducao ¸˜ Biologia de Sistemas e Evolucao Ney Lemke lemke@ibb.unesp.br Departamento de F´sica e Biof´sica ı ı 2008
¸˜ Introducao Outline 1 ¸˜ Introducao
¸˜ Introducao Objetivo Apresentar a Biologia de Sistemas e discutir sua base epistemologica. Discutindo em especial a dicotomia Holismo × ´ Reducionismo. ¸˜ Neste contexto iremos discutir a contribuicao que a Biologia de ˜ Sistemas pode fornecer para a discussao das grandes ˜ ¸˜ questoes envolvendo a Teoria da Evolucao.
¸˜ Introducao Uma pitada de Epistemologia ´ O objetivo principal dos cientistas e ¸˜ expandir o campo de aplicacao da ˆ ciencia. A pesquisa se organiza em torno de temas centrais com metodologias ´ definidas e com seus proprios ´ criterios de qualidade. A natureza do processo implica que ´ areas diferentes acabem por ˜ disputar o mesmo terreno, sao estas ˜ regioes onde surgem os avancos. ¸
¸˜ Introducao Avancos Recentes ¸ ¸˜ Determinacao da estrutura de prote´nas e de sua ı ˆ dinamica. Genomas completos. ¸˜ Redes de Interacao. ¸˜ ˆ Informacao detalhada sobre atividade genica para muitos ´ genes em varios instantes de tempo. ¸˜ Paralelizacao de experimentos envolvendo danos a genes, crescimento em diferentes meios de cultura. ´ ´ Tecnicas estat´sticas, computacionais e matematicas cada ı vez mais sofisticadas.
¸˜ Introducao Avancos Recentes ¸ ¸˜ ¸˜ ¸˜ Determinacao da interacao de fatores de transcricao com o DNA (Chip-Chip) ¸˜ ¸˜ Determinacao da interacao entre Prote´nas utilizando ı ´ ´ tecnicas espectroscopicas. ´ Desenvolvimento de modelos matematicos com ¸˜ ¸˜ capacidadde de predicao quantitativa para a descricao do Metabolismo.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ O discurso do metodo - Descartes Aceitar apenas aquilo que temos confianca que e ¸ ´ verdadeiro ´ Dividir as coisas em quantas parcelas for necessarias A partir dos conceitos mais simples construir os objetos mais complexos ¸˜ ˜ ”... fazer ... enumeracoes tao completas ...que eu tivesse a certeza de nada omitir”
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Reducionismo - Holismo A Biologia Molecular vem adotando uma abordagem reducionista, o que lhe per- ´ mitiu inumeraveis avancos.¸ Os problemas interessantes que podem ser tratados com ˜ esta abordagem estao se es- gotando. Assim para tra- tar problemas abertos ne- cessitamos de abordagens que consigam integrar dados ´ biologicos em modelos nao ˜ reducionistas e quantitativos.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Teoria Geral dos Sistemas Proposta por Ludwig Bertalanffy Procura por leis universais que descrevem sistemas compostos por unidades intergentes. “...there exist models, principles, and laws that apply to generalized systems or their subclasses, irrespective of their particular kind, the nature of their component elements, and the relationships or ”forces”between them. It seems legitimate to ask for a theory, not of systems of a more or less special kind, but of universal principles applying to systems in general.”
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Por que Biologia Sistemica? Rede Integrada da ˜ As celulas sao sistemas S. cerevisae fortemente integrados. ´ A identidade das celulas ˜ ´ nao esta relacionada a ´ suas moleculas. ¸˜ As interacoes definem ˜ os sistemas e nao seus componentes.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica ”The reductionist approach has successfully identified most of the components and many of the interactions but, unfortunately, offers no convincing concepts or methods to understand how system properties emerge...the pluralism of causes and effects in biological networks is better addressed by observing, through quantitative measures, multiple components simultaneously and by rigorous data integration with mathematical models” Science
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica ”Systems biology...is about putting together rather than taking apart, integration rather than reduction. It requires that we develop ways of thinking about integration that are as rigorous as our reductionist programmes, but different....It means changing our philosophy, in the full sense of the term” Denis Noble
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Esquema
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ Bioinformatica ´ ´ ´ A Bioinformatica e uma area de ˆ pesquisa que integra a Ciencia ¸˜ ´ da Computacao, a Matematica, a Estat´stica, a Biologia e a ı F´sica para: ı fornecer subs´dios para a ı ¸˜ exploracao de dados ´ experimentais biologicos, a modelagem e a ¸˜ simulacao de sistemas ´ biologicos e para fornecer um ´ arcabouco teorico que nos ¸ permita compreender os ¸˜ seres vivos e sua relacao com o meio ambiente.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas A beleza das coisas simples ´ ´ De um ponto de vista pragmatico, algumas areas onde a ´ Bioinformatica atua: ¸˜ ¨ˆ Deteccao de homologia em sequencias, Montagem de Genomas Completos, Montagem de Bancos de Dados, ¸˜ Especificacao de Ontologias e ´ Analise de dados de Micro-arranjos.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Modelagem e Simulacao ´ ¸˜ Redes biologicas e comparacao com dados experimentais; ˆ ¸˜ Dinamica e estrutura de prote´nas e suas interacoes; ı ´ Membranas Celulares e de celulas inteiras; Desenvolvimento de organismos.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ Historia ¨ ´ Erdos e Renyi (1960) Kauffman (1969) ´ Barabasi (2000) Strogatz (2001) ´ Barabasi et al (2002, 2003, 2004, . . .)
