Aspectos gerais do dm

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Aspectos gerais do dm

  1. 1. Aspectos epidemiológicos do diabetes mellitus e seu impacto no indivíduo e na sociedadeCapítulo 1 - Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira1O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é considerado uma das grandes epidemias mundiais do séculoXXI e problema de saúde pública, tanto nos países desenvolvidos como em desenvolvimento. Ascrescentes incidência e prevalência são atribuídas ao envelhecimento populacional, aos avançosterapêuticos no tratamento da doença, mas, especialmente, ao estilo de vida atual, caracterizadopor inatividade física e hábitos alimentares que predispõem ao acúmulo de gordura corporal.A maior sobrevida de indivíduos diabéticos aumenta as chances de desenvolvimento dascomplicações crônicas da doença que estão associadas ao tempo de exposição à hiperglicemia.Tais complicações - macroangiopatia, retinopatia, nefropatia e neuropatias - podem ser muitodebilitantes ao indivíduo e são muito onerosas ao sistema de saúde. A doença cardiovascular é aprimeira causa de mortalidade de indivíduos com DM2; a retinopatia representa a principal causade cegueira adquirida e a nefropatia uma das maiores responsáveis pelo ingresso a programas dediálise e transplante; o pé diabético se constitui em importante causa de amputações de membrosinferiores. Assim, procedimentos diagnósticos e terapêuticos (cateterismo, bypass coronariano,fotocoagulação retiniana, transplante renal e outros), hospitalizações, absenteísmo, invalidez emorte prematura elevam substancialmente os custos diretos e indiretos da assistência à saúde dapopulação diabética. Ainda, o DM é acompanhado de outras morbidades que podem tornar oscustos totais exorbitantes.Porém, hoje existem amplas evidências sobre a viabilidade da prevenção, tanto da doença comode suas complicações crônicas. O número de indivíduos com DM dá uma idéia da magnitude doproblema e estimativas têm sido publicadas para diferentes regiões do mundo, incluindo o Brasil.Em termos mundiais, 135 milhões apresentavam a doença em 1995, 240 milhões em 2005 e háprojeção para atingir 366 milhões em 2030, sendo que dois terços habitarão países emdesenvolvimento (1,2), como mostra a figura 1. Fig. 01 – Evolução do diabetes no mundo (2000 – 2030)1 Material extraído de http://www.diabetesebook.org.br/modulo-1/4-fisiologia-e-fisiopatologia-das-celulas-beta-implicacoes-clinicas-e-terapeuticas-e-Books: diabetes na prática clínica
  2. 2. No Brasil, o SUS (Sistema único de Saúde) vem progressivamente atendendo desde 1994 umnúmero crescente de pessoas com DM. A figura 2 mostra a evolução destes atendimentos noperíodo de 1998 a 2004. Fig. 02 – Evolução dos atendimentos do SUS no período de 1998 – 2004Dados sobre prevalência de DM representativos da população residente em 9 capitais brasileirasdatam do final da década de 80 (3). Nesta época, estimou-se que, em média, 7,6% dos brasileirosentre 30 e 69 anos de idade apresentavam DM, que incidia igualmente nos dois sexos, mas queaumentava com a idade e a adiposidade corporal. As maiores taxas foram observadas em cidadescomo São Paulo e Porto Alegre, sugerindo o papel da urbanização e industrialização napatogênese do DM2, conforme mostra a figura 3. Fig. 03 – Prevalência do diabetes no Brasil conforme o Censo Nacional de Diabetes – 1986-1988
