Este documento fornece um resumo de redes biológicas. Discute conceitos de bioinformática, biologia sistêmica e grafos. Apresenta as principais redes biológicas como redes metabólicas e integradas, com aplicações em humanos.
3. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Equipe
Ney Lemke
Marcio Luis Acencio - Estudante de Doutorado - Fapesp
Luiz Augusto Bovolenta - Laboratorista Bolsista - Fapesp
Tiago Felipe Andrade - Bolsista CNPq
Guilherme Germek - Bolsista CNPq
Pedro Rafael Costa - IC
´
Daniel Nolli - Estagio
´
Milena Giglioli - Estagio
4. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Projetos
¸˜ ¸˜ ´
Caracterizacao e Simulacao de Redes Metabolicas
¸˜
Caracterizacao de Redes Integradas
¸˜
Determinacao de Essencialidade de Genes
Promotores em procariotos
´ ˆ
Analise de sequencias DNA
Diseassome e Morbidade de Genes Humanos
ˆ
Rede Integrada para o Cancer
5. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Objetivo
´
Apresentar as principais redes biologicas e algumas
´
ferramentas matematicas e computacionais que permitem
´ ˆ ´
caracteriza-las e determinar sua relevancia biologica.
Este trabalho e´ guiado por uma perspectiva pragmatica, ou
´
¸˜
seja visamos extrair informacao relevante utilizando
˜
abordagens nao reducionistas que sejam robustas o suficiente
para lidar com dados com baixa confiabilidade.
6. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Estrategia
´
Introduzir conceitos relevantes para analise de grafos
´ ¸˜ ´
aleatorios e sua aplicacao em Bioinformatica.
¸˜ ´
Apresentacao das principais redes biologicas e de
´
algumas analises recentes.
7. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Uma pitada de Epistemologia
´
O objetivo principal dos cientistas e
¸˜
expandir o campo de aplicacao da
ˆ
ciencia.
A pesquisa se organiza em torno de
temas centrais com metodologias
´
definidas e com seus proprios
´
criterios de qualidade.
A natureza do processo implica que
´
areas diferentes acabem por
˜
disputar o mesmo terreno, sao estas
˜
regioes onde surgem os avancos.
¸
8. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Avancos Recentes
¸
¸˜
Determinacao da estrutura de prote´nas e de sua
ı
ˆ
dinamica.
Genomas completos.
¸˜
Redes de Interacao.
¸˜ ˆ
Informacao detalhada sobre atividade genica para muitos
´
genes em varios instantes de tempo.
¸˜
Paralelizacao de experimentos envolvendo danos a genes,
crescimento em diferentes meios de cultura.
´ ´
Tecnicas estat´sticas, computacionais e matematicas cada
ı
vez mais sofisticadas.
10. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Bioinformatica
´ ´ ´
A Bioinformatica e uma area de
ˆ
pesquisa que integra a Ciencia
¸˜ ´
da Computacao, a Matematica,
a Estat´stica, a Biologia e a
ı
F´sica para:
ı
fornecer subs´dios para a
ı
¸˜
exploracao de dados
´
experimentais biologicos,
a modelagem e a
¸˜
simulacao de sistemas
´
biologicos e
para fornecer um
´
arcabouco teorico que nos
¸
permita compreender os
¸˜
seres vivos e sua relacao
com o meio ambiente.
11. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
A beleza das coisas simples
´ ´
De um ponto de vista pragmatico, algumas areas onde a
´
Bioinformatica atua:
¸˜ ¨ˆ
Deteccao de homologia em sequencias,
Montagem de Genomas Completos,
Montagem de Bancos de Dados,
¸˜
Especificacao de Ontologias e
´
Analise de dados de Micro-arranjos.
12. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
¸˜
Modelagem e Simulacao
´ ¸˜
Redes biologicas e comparacao com dados experimentais;
ˆ ¸˜
Dinamica e estrutura de prote´nas e suas interacoes;
ı
´
Membranas Celulares e de celulas inteiras;
Desenvolvimento de organismos.
14. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
O discurso do metodo - Descartes
Aceitar apenas aquilo que temos confianca que e
¸ ´
verdadeiro
´
Dividir as coisas em quantas parcelas for necessarias
A partir dos conceitos mais simples construir os objetos
mais complexos
¸˜ ˜
”... fazer ... enumeracoes tao completas ...que eu tivesse a
certeza de nada omitir”
15. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Reducionismo - Holismo
A Biologia Molecular vem
adotando uma abordagem
reducionista, o que lhe per-
´
mitiu inumeraveis avancos.¸
Os problemas interessantes
que podem ser tratados com
˜
esta abordagem estao se es-
gotando. Assim para tra-
tar problemas abertos ne-
cessitamos de abordagens
que consigam integrar dados
´
biologicos em modelos nao ˜
reducionistas e quantitativos.
16. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Teoria Geral dos Sistemas
Proposta por Ludwig Bertalanffy
Procura por leis universais que descrevem sistemas
compostos por unidades intergentes.
“...there exist models, principles, and laws that apply to
generalized systems or their subclasses, irrespective of their
particular kind, the nature of their component elements, and the
relationships or ”forces”between them. It seems legitimate to
ask for a theory, not of systems of a more or less special kind,
but of universal principles applying to systems in general.”
17. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
ˆ
Biologia Sistemica
”The reductionist approach has successfully identified most of
the components and many of the interactions but, unfortunately,
offers no convincing concepts or methods to understand how
system properties emerge...the pluralism of causes and effects
in biological networks is better addressed by observing, through
quantitative measures, multiple components simultaneously
and by rigorous data integration with mathematical models”
Science
18. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
ˆ
Biologia Sistemica
”Systems biology...is about putting together rather than taking
apart, integration rather than reduction. It requires that we
develop ways of thinking about integration that are as rigorous
as our reductionist programmes, but different....It means
changing our philosophy, in the full sense of the term”
Denis Noble
19. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Denis Noble
1 Biological functionality is multi-level
2 Transmission of information is not one way.
3 DNA is not the sole transmitter of inheritance.
4 The theory of biological relativity: there is no privileged
level of causality
5 Gene ontology will fail without higher-level insight
6 There is no genetic program
20. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Denis Noble
1 There are no programs at any other level
2 There are no programs in the brain
3 The self is not an object
4 There are many more to be discovered; a genuine ’theory
of biology’ does not yet exist
25. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
¸˜
Distribuicao de Conectividade
¸˜
Em muitos grafos de interesse a distribuicao das
ˆ
conectividades obedece a uma lei de potencia. Ou seja a
¨ˆ
frequencia com que esperamos encontrar um nodo com
conectividade k e P(k) ∼ k −γ . γ e um numero entre 2 e 3
´ ´ ´
tipicamente.
26. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
ˆ
Distancia
ˆ ˜
Distancia em grafos sao medidas como o numero de nodos
´
´
que visitamos se nos deslocamos de um nodo ate o outro.
´ ˜ ´ ˆ ´
Metricas usuais sao o caminho medio e o diametro, que e a
ˆ
distancia dos dois nodos mais distantes em um grafo.
27. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
¸˜
Clusterizacao
´ ´
Em muitas redes se o nodo A e conectado a B e B e conectado
˜ ´ ´
a C entao e altamente provavel que exista uma aresta entre C
ˆ ´
e A. Este fenomeno pode ser caracterizado pela metrica:
2ni
C(k) = (1)
k(k − 1)
´
onde ni e o numero de nodos ligando os primeiro-vizinhos do
´
nodo i.
28. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
Dano
´ ˆ
O dano e uma medida da influencia de um nodo na topologia
˜ depende do grafo em questao.
da rede. A sua definicao
¸ ˜
29. ¸˜
Introducao ´
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Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Hipotese de Kauffman
Os sistemas ´
biologicos
˜
sao formados por muitas
partes interagentes. A
¸˜
determinacao de todos os
ˆ
parametros que compoem ˜
´ ´
este sistema e inviavel do
´
ponto de vista pratico. Para
descrever estes sistemas
teoricamente devemos con-
siderar ensembles com
propriedades estat´sticas
ı
semelhantes.
32. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Redes Metabolicas
Enzimas
¸˜
Em qualquer organismo a maior parte das reacoes envolvendo
compostos “pequenos” ocorre com probabilidades muito baixas
sem a ajuda de um catalizador.
33. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
´
Redes Metabolicas
´ ˜ ¸˜
As redes metabolicas sao o conjunto de reacoes qu´micas
ı
´
envolvendo metabolitos de baixo peso molecular e suas
correspondentes enzimas que ocorrem em um organismo.
34. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
´
Mapas Metabolicos
´
Historicamente as redes metabolicas tem sido divididas em
´ ¸˜
mapas metabolicos, subconjunto de reacoes que possui
¸˜
alguma funcao. Tradicionalmente a bioqu´mica tem se
ı
concentrado em analisar estes mapas.
38. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
¸˜ ´
Descricao de Redes Metabolicas
Grafos
ˆ
Compostos como quantidades homogeneas e cont´nuas
ı
ˆ
Compostos como quantidades homogeneas e discretas
˜ ˆ
Compostos como quantidades nao homogeneas e
discretas
39. ¸˜
Introducao ´
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Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Redes Metabolicas
´
Qual e a melhor?
¸˜ ´
A representacao usando grafos e a mais imprecisa mas ela
´
pode ser obtida de forma razoavelmente confiavel dos dados
experimentais. As demais excluindo alguns poucos exemplos
˜ ´
nao podem ser ainda ser determinados atraves de
experimentos de larga escala.
40. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Redes Metabolicas
´
Barabasi - 2000
´
H. Jeong, R. Tombor, R. Albert, Z. N. Oltval e A.-L.Barabasi,
“The large-scale organization of metabolic networks”, Nature,
407, 651,(2000).
˜
Os compostos sao representados por nodos enquanto as
¸˜ ˜
reacoes sao representadas por arestas.
42. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
´
Redes Metabolicas
Problema
Determinar as enzimas mais importantes de um organismo
´
conhecendo apenas a rede metabolica.
43. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
ˆ
Importancia=Letalidade
ˆ
Usualmente relacionamos importancia com letalidade.
ˆ ´
Experimentos usando mutagenese sistematica e silenciamento
viral identificaram um numero substancial de enzimas
´
¸˜
essenciais da E. coli e esta informacao foi diponibilizada
publicamente.
44. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
Dano
Quando uma determinada enzima deixa de atuar,
eventualmente compostos deixam de ser produzidos.
Definimos dano, d, como sendo o numero de compostos que
´
˜
deixam de ser produzidos se uma determinada enzima nao
atua.
45. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
¸˜
Representacao
´
O grafo e direcionado e possui dois tipos de nodos. Um tipo
¸˜ ´
representa reacoes qu´micas e o outro um metabolito. Este
ı
´
grafo e um grafo bipartido direcionado. As aresta entre
´ ¸˜ ´ ´
metabolitos e reacoes e direcionado ao metabolito se ele for
¸˜ ´
um produto e na direcao contraria se ele for um metabolito.
¸˜ ˜
Reacoes revers´veis sao tratadas separadamente.
ı
47. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
Material
´ ¸˜
Para proceder a analise nos baseamos na lista de reacoes
disponibilizada por Palsson para E. Coli bem como na
¸˜
compilacao de ORFs essenciais dispon´vel na Internet.
ı
Parte substancial do trabalho consiste em se certificar que
¸˜ ˜
estas informacoes estao corretas. Para tanto sempre que
¸˜ ´
poss´vel as informacoes foram checadas com varias fontes,
ı
entre elas Kegg, Ergo e Ecocyc.
49. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
As enzimas mais importantes
Nome d C
1. Ribose-phosphate pyrophosphokinase 22 E
2. 3-dehydroquinate dehydratase 21 N
3. Phosphoglucosamine mutase 20 E
4. Shikimate 5-dehydrogenase 20 N
5. UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase 19 E
6. 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase 18 N
50. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
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Redes Metabolicas
Desafios
¸˜
Existe correlacao mas ...
˜ ˜
Muitos genes que causam dano substancial nao sao
essenciais.
˜
Genes que nao causam dano nenhum mas sao ˜
essenciais.
Mais ingredientes devem ser adcionados.
57. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
¸˜
Aplicacoes em Humanos
Morbidade em Genes Humanos
˜
Determinar quais genes humanos estao ligados a
morbidade.
Poucos exemplos ... Desafios computacionais.
Usar dados de outros organismos.
Integrar dados de SNPs
¸˜
Desafio da Regulacao
58. ¸˜
Introducao ´
Bioinformatica ˆ
Biologia Sistemica Grafos ´
Redes Biologicas ˜
Conclusao
¸˜
Aplicacoes em Humanos
Alvos para Drogas
˜
Determinar quais genes humanos sao bons alvos para
drogas.
´ ´
Atraves de uma analise em rede poderiamos propor
tratamentos que envolvam mais de uma droga.
Utilizar bancos de dados para modelos experimentais
como ratos.
¸˜
Usar dados sobre interacao entre drogas.
60. ¸˜
Introducao ´
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Redes Biologicas ˜
Conclusao
˜
Conclusao
ˆ
Abordagens sistemicas podem ser “cient´ficas”
ı
´
Abordagem baseada em grafos permite propor hipoteses
cient´ficas que podem ser testadas.
ı
¸˜
Existe crescente demanda por aplicacoes em saude
´
humana.