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ Conceitos Basicos ´ Vertices Arestas Grafos Direcionados ´ Grafos Bipartidos
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Conectividade
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Distribuicao de Conectividade ¸˜ Em muitos grafos de interesse a distribuicao das ˆ conectividades obedece a uma lei de potencia. Ou seja a ¨ˆ frequencia com que esperamos encontrar um nodo com conectividade k e P(k) ∼ k −γ . γ e um numero entre 2 e 3 ´ ´ ´ tipicamente.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ ´ Simulacao de Redes Metabolicas k na A + nb B −→ nc C + nd D (1) ˜ ´ n sao os ´ndice estequiometricos k taxa com que ocorre a ı ¸˜ reacao.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Simulacao Cont´nua ı ¸˜ Realizando suposicoes como um numero grande de reagentes ´ ¸˜ ´ ´ e reacoes rapidas e poss´vel transformar qualquer sistema de ı ¸˜ ¸˜ reacoes qu´micas em um sistema de equacoes diferenciais ı ´ ˜ lineares, onde as variaveis sao concentracoes. ordinarias nao ´ ˜ ¸˜ ´ ´ ´ ¸˜ Uma maneira de fazer isto e atraves da cinetica das reacoes, ¸˜ considerando as taxas de transicao entre todos os estados ´ microscopicos.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Simulacao Discreta ˜ Os compostos sao considerados quantidades discretas. ´ ´ O sistema e estocastico. ˜ ¸˜ Sao desconsideradas as posicoes dos reagentes.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Exemplo ¸˜ A taxa da reacao depende somente dos reagentes. k A + B −→ AB ¸˜ gera as equacoes diferenciais: d [A] = −k [A] [B] dt d [B] = −k [A] [B] dt d [AB] = k [A] [B] dt
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Simulacao Discreta ˜ Os compostos sao considerados quantidades discretas. ´ ´ O sistema e estocastico. ˜ ¸˜ Sao desconsideradas as posicoes dos reagentes.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Algoritmos ¸˜ Equacao Mestra ´ Algoritmos Estocasticos de Gillespie ´ ˜ Algoritmos Estocasticos nao Exatos
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Algoritmos de Gillespie Objetivo: Gerar uma unica ´ ¸˜ evolucao temporal do sis- ¸˜ tema de equacoes. ´ Metodo Direto ´ Metodo da Primeira ¸˜ Reacao
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Replicacao Viral
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Replicacao Viral ¸˜ As reacoes bioqu´micas que representam o modelo descrito na ı ˜ figura ?? sao: 1 k gen −→ fita (2) k2 fita −→ deg (3) k3 fita −→ gen (4) k4 gen + estrutura −→ virus (5) k5 fita −→ estrutura (6) k6 estrutura −→ sec (7)
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Replicacao Viral
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Infeccao pelo fago Lambda O ciclo de vida do fago λ. O fago injeta seu DNA na E. coli alvo, podendo replicar e destruir a celula hospedeira (lise), ou ´ integrar seu DNA no DNA da celula hospedeira (lisogenia). ´ Arkin et al, Genetics, 149, 1633, (1998).
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Kegg Kyoto Enciclopedia of Genes and Genomes
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Metodologia Sequenciamento ¸˜ Anotacao ¸˜ Construcao das Redes ´ Analise ¸˜ Simulacao em larga escala
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ ´ Descricao de Redes Metabolicas Grafos ˆ Compostos como quantidades homogeneas e cont´nuas ı ˆ Compostos como quantidades homogeneas e discretas ˜ ˆ Compostos como quantidades nao homogeneas e discretas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Palsson Baseado na Estequiometria ¸˜ Considera Restricoes Permite Taxa de Crescimento
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Flux Balance Analisys ´ Nesta analise assumimos os compostos como quantidades ¸˜ cont´nuas, mas utilizamos basicamente informacoes ı ´ ´ topologicas e estequiometricas para descrever o metabolismo. dS = Sij vj (8) dt j ´ S matriz estequiometrica e vj fluxo do composto j.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Aproximacoes ´ Estado Estacionario S.v = 0 (9) ¸˜ ´ Maximizacao do Fluxo Metabolico Z Z = cj vj (10) j
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Resultados ´ B. Papp, C. Pal e L. Hurst “Metabolic Networks analisys of the causes of enzyme dispensability in yeast”, Nature, 429, 661, (2004). J. S. Edwards et al “In in silico predictions of Escherichia coli metaboliccapabilities are consistent with experimental data”, Nature Biotechnology, 19, 125, (2001) ¨ J. Forster et al Genome Scale Reconstruction of the Saccharomyces cerevisae Metabolic Network, gr.234503, (2003).