  3. 3. Um achado relevante foi o de que cerca da metade dos indivíduos diagnosticados diabéticosdesconhecia sua condição. Isso significa que os serviços de saúde têm diagnosticado casos deDM tardiamente, dificultando o sucesso do tratamento em termos de prevenção das complicaçõescrônicas.Infelizmente, as informações deste estudo multicêntrico sobre prevalência de DM no Brasil nãoforam atualizadas. Dados representativos da população de Ribeirão Preto, interior de São Paulo,foram mais recentemente publicados (4), conforme mostra a figura 4. Fig. 04 – Prevalência de TGD e de DM no estudo de Ribeirão PretoSegundo os dados do estudo de Ribeirão Preto, a prevalência do DM, na faixa dos 30 aos 69anos, foi de 12,1% (em comparação com o Censo Nacional de Diabetes de 1988, no qual aprevalência nessa mesma faixa etária foi de 7,6%) sugerindo que o DM deve estar se tornandomais prevalente, pelo menos na população adulta residente neste estado. Para uma estimativamais atualizada da prevalência do DM numa determinada população, como num município, porexemplo, deve-se levar em consideração a prevalência média do DM em 3 faixas etárias: abaixode 30 anos, entre 30 e 69 anos e com 70 anos ou mais, aplicando esses índices de prevalência àsrespectivas populações de cada faixa etária, conforme o último censo populacional do IBGE. Comesta metodologia de cálculo, utilizando-se a prevalência do estudo de Ribeirão Preto (12,1%) aoinvés da prevalência do Censo Nacional de Diabetes (7,6%) para a faixa etária de 30 a 69 anos, onúmero estimado de portadores de DM no Brasil é de aproximadamente 10,3 milhões, conformemostra a figura 6.
  4. 4. Fig. 05 – Estimativa da população diabética em 2006 – Prevalência de 12%Dados ainda mais preocupantes têm sido relatados para um subgrupo da nossa população, o deascendência japonesa (5). Estes apresentam pelo menos o dobro da prevalência de DM quandocomparado à população geral brasileira e os pesquisadores têm atribuído este fato tanto aoambiente ocidental como à predisposição genética, conforme mostra a figura 6. Fig. 06 – Prevalência de diabetes em descendentes de japoneses vivendo no BrasilCom base nas estimativas e projeções sobre os números de indivíduos com DM e hipoteticamenteconsiderando uma ocorrência constante da doença ao longo do tempo, a Sociedade Brasileira deDiabetes criou um “relógio” que continuamente alertaria sobre a ocorrência de novos casos de DMno mundo. Este contador pode ser visto na home page do site da SBD. Apesar das grandeslimitações na criação deste relógio, é louvável a iniciativa de relembrar a todo o momento a
  5. 5. relevância deste problema de saúde. Para 2006, estima-se que existam 11 milhões de brasileiroscom DM (6).Diante deste quadro alarmante sobre a situação do DM, tem-se buscado compreender causas oufatores determinantes, passo fundamental na tentativa de reverter a progressão desta epidemia.Parte desta pode ser atribuída ao aumento global da expectativa de vida, observado inclusive noBrasil, segundo o IBGE. Isso tem ocorrido principalmente devido à redução da mortalidade infantil,o que também implica em aumento do percentual de casos de DM (7), de acordo com dados docenso de 2005, contidos nohttp://www.ibge.org.br, mostrados na figura 7. Fig. 07 – Expectativa de vida dos brasileirosNão cabe aqui citar os avanços na identificação de fatores causais do DM2, mas é fundamentalque se reforce o papel definitivo do estilo de vida moderno que implica em acúmulo deadiposidade corporal, sendo especialmente deletério na região visceral. Como contraprova para aimportância do estilo de vida para o risco de DM, estudos de grande porte, conduzidos emdiferentes partes do mundo, provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada, ricaem fibras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelomenos, 150 minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos - de reduzir seu riscode DM em 58% (8), conforme mostra a figura 8 que resume os resultados do estudo conduzidopelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a prevenção do DM2 em pessoas comtolerância diminuída à glicose.
  6. 6. Fig. 08 – Risco de desenvolver diabetes - Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS)Mais interessante ainda foi a observação no estudo desenvolvido pelo Diabetes PreventionProgram Research Group, conduzido nos EUA, no qual a tentativa de prevenção farmacológica dadoença, por meio da metformina, trouxe resultados piores que os observados com a mudança doestilo de vida, com reduções no risco de DM de 31% e 58%, respectivamente (9), conformemostra a figura 9. Outros estudos de intervenção farmacológica, conduzidos em diferentespopulações, empregando medicamentos destinados ao tratamento da obesidade ou do DM2,obtiveram sucesso na redução de risco, embora de magnitude inferior à alcançada com mudançasno estilo de vida. Fig. 09 – Eficácia das alterações do estilo de vida na redução cumulativa do diabetesA literatura dispõe de amplas evidências sobre a relevância do bom controle glicêmico e dosdemais fatores de risco cardiovascular na prevenção das complicações. Em se tratando do DM2,
  7. 7. o UKPDS, que no século passado questionou se a eficácia do controle glicêmico na preveniria ascomplicações crônicas diabéticas, foi, até certo ponto frustrante. Isto porque, apesar de comprovarsignificantes benefícios do controle da glicemia na prevenção da microangiopatia (retino enefropatia) - à semelhança do previamente documentado em portadores de DM1 no DCCT (10) -não demonstrou redução de eventos cardiovasculares e morte (11). Ponderações sobre estesresultados foram diversas na literatura e as razões para tais achados foram em parte explicadas.A figura 10 resume os benefícios do controle da hipertensão e da glicemia em termos de reduçãorelativa de complicações. Fig. 10 – Benefícios do controle da hipertensão e da glicemia sobre a ocorrência de complicaçõesOutro marco importante na prevenção secundária foi a divulgação do estudo Steno-2 queconvenceu a sociedade científica da necessidade de se tratar intensivamente os múltiplos fatoresde risco (níveis glicêmicos, pressóricos, perfil lipídico e a microalbuminúria) para obter reduçãosignificante também dos eventos cardiovasculares e mortalidade em indivíduos com DM2 (12). Talprograma de tratamento intensivo dos múltiplos fatores de risco em pacientes com DM2 emicroalbuminúria reduz o risco de eventos cardiovasculares e microvasculares em cerca de 50%,como mostra a figura 11.
  8. 8. Fig. 11 – Resultados do estudo STENO 2: eficácia da abordagem intensivaHá consenso de que o indivíduo diabético é de altíssimo risco cardiovascular, comparável àquelenão-diabético que já apresentou um infarto do miocárdio (13). O estudo de Haffner ecolaboradores mostrou que a incidência de infarto agudo do miocárdio em indivíduos diabéticossem história prévia de doença arterial coronariana (DAC) é similar àquela dos indivíduos nãodiabéticos com história prévia de DAC, conforme ilustra a figura 12. Fig. 12 – Incidência de infarto agudo do miocárdio em pacientes diabéticos com ou sem história prévia de doença arterial coronarianaDessa forma, justificam-se as metas rigorosas em termos de valores de glicemia (jejum e pós-prandial), hemoglobina glicada, pressão arterial e lipoproteínas estabelecidas por sociedadescientíficas como a SBD, American Diabetes Association (14) e American Heart Association.O estudo DECODE avaliou a correlação entre a tolerância à glicose e a mortalidade, fornecendoconvincentes evidências sobre a importância de se obter também a normalização da glicemia pós-
  9. 9. prandial como uma das metas importantes para a redução do risco cardiovascular (15), como mostra a figura 13. Fig. 13 – Estudo DECODE: a importância da normalização da glicemia pós prandial Um dos grandes questionamentos atuais dos diabetologistas é o quanto abaixar a HbA1c para reduzir o risco de eventos cardiovascular. Estudos desenvolvidos (ACCORD, ADVANCE e VADT) para responder a esta questão trouxeram resultados preocupantes no sentido de relatarem até aumento na mortalidade cardiovascular com controle glicêmico rigoroso de indivíduos com DM2 de longa duração (16). Referências