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas S. Kauffman ¸˜ Auto-Organizacao Redes de Genes ¸˜ Computacao Emergente “Vida no Limite do Caos”
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Redes Booleanas ¸˜ N genes cada um com k interacoes. ¸˜ ˆ ´ A evolucao dinamica das redes e dada por: Si (t + 1) = fi (Si1 , . . . , SiK )
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Funcoes Booleanas Generalizadas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Funcoes Booleanas Generalizadas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Conceitos-Chave Atrator um conjunto de estados que se repete no tempo ´ de forma periodica. ¸˜ Bacia de Atracao Todos os estados que levam a um atrator.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Funcoes Booleanas Generalizadas
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila ´ ˜ Primeiro O sistema esta claramente definido, os padroes ˜ ˜ de expressao sao conhecidos. Entrada Genes de polaridade de segmento. ´ ´ Hipoteses a atividade do mRNA e das prote´nas e binaria. ı ¸˜ ˜ ˜ Validacao Reproduzir os padroes de expressao genicaˆ ´ Insight Topologia e a principal fonte de robustez do sistema. 1 2 3 4 1 G. von Dassow et al., Nature 406, 188 (2000) 2 R. Albert, H. G. Othmer, Journ. Theor. Biol. 223, 1 (2003) 3 M. Chaves, R. Albert, E. Sontag Journ. Theor. Bio. 235, 431 (2005). 4 M. Chaves, E. Sontag, R. Albert, IEE Proc. Systems Biology 153, 154 (2006)
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila ¸˜ ´ ´ ˜ ˆ Diferenciacao das celulas e baseada na expressao genica diferencial. ¸˜ A polaridade dos genes de segmentacao determinam e ´ ¸˜ mantem as fronteiras de parasegmentacao.
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Rede genica
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Modelo Cont´nuo ı
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Modelo Boolenano
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Regras do Modelo
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Ingredientes
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Ingredientes
ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Coisas legais que ... ´ ¸˜ Modelo e consistente com a delecao de genes. E´ poss´vel propor modelos mais real´sticos, incluindo ı ı ´ ˜ variaveis cont´nuas que sao consiostenetes com estes ı resultados.
Ortodoxia Darwiniana 5 ¸˜ ˜ ´ Mutacoes nao direcionadas e o principal motor para ¸˜ ¸˜ geracao de inovacoes nos organismos. ¸˜ ¸˜ ˜ Evolucao acaba por fixar as mutacoes que sao advantajosas para os organismos. ˜ Mudancas sao todas pequenas. Natura non facit saltum. ¸ ¸˜ Uniformitarismo, a evolucao segue as mesma leis desde a origem da vida. ´ A vida pode ser representada como uma grande arvore. ˜ ´ Todos os organismos sao originarios de um pequeno conjunto de organismos primitivos, 5 E. V. Koonin, “Darwinian evolution in the light of genomics”, NAR, 37,1011, 2009.
´ ˆ Da s´ntese neo-darwiniana ate a genomica ı ´ evolucionaria Filogenia baseada em rRNA - Descoberta do reino dos archea. ¸˜ Kimura e a teoria da evolucao neutra. Dawkins e a o gene-ego´sta. ı DNA lixo ¸˜ Ohno e o conceito de duplicacao dos genes e de genomas completos.
´ ˆ Da s´ntese neo-darwiniana ate a genomica ı ´ evolucionaria ¸˜ Gould, Lewontin e a exadaptacao Marguilis e a endosimbiose. ¸˜ ˆ ˆ Evolucao viral e as primeiras evidencias da importancia da ˆ transferencia horizontal.
ˆ ˆ A importancia da Genomica ´ ´ Paralogos e ortologos. ¸˜ Comparacao entre genomas de diferes taxa,. ˆ Metagenomica. Biologia de Sistemas Evotuiva.