Bibliográficas1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030: Diabetes Care 27(5): 1047-53, 2004.2. Barceló A, Aedo C, Rajpathak S, Robles S. The cost of diabetes in Latin America and the Caribean: Bull World Health Organ 81(1): 19-27, 20033. Malerbi D, Franco LJ. The Brazilian Cooperative Group on the Study of Diabetes Prevalence. Multicenter Study of the Prevalence ofdiabetes mellitus and Impaired Glucose Tolerance in the urban Brazilian population aged 30-69 years: Diabetes Care, 15: 1509-16, 1992.4. Torquato MTCG, Montenegro Jr RN, Viana LAL, Souza RAHG, Lanna CMM, Lucas JCB et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the urban population aged 30-69 years in Ribeirao Preto (São Paulo), Brazil: Sao Paulo Med J. 121(6): 224-30, 2003.5. Gimeno SGA, Ferreira SRG, Cardoso MA, Franco LJ, Iunes M. The Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Weight gain in adulthood and risk of developing glucose disturbance - a study of a Japanese- Brazilian population. J Epidemiol 10: 103-10, 2000.6. http://www.saude.gov.br/ visitado em 23/mar/20117. http://www.ibge.gov.br/home/ visitado em 23/mar/20118. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Hanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance: N Engl J Med 344: 1343-50, 2001.9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin: N.Engl J Med 346: 393-403, 2002.
  10. 10. 10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: Lancet 352: 837-853, 1998.12. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H, Pedersen O. Multifactorial Intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: N Engl J Med 2003, 348: 383-393, 2003.13. Haffner SM, D’Agostino Rjr, Mykkanen L et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes. Relationship to cardiovascular risk factors: the insulin resistance atherosclerosis study: Diabetes Care 22: 562-568, 1999.14. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 23 (suppl.1): S11- S61, 2010.15. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria The DECODE study group on behalf of the Europe and Diabetes Epidemiology Group. Lancet 354: 617- 621, 1999.16. Riddle MC. Glycemic control and cardiovascular mortality. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 18: 104–109, 2011. DIAGNÓSTICO DO DIABETES Capítulo 2 Dr. Leão Zagury. Dr. Roberto Luis Zagury.Dr. Ricardo de Andrade Oliveira O diabetes mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos caracterizados por hiperglicemia crônica com alterações do metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, resultante de defeitos na secreção ou ação da insulina ou ambas. Independente de sua etiologia, o DM passa por vários estágios clínicos durante sua evolução natural. Atualmente, em todo o mundo ocorre uma pandemia de obesidade e diabetes mellitus (DM) do tipo 2. Dados norte-americanos indicam que naquele país, por exemplo, cerca de 24 milhões de pessoas são afetadas por esta enfermidade, estimando-se, ainda, cerca de 1 milhão e meio de novos casos por ano. Esta epidemia afeta tanto os países desenvolvidos quanto aqueles ainda em desenvolvimento, de modo que se prevê que aumente dramaticamente até o ano de 2025. Entretanto, um número ainda mais expressivo de indivíduos, na faixa de 57 milhões norte- americanos, tem pré-diabetes, termo utilizado para enquadrar aqueles indivíduos cujos níveis glicêmicos encontram-se acima dos valores normais da população não-diabética, porém não preenchem os critérios de DM. Destes, uma parcela considerável já tem lesão de órgãos-alvo, em especial lesões microvasculares características do DM que podem levar a cegueira, insuficiência renal e amputações. O aumento do numero de diabéticos e pré diabéticos se deve ao estilo vida contemporâneo que induz sobrepeso e obesidade. Essas alterações, acompanhadas de predisposição genética e resistência insulínica, resultam no aumento dos níveis glicêmicos. A doença pode ser reconhecida nos estágios iniciais a que chamamos de intolerância a glicose. O DM pode se apresentar com sintomas característicos, como sede, polúria, visão turva, perda ponderal e hiperfagia, e em suas formas mais graves, com cetoacidose ou estado hiperosmolar não-cetótico. Estes últimos, na ausência de tratamento adequado, podem levar ao coma e até a morte. Frequentemente, os sintomas não são evidentes ou estão ausentes, principalmente no estagio de pré-diabetes. Desta forma, hiperglicemia pode já estar presente muito tempo antes do diagnóstico de DM. Consequentemente, o diagnóstico de DM ou pré-diabetes é frequentemente descoberto em decorrência de resultados anormais de exames de sangue ou de urina realizados