˜ Conservao de Genes ´ A estrtura dos genes e conservada. ¸˜ Conservacao dos introns A presenca de genes em um dado organismo varia de ¸ forma fluida entre os genomas. Apenas 70 genes estao ˜ presentes em todos os organismos. ¸˜ A organizacao dos genes parece evoluir de forma neutra, ˆ ¸˜ ´ apesar de existir evidencia que a localizacao e importante.
Transferencia de Gene Horizontal ´ Existe uma arvore da vvida? ˆ ˆ ´ Evidencias de a transferencia de genes e um importante mecanismo evolutivo. ´ ˆ Dificuldades tecnicas de comprovar a transferencia. ¸˜ A evolucao deve ser caracterizada por um grafo mais complexo.
ˆ Metagenomica Em ambientes marinhos a maior parte do genoma provem ˆ de virus especialmente bacteriofagos. Aproximadamente 40 % do genoma de mam´feros eı ´ constitu´do por retrotransposons e outros elemento ı ´ moveis. ˆ Existem evidencias de material genomico de fagos e ˜ outros virus em genomas de procariotos. Estes efeitos sao bastante relevantes.
˜ Pressao Seletiva sobre DNA lixo ˜ ˜ Custo para manter DNA lixo, nao deveria exercer pressao ¸˜ para sua eliminacao? ´ Papel Regulatorio. Estrutura dos Cromossomos. ¸˜ Material para futuras evolucoes.
¸˜ Novidade evolutiva e duplicacao de genes e genomas ¸˜ A mais importante fonte de inovacao. A duplicidade ¸˜ facilitaria o surgimento de novas funcoes sem a perda de antigas. ˆ ¸˜ Evidencias de duplicacao de genomas completos. Fim do gradualismo? ¸˜ A evolucao antes de inovar, faz backup dos dados!
ˆ ¸˜ ˆ Emergencia e evolucao da complexidade genomica ¸˜ Definicao de complexidade problema em aberto. ˆ Importancia do Splicing Alternativo na complexidade dos organismos. ´ ¸˜ Splicing Alternativo e uma adaptacao? Aparentemente ˜ nao. ˆ ´ Evidencias que a complexidade evolutiva e levemente ´ ´ ˆ deleteria, aumentos da complexidade e decorrencia de ˆ deriva genica. ˜ ˆ Nao existem evidencias de um aumento cont´nuo na ı complexidade dos genomas, estes eventos parecem ser ´ puntuais e esporadicos.
˜ ˆ ¸˜ Expressao Genica e evolucao Genes mais fortemente expressos evoluem mais lentamente que genes fracamente expressos. ¸˜ ˜ A selecao de uma prote´na pode depender nao apenas de ı ´ suas caracter´sticas estruturais mais tambem de outros ı ˜ fatores como sua expressao e seu papel nas redes de ¸˜ ˆ interacao genicas.
˜ Discussao ¸˜ ´ A evolucao e um fen6omeno muito mais complexo que as espectativas neo-darwinianas. ¸˜ ´ A A fixacao de mutantes depende de muitos fatores alem ¸˜ ˆ da adaptacao, o papel da deriva genica parace ser mais ¸˜ relevante para compreender a macro-evolucao. ˜ ´ A visao gradualista e bastante inadequada mesmo a n´vel ı ¸˜ ¸˜ de populacoes de ind´viduos. A evolucao parece ser ı ´ detrminada por eventos puntais e esporadicos. ˆ A complexidade genomica aumneta de forma irregular ao ´ ˜ lonfo da historia evolutiva e parece nao ser adaptativa. Necessidade uma nova s´ntese. ı
Perspectivas ¸˜ ´ Possibilidade de estudar a evolucao em laboratorio com ´ sequenciamento completo de organismos para vari8os instantes de tempo. ˜ ´ ˆ ¸˜ Previsoes teoricas sobre as consequencias de mutacoes. ¸˜ Caracterizacao mais detalhada do fitness de um ˜ organismo e das pressoes evolutivas. ˆ ¸˜ A importancia da organizacao espacial dos agentes ´ biologicos.

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Apresntação Genetica 09

  • 1. ¸˜ Introducao ¸˜ Biologia de Sistemas e Evolucao Ney Lemke lemke@ibb.unesp.br Departamento de F´sica e Biof´sica ı ı 2008
  • 2. ¸˜ Introducao Outline 1 ¸˜ Introducao
  • 3. ¸˜ Introducao Objetivo Apresentar a Biologia de Sistemas e discutir sua base epistemologica. Discutindo em especial a dicotomia Holismo × ´ Reducionismo. ¸˜ Neste contexto iremos discutir a contribuicao que a Biologia de ˜ Sistemas pode fornecer para a discussao das grandes ˜ ¸˜ questoes envolvendo a Teoria da Evolucao.