  11. 11. em avaliação laboratorial, ou quando da descoberta de complicação relacionada ao DM. Estima-se que o número de casos não-diagnosticados seja igual ao dos diagnosticados. Existemevidências sugerindo que as complicações relacionadas ao DM começam precocemente ainda nafase de mínimas alterações na glicemia progredindo nos estágios de pré-diabetes e,posteriormente, DM. Por esse motivo se torna extremamente importante diagnosticar alteraçõesna glicemia precocemente. Níveis glicêmicos elevados em jejum e, principalmente, pós-prandiaisimplicam em maior risco cardiovascular.Os idosos diabéticos constituem um grupo peculiar, onde os sintomas clássicos costumam estarausentes e manifestações menos comuns podem ocorrer. Enquanto nos jovens a glicosúria podeser observada com valores de glicemia acima de 180 mg/dL, nos idosos geralmente só ocorrequando a glicemia ultrapassa 220 mg/dL, em virtude de uma fisiologicamente menor taxa defiltração glomerular nesta faixa etária. Além disso, nesta população é comum a atenuação nosmecanismos da sede. Sintomas como mialgia, fadiga, adinamia, estado confusional eincontinência urinária são frequentes. As dores musculares podem ocorrer em consequência dachamada amiotrofia diabética, condição clínica caracterizada por fraqueza dolorosa e assimétricana musculatura pélvica, com curso benigno e resolução com o tratamento do DM.Caracteristicamente, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) costuma estar presente nestesindivíduos e tais pacientes apresentam maior taxa de complicações micro e macrovasculares. Adiurese osmótica ocorre quando os níveis glicêmicos se tornam muito elevados, acima da taxa dereabsorção tubular, podendo levar aos sinais e sintomas característicos (poliúria, polidipsia eperda ponderal), os quais, em última instância, podem induzir desidratação. Com frequência,estes indivíduos apresentam queixas de turvação visual, nem sempre valorizada, em razão dasalterações visuais comuns nessa faixa etária. Infecções fúngicas e bacterianas podem ser oprimeiro sinal de descompensação glicêmica tanto em idoso quanto nos mais jovens.Aplica-se o termo pré-diabetes àqueles indivíduos com uma glicemia de jejum alterada (GJA) e/outolerância à glicose diminuída (TGD). Define-se GJA valores de glicemia em jejum mais elevadosdo que o valor de referência normal, porém inferiores aos níveis diagnósticos de DM: GJ entre 100e 125 mg/dL. Embora a Organização Mundial de Saúde ainda não tenha adotado esse critério,tanto a Sociedade Brasileira de Diabetes assim como a Academia Americana de Diabetes jáutilizam tal ponto de corte (GJ normal até 99 mg/dL). Já a TGD é caracterizada por uma alteraçãona regulação da glicose no estado pós-sobrecarga (TOTG: teste oral de tolerância à glicose com75 g de dextrosol). Níveis glicêmicos 2 horas após o TOTG entre 140 e 199 mg/dL definem aTGD.O método de escolha para a aferição da glicemia é a mensuração plasmática. Coleta-se o sanguenum tubo com fluoreto de sódio, centrifugado, com separação do plasma, que deverá sercongelado para uma posterior utilização. A glicemia de jejum deve ser realizada pela manhã, apósjejum de apenas 8 horas. A realização do TOTG deve obedecer a alguns pré-requisitos: jejumentre 10 e 16 horas; ingestão de um mínimo de 150 gramas de carboidrato nos 3 dias queantecedem a realização do teste; atividade física habitual; comunicar a presença de infecções oumedicações que possam interferir no resultado do teste; utilização de 1,75 g de glicose (dextrosol)por quilograma de peso até o máximo de 75 gramas.