  • 4. ¸˜ Introducao Uma pitada de Epistemologia ´ O objetivo principal dos cientistas e ¸˜ expandir o campo de aplicacao da ˆ ciencia. A pesquisa se organiza em torno de temas centrais com metodologias ´ definidas e com seus proprios ´ criterios de qualidade. A natureza do processo implica que ´ areas diferentes acabem por ˜ disputar o mesmo terreno, sao estas ˜ regioes onde surgem os avancos. ¸
  • 5. ¸˜ Introducao Avancos Recentes ¸ ¸˜ Determinacao da estrutura de prote´nas e de sua ı ˆ dinamica. Genomas completos. ¸˜ Redes de Interacao. ¸˜ ˆ Informacao detalhada sobre atividade genica para muitos ´ genes em varios instantes de tempo. ¸˜ Paralelizacao de experimentos envolvendo danos a genes, crescimento em diferentes meios de cultura. ´ ´ Tecnicas estat´sticas, computacionais e matematicas cada ı vez mais sofisticadas.
  • 6. ¸˜ Introducao Avancos Recentes ¸ ¸˜ ¸˜ ¸˜ Determinacao da interacao de fatores de transcricao com o DNA (Chip-Chip) ¸˜ ¸˜ Determinacao da interacao entre Prote´nas utilizando ı ´ ´ tecnicas espectroscopicas. ´ Desenvolvimento de modelos matematicos com ¸˜ ¸˜ capacidadde de predicao quantitativa para a descricao do Metabolismo.
  • 7. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
  • 8. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ O discurso do metodo - Descartes Aceitar apenas aquilo que temos confianca que e ¸ ´ verdadeiro ´ Dividir as coisas em quantas parcelas for necessarias A partir dos conceitos mais simples construir os objetos mais complexos ¸˜ ˜ ”... fazer ... enumeracoes tao completas ...que eu tivesse a certeza de nada omitir”
  • 9. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Reducionismo - Holismo A Biologia Molecular vem adotando uma abordagem reducionista, o que lhe per- ´ mitiu inumeraveis avancos.¸ Os problemas interessantes que podem ser tratados com ˜ esta abordagem estao se es- gotando. Assim para tra- tar problemas abertos ne- cessitamos de abordagens que consigam integrar dados ´ biologicos em modelos nao ˜ reducionistas e quantitativos.
  • 10. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Teoria Geral dos Sistemas Proposta por Ludwig Bertalanffy Procura por leis universais que descrevem sistemas compostos por unidades intergentes. “...there exist models, principles, and laws that apply to generalized systems or their subclasses, irrespective of their particular kind, the nature of their component elements, and the relationships or ”forces”between them. It seems legitimate to ask for a theory, not of systems of a more or less special kind, but of universal principles applying to systems in general.”
  • 11. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
  • 12. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Por que Biologia Sistemica? Rede Integrada da ˜ As celulas sao sistemas S. cerevisae fortemente integrados. ´ A identidade das celulas ˜ ´ nao esta relacionada a ´ suas moleculas. ¸˜ As interacoes definem ˜ os sistemas e nao seus componentes.
  • 13. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
  • 14. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
  • 15. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica ”The reductionist approach has successfully identified most of the components and many of the interactions but, unfortunately, offers no convincing concepts or methods to understand how system properties emerge...the pluralism of causes and effects in biological networks is better addressed by observing, through quantitative measures, multiple components simultaneously and by rigorous data integration with mathematical models” Science
  • 16. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica ”Systems biology...is about putting together rather than taking apart, integration rather than reduction. It requires that we develop ways of thinking about integration that are as rigorous as our reductionist programmes, but different....It means changing our philosophy, in the full sense of the term” Denis Noble
  • 17. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
  • 18. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Esquema
  • 19. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Biologia Sistemica
  • 20. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
  • 21. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ Bioinformatica ´ ´ ´ A Bioinformatica e uma area de ˆ pesquisa que integra a Ciencia ¸˜ ´ da Computacao, a Matematica, a Estat´stica, a Biologia e a ı F´sica para: ı fornecer subs´dios para a ı ¸˜ exploracao de dados ´ experimentais biologicos, a modelagem e a ¸˜ simulacao de sistemas ´ biologicos e para fornecer um ´ arcabouco teorico que nos ¸ permita compreender os ¸˜ seres vivos e sua relacao com o meio ambiente.
  • 22. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas A beleza das coisas simples ´ ´ De um ponto de vista pragmatico, algumas areas onde a ´ Bioinformatica atua: ¸˜ ¨ˆ Deteccao de homologia em sequencias, Montagem de Genomas Completos, Montagem de Bancos de Dados, ¸˜ Especificacao de Ontologias e ´ Analise de dados de Micro-arranjos.