  12. 12. Aos indivíduos com GJA e/ou TGD, aplica-se, então, a expressão pré-diabetes, em virtude do altorisco de que venham a desenvolver DM no futuro. Tais condições representam um estadointermediário de alteração do metabolismo da glicose, não devendo ser encaradas como umacondição benigna, uma vez que aumentam em até 2 vezes a mortalidade cardiovascular. Cercade metade dos pacientes portadores de TGD preenchem os critérios de síndrome metabólica. Aprogressão para DM nos pacientes com GJA é de 6-10% por ano, enquanto que a incidênciacumulativa de DM nos portadores de GJA e TGD é da ordem de 60% em 6 anos. No entanto, taiscondições não devem ser encaradas como entidades clínicas isoladas e distintas, e sim, comofatores de risco para DM, assim como para doença cardiovascular. Com base nisso, recentementea Academia Americana de Diabetes definiu as chamadas “Categorias de Risco Aumentado paraDiabetes”, nomenclatura vista por vários autores como mais adequada do que o termo pré-diabetes, uma vez que nem todos os indivíduos com esta condição evoluirão para DM. Dentrodestas categorias de risco aumentado, encontram-se, além da GJA e TGD, aqueles com níveis dehemoglobina glicada (A1C) entre 5,7 e 6,4%( Tabela 2).Nos últimos anos, o interesse no estudo desta fase que antecede o DM vem aumentandoexponencialmente. Ensaios clínicos randomizados mostraram que aos indivíduos de alto risco deprogressão para DM (GJA, TGD ou ambos) podem ser oferecidas intervenções que diminuam taltaxa de progressão. Estas medidas incluem: modificação do estilo de vida, qual se mostrou sermuito eficaz com redução do risco significativa; uso de medicações (metformina, acarbose,orlistat, tiazolidinedionas e outros), os quais reduzem em graus variados tais taxas de progressãoda doença. O Finish Diabetes Prevention Study (DPS) e o Diabetes Prevention Study (DPP)mostraram que mudanças no padrão alimentar e na atividade física implicaram numa redução dorisco de progressão para DM de até 58%. O DPP, o qual testou a metformina (MTF), e o STOP-NIDDM, o qual testou acarbose, identificaram uma redução no risco de progressão para DM de31% e 32%, respectivamente. O estudo XENDOS, o qual utilizou orlistat por 4 anos em indivíduosobesos e portadores de pré-diabetes, mostrou uma redução de 37% na progressão para DMnestes indivíduos. O ACT-NOW, o qual encontra-se em andamento, avaliará o impacto dapioglitazona neste contexto. O estudo NAVIGATOR, o qual avaliou o papel na nateglinida e dovalsartan sobre a progressão para DM, no entanto, não encontrou redução de risco alguma. AADA, em sua mais recente diretriz (2011) recomenda, de modo consensual, a MTF como únicadroga a ser considerada no estado de pré-diabetes, em virtude do baixo custo, segurança epersistência de seu efeito a longo prazo. É válido, no entanto, registrar que foi significativamente
  13. 13. menos eficaz do que modificação do estilo de vida e atividade física, as quais indubitavelmentedevem ser sempre tentadas ao máximo. Ela deve, portanto, ser considerada para aquelespacientes de muito alto risco (vários fatores de risco para DM e/ou hiperglicemia progressiva e degrande magnitude). Ressalta-se, ainda, que no estudo DPP ela foi mais eficaz até do que amodificação do estilo de vida nos indivíduos com índice de massa corporal maior que 35 kg/m2 enão foi mais eficaz do que o placebo naqueles com idade superior a 60 anos.Há décadas o diagnóstico de DM vem se baseando na GJ e no TOTG, utilizando os níveis de GJe sua associação com retinopatia para se definir o ponto de corte acima do qual o risco decomprometimento da retina aumenta. Com base nisso, chegou-se aos pontos de corte de 126mg/dL em jejum e 200 mg/dL após a sobrecarga de glicose anidra.A hemoglobina glicada, também conhecida como glicohemoglobina ou HbA1C, embora sejautilizada desde 1958 como ferramenta na avaliação do controle glicêmico de diabéticos, passou aser cada vez mais empregada e aceita pela comunidade científica após 1993 quando foi validadapelos estudos DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United KingdomProscpective Diabetes Study). A A1C é sabidamente um marcador de hiperglicemia crônica,refletindo a média dos níveis glicêmicos nos últimos 2 a 3 meses. Tem impacto crucial noacompanhamento dos diabéticos, uma vez que possui uma boa correlação com lesãomicrovascular e, em menor proporção, com lesão macrovascular. Até pouco tempo sua utilidadeera apenas para acompanhamento do controle glicêmico, e não, para fins diagnósticos, uma vezque não havia padronização adequada do método. Atualmente já existe padronização do teste,que deve ser realizado pelo método de cromatografia líquida de alta performance (HPLC). OHPLC foi validado em diferentes populações com uma boa reprodutibilidade entre elas epermanece estável após a coleta, o que não ocorre quando se afere a glicose diretamente. Éválido lembrar que, mesmo quando se realiza a dosagem da glicemia nas condições ideais, háchance de erro pré-analítico, de modo que reduções na ordem de 3 a 10 mg/dL na glicemiaplasmática podem ocorrer mesmo em não-diabéticos, determinando erro de até 12% dosindivíduos. A determinação da A1C, além de não requerer jejum, tem as seguintes vantagens:maior estabilidade pré-analítica, menor interferência de outras condições agudas que possaminterferir com a glicemia como infecções e outros estresses metabólicos. Recomenda-se que oslaboratórios clínicos usem preferencialmente os métodos de ensaio certificados pelo NationalGlycohemoglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de desempenho analíticoao método utilizado no DCCT (HPLC).Com base nisso, em 2009, após publicação em seu compêndio oficial, a ADA passou a adotar ahemoglobina glicada como mais uma ferramenta diagnóstica para o DM. Valores de A1C maioresou iguais a 6,5% indicam o diagnóstico de DM(Tabela 3). O ponto de corte de 6,5% não éarbitrário, e representa o ponto de inflexão da curva de prevalência de retinopatia, assim comoocorre com os valores diagnósticos da GJ e TOTG. Os já consagrados e conhecidos critériosdiagnósticos de DM baseados na GJ e no TOTG permanecem válidos e inalterados.