  • 23. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Modelagem e Simulacao ´ ¸˜ Redes biologicas e comparacao com dados experimentais; ˆ ¸˜ Dinamica e estrutura de prote´nas e suas interacoes; ı ´ Membranas Celulares e de celulas inteiras; Desenvolvimento de organismos.
  • 24. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
  • 25. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ Historia ¨ ´ Erdos e Renyi (1960) Kauffman (1969) ´ Barabasi (2000) Strogatz (2001) ´ Barabasi et al (2002, 2003, 2004, . . .)
  • 26. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ´ Conceitos Basicos ´ Vertices Arestas Grafos Direcionados ´ Grafos Bipartidos
  • 27. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Conectividade
  • 28. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Distribuicao de Conectividade ¸˜ Em muitos grafos de interesse a distribuicao das ˆ conectividades obedece a uma lei de potencia. Ou seja a ¨ˆ frequencia com que esperamos encontrar um nodo com conectividade k e P(k) ∼ k −γ . γ e um numero entre 2 e 3 ´ ´ ´ tipicamente.
  • 29. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
  • 30. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ ´ Simulacao de Redes Metabolicas k na A + nb B −→ nc C + nd D (1) ˜ ´ n sao os ´ndice estequiometricos k taxa com que ocorre a ı ¸˜ reacao.
  • 31. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Simulacao Cont´nua ı ¸˜ Realizando suposicoes como um numero grande de reagentes ´ ¸˜ ´ ´ e reacoes rapidas e poss´vel transformar qualquer sistema de ı ¸˜ ¸˜ reacoes qu´micas em um sistema de equacoes diferenciais ı ´ ˜ lineares, onde as variaveis sao concentracoes. ordinarias nao ´ ˜ ¸˜ ´ ´ ´ ¸˜ Uma maneira de fazer isto e atraves da cinetica das reacoes, ¸˜ considerando as taxas de transicao entre todos os estados ´ microscopicos.
  • 32. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Simulacao Discreta ˜ Os compostos sao considerados quantidades discretas. ´ ´ O sistema e estocastico. ˜ ¸˜ Sao desconsideradas as posicoes dos reagentes.
  • 33. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Exemplo ¸˜ A taxa da reacao depende somente dos reagentes. k A + B −→ AB ¸˜ gera as equacoes diferenciais: d [A] = −k [A] [B] dt d [B] = −k [A] [B] dt d [AB] = k [A] [B] dt
  • 34. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Simulacao Discreta ˜ Os compostos sao considerados quantidades discretas. ´ ´ O sistema e estocastico. ˜ ¸˜ Sao desconsideradas as posicoes dos reagentes.
  • 35. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Algoritmos ¸˜ Equacao Mestra ´ Algoritmos Estocasticos de Gillespie ´ ˜ Algoritmos Estocasticos nao Exatos
  • 36. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Algoritmos de Gillespie Objetivo: Gerar uma unica ´ ¸˜ evolucao temporal do sis- ¸˜ tema de equacoes. ´ Metodo Direto ´ Metodo da Primeira ¸˜ Reacao
  • 37. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Replicacao Viral
  • 38. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Replicacao Viral ¸˜ As reacoes bioqu´micas que representam o modelo descrito na ı ˜ figura ?? sao: 1 k gen −→ fita (2) k2 fita −→ deg (3) k3 fita −→ gen (4) k4 gen + estrutura −→ virus (5) k5 fita −→ estrutura (6) k6 estrutura −→ sec (7)
  • 39. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Replicacao Viral
  • 40. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Infeccao pelo fago Lambda O ciclo de vida do fago λ. O fago injeta seu DNA na E. coli alvo, podendo replicar e destruir a celula hospedeira (lise), ou ´ integrar seu DNA no DNA da celula hospedeira (lisogenia). ´ Arkin et al, Genetics, 149, 1633, (1998).
  • 41. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Kegg Kyoto Enciclopedia of Genes and Genomes
  • 42. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Metodologia Sequenciamento ¸˜ Anotacao ¸˜ Construcao das Redes ´ Analise ¸˜ Simulacao em larga escala
  • 43. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ ´ Descricao de Redes Metabolicas Grafos ˆ Compostos como quantidades homogeneas e cont´nuas ı ˆ Compostos como quantidades homogeneas e discretas ˜ ˆ Compostos como quantidades nao homogeneas e discretas
  • 44. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Palsson Baseado na Estequiometria ¸˜ Considera Restricoes Permite Taxa de Crescimento
  • 45. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Flux Balance Analisys ´ Nesta analise assumimos os compostos como quantidades ¸˜ cont´nuas, mas utilizamos basicamente informacoes ı ´ ´ topologicas e estequiometricas para descrever o metabolismo. dS = Sij vj (8) dt j ´ S matriz estequiometrica e vj fluxo do composto j.
  • 46. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Aproximacoes ´ Estado Estacionario S.v = 0 (9) ¸˜ ´ Maximizacao do Fluxo Metabolico Z Z = cj vj (10) j
  • 47. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Resultados ´ B. Papp, C. Pal e L. Hurst “Metabolic Networks analisys of the causes of enzyme dispensability in yeast”, Nature, 429, 661, (2004). J. S. Edwards et al “In in silico predictions of Escherichia coli metaboliccapabilities are consistent with experimental data”, Nature Biotechnology, 19, 125, (2001) ¨ J. Forster et al Genome Scale Reconstruction of the Saccharomyces cerevisae Metabolic Network, gr.234503, (2003).
  • 48. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Outline 2 ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico 3 ˆ Biologia Sistemica 4 ´ Bioinformatica 5 Grafos 6 Modelos Cont´nuos ı 7 Redes Booleanas
  • 49. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas S. Kauffman ¸˜ Auto-Organizacao Redes de Genes ¸˜ Computacao Emergente “Vida no Limite do Caos”
  • 50. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Redes Booleanas ¸˜ N genes cada um com k interacoes. ¸˜ ˆ ´ A evolucao dinamica das redes e dada por: Si (t + 1) = fi (Si1 , . . . , SiK )
  • 51. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Funcoes Booleanas Generalizadas
  • 52. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Funcoes Booleanas Generalizadas
  • 53. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Conceitos-Chave Atrator um conjunto de estados que se repete no tempo ´ de forma periodica. ¸˜ Bacia de Atracao Todos os estados que levam a um atrator.
  • 54. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ¸˜ Funcoes Booleanas Generalizadas
  • 55. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila ´ ˜ Primeiro O sistema esta claramente definido, os padroes ˜ ˜ de expressao sao conhecidos. Entrada Genes de polaridade de segmento. ´ ´ Hipoteses a atividade do mRNA e das prote´nas e binaria. ı ¸˜ ˜ ˜ Validacao Reproduzir os padroes de expressao genicaˆ ´ Insight Topologia e a principal fonte de robustez do sistema. 1 2 3 4 1 G. von Dassow et al., Nature 406, 188 (2000) 2 R. Albert, H. G. Othmer, Journ. Theor. Biol. 223, 1 (2003) 3 M. Chaves, R. Albert, E. Sontag Journ. Theor. Bio. 235, 431 (2005). 4 M. Chaves, E. Sontag, R. Albert, IEE Proc. Systems Biology 153, 154 (2006)
  • 56. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila ¸˜ ´ ´ ˜ ˆ Diferenciacao das celulas e baseada na expressao genica diferencial. ¸˜ A polaridade dos genes de segmentacao determinam e ´ ¸˜ mantem as fronteiras de parasegmentacao.
  • 57. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila
  • 58. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Segmento de polaridades em Drosophila
  • 59. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas ˆ Rede genica
  • 60. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Modelo Cont´nuo ı
  • 61. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Modelo Boolenano
  • 62. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Regras do Modelo
  • 63. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Ingredientes
  • 64. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Ingredientes
  • 65. ˆ ´ Prolegomeno Epistemologico ˆ Biologia Sistemica ´ Bioinformatica Grafos Modelos Cont´nuos ı Redes Booleanas Coisas legais que ... ´ ¸˜ Modelo e consistente com a delecao de genes. E´ poss´vel propor modelos mais real´sticos, incluindo ı ı ´ ˜ variaveis cont´nuas que sao consiostenetes com estes ı resultados.
  • 66. Ortodoxia Darwiniana 5 ¸˜ ˜ ´ Mutacoes nao direcionadas e o principal motor para ¸˜ ¸˜ geracao de inovacoes nos organismos. ¸˜ ¸˜ ˜ Evolucao acaba por fixar as mutacoes que sao advantajosas para os organismos. ˜ Mudancas sao todas pequenas. Natura non facit saltum. ¸ ¸˜ Uniformitarismo, a evolucao segue as mesma leis desde a origem da vida. ´ A vida pode ser representada como uma grande arvore. ˜ ´ Todos os organismos sao originarios de um pequeno conjunto de organismos primitivos, 5 E. V. Koonin, “Darwinian evolution in the light of genomics”, NAR, 37,1011, 2009.
  • 67. ´ ˆ Da s´ntese neo-darwiniana ate a genomica ı ´ evolucionaria Filogenia baseada em rRNA - Descoberta do reino dos archea. ¸˜ Kimura e a teoria da evolucao neutra. Dawkins e a o gene-ego´sta. ı DNA lixo ¸˜ Ohno e o conceito de duplicacao dos genes e de genomas completos.
  • 68. ´ ˆ Da s´ntese neo-darwiniana ate a genomica ı ´ evolucionaria ¸˜ Gould, Lewontin e a exadaptacao Marguilis e a endosimbiose. ¸˜ ˆ ˆ Evolucao viral e as primeiras evidencias da importancia da ˆ transferencia horizontal.
  • 69. ˆ ˆ A importancia da Genomica ´ ´ Paralogos e ortologos. ¸˜ Comparacao entre genomas de diferes taxa,. ˆ Metagenomica. Biologia de Sistemas Evotuiva.
  • 70. ˜ Conservao de Genes ´ A estrtura dos genes e conservada. ¸˜ Conservacao dos introns A presenca de genes em um dado organismo varia de ¸ forma fluida entre os genomas. Apenas 70 genes estao ˜ presentes em todos os organismos. ¸˜ A organizacao dos genes parece evoluir de forma neutra, ˆ ¸˜ ´ apesar de existir evidencia que a localizacao e importante.
  • 71. Transferencia de Gene Horizontal ´ Existe uma arvore da vvida? ˆ ˆ ´ Evidencias de a transferencia de genes e um importante mecanismo evolutivo. ´ ˆ Dificuldades tecnicas de comprovar a transferencia. ¸˜ A evolucao deve ser caracterizada por um grafo mais complexo.
  • 72. ˆ Metagenomica Em ambientes marinhos a maior parte do genoma provem ˆ de virus especialmente bacteriofagos. Aproximadamente 40 % do genoma de mam´feros eı ´ constitu´do por retrotransposons e outros elemento ı ´ moveis. ˆ Existem evidencias de material genomico de fagos e ˜ outros virus em genomas de procariotos. Estes efeitos sao bastante relevantes.
  • 73. ˜ Pressao Seletiva sobre DNA lixo ˜ ˜ Custo para manter DNA lixo, nao deveria exercer pressao ¸˜ para sua eliminacao? ´ Papel Regulatorio. Estrutura dos Cromossomos. ¸˜ Material para futuras evolucoes.
  • 74. ¸˜ Novidade evolutiva e duplicacao de genes e genomas ¸˜ A mais importante fonte de inovacao. A duplicidade ¸˜ facilitaria o surgimento de novas funcoes sem a perda de antigas. ˆ ¸˜ Evidencias de duplicacao de genomas completos. Fim do gradualismo? ¸˜ A evolucao antes de inovar, faz backup dos dados!
  • 75. ˆ ¸˜ ˆ Emergencia e evolucao da complexidade genomica ¸˜ Definicao de complexidade problema em aberto. ˆ Importancia do Splicing Alternativo na complexidade dos organismos. ´ ¸˜ Splicing Alternativo e uma adaptacao? Aparentemente ˜ nao. ˆ ´ Evidencias que a complexidade evolutiva e levemente ´ ´ ˆ deleteria, aumentos da complexidade e decorrencia de ˆ deriva genica. ˜ ˆ Nao existem evidencias de um aumento cont´nuo na ı complexidade dos genomas, estes eventos parecem ser ´ puntuais e esporadicos.
  • 76. ˜ ˆ ¸˜ Expressao Genica e evolucao Genes mais fortemente expressos evoluem mais lentamente que genes fracamente expressos. ¸˜ ˜ A selecao de uma prote´na pode depender nao apenas de ı ´ suas caracter´sticas estruturais mais tambem de outros ı ˜ fatores como sua expressao e seu papel nas redes de ¸˜ ˆ interacao genicas.
  • 77. ˜ Discussao ¸˜ ´ A evolucao e um fen6omeno muito mais complexo que as espectativas neo-darwinianas. ¸˜ ´ A A fixacao de mutantes depende de muitos fatores alem ¸˜ ˆ da adaptacao, o papel da deriva genica parace ser mais ¸˜ relevante para compreender a macro-evolucao. ˜ ´ A visao gradualista e bastante inadequada mesmo a n´vel ı ¸˜ ¸˜ de populacoes de ind´viduos. A evolucao parece ser ı ´ detrminada por eventos puntais e esporadicos. ˆ A complexidade genomica aumneta de forma irregular ao ´ ˜ lonfo da historia evolutiva e parece nao ser adaptativa. Necessidade uma nova s´ntese. ı
  • 78. Perspectivas ¸˜ ´ Possibilidade de estudar a evolucao em laboratorio com ´ sequenciamento completo de organismos para vari8os instantes de tempo. ˜ ´ ˆ ¸˜ Previsoes teoricas sobre as consequencias de mutacoes. ¸˜ Caracterizacao mais detalhada do fitness de um ˜ organismo e das pressoes evolutivas. ˆ ¸˜ A importancia da organizacao espacial dos agentes ´ biologicos.