  14. 14. Referências Bibliográficas1. Position Statement of the American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2011, 34:Supplement 1,S62-S69.2. International Expert Committee: International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1327-1334.3. Nathan D, Davidson MB, Defronzo RA et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2007; 30:753-759.4. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20:1183-1197.5. Kahn CR. Diabetes: definição, genética e patogênese. Em: Joslin – Diabetes Mellitus, Parte III. Definição, diagnóstico e classificação do diabetes mellitus e da homeostasia da glicose. Bennett, PH e Knowler WC, ARTMED EDITORA AS, 345-353, 2009.6. Santaguida PL, Balion C, Hunt D et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. AHRQ Study 128:1-12, 2006.7. Genuth S, Alberti KG, Bennett P et al. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus type 2. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26:3160-3167.8. Edelman D, Olsen MK, Dudley TK et al. Utility of hemoglobin A1C in predicting diabetes risk. J Gen Intern Med 2004; 19:1175-1180.9. Barzilay JI, Spiekerman CS, Wahl P et al. Cardiovascular disease in older adults with glucose disorders: comparison of American Diabetes Association criteria for diabetes mellitus with WHO criteria. Lancet 354: 622-625, 1999.10. Engelgau MM, Thompson TJ, Herman WH et al. Comparison of fasting and 2 hours glucose and A1C levels for diagnosing diabetes. Diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care 1997; 20:785-791.11. Valerio, CM, Zagury L. Prevenção do diabetes mellitus tipo 2. Em: Tratamento Atual do Diabetes Mellitus. Leão Zagury, RL Zagury (Eds.). Editora Guanabara Koogan: 71-75, 2009. FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS CÉLULAS BETA: IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E TERAPÊUTICAS Capítulo 3 - Dr. Lício Velloso. Dr. Augusto Pimazoni Netto O Pâncreas Endócrino A porção endócrina do pâncreas é composta por agregados celulares denominados ilhotas de Langerhans (Fig. 1) distribuídas no parênquima pancreático em um número que varia de 300 mil a 1,5 milhão, compostas por quatro tipos celulares [1,2]:
  15. 15. Células alfa, produtoras de glucagon (15-20% do total); Células beta, produtoras de insulina (70-80%); Células delta, produtoras de somatostatina (5%); Células PP produtoras de peptídeo pancreático (1%)(Figura 2). Fig. 01 - Estrutura das ilhotas de Langerhans Fig. 02 - Células secretoras nas ilhotas de LangerhansCom os avanços alcançados na obtenção e caracterização de células-tronco, torna-se importanteconhecer a origem embrionária e as características de expressão gênica do pâncreas endócrino, eparticularmente da célula beta.Evidências histológicas revelam que o pâncreas endócrino se origina a partir de precursores doepitélio endodérmico [3], que podem ser identificados, por volta da metade da gestação, comoagregados de poucas células ainda fundidas ao epitélio dos ductos pancreáticos em formação.Ainda durante o segundo terço do período gestacional, ilhotas já apresentando característicasmais próximas às de adultos, podem ser vistas ligadas a ductos pancreáticos. Somente poucassemanas antes do final da gestação serão identificadas ilhotas totalmente envoltas porparênquima pancreático exócrino e com morfologia e distribuição celular definitiva [4].Os mecanismos de diferenciação celular que levam ao desenvolvimento das células beta sãoalvos de intensa investigação, pois podem revelar meios de se obter células produtoras deinsulina a partir de precursores indiferenciados.Genes da família Notch são expressos em ductos pancreáticos e parecem atuar comorepressores do desenvolvimento de células do pâncreas endócrino [5].Sua supressão faz com que genes comprometidos com as diferentes linhagens endócrinaspossam ser ativados. Desses, os mais importantes são; Pdx1, envolvido na ativação do gene dainsulina e de GLUT2; Isl1, envolvido no controle transcricional do gene da insulina; genes dafamília Pax, importantes na maturação da célula beta; e genes Nkx, importantes na expansãonumérica da população de células beta [6].Produção e Secreção de InsulinaA expressão do gene da insulina é restrita à célula beta pancreática, o que confere a esse tipocelular o controle total sobre o único hormônio hipoglicemiante existente [7]. O gene da insulina selocaliza no cromossomo 2 (2p21) sendo composto por 3 exons que codificam uma proteína
  16. 16. imatura denominada pré-proinsulina [8], a partir da qual formar-se a pró-insulina com 86aminoácidos. Este peptídeo é então direcionado para grânulos secretórios, onde, por ação de trêsenzimas, PC2, PC3 e carboxipeptidase H, gerará a insulina com 51 aminoácidos e o peptídeo C, oqual é armazenado e secretado em concentração equimolar à insulina (Fig. 3) [9]. Fig. 03 - As moléculas de insulina e de peptídeo CMutações no gene da insulina são raras, porém algumas formas são relacionadas aodesenvolvimento de DM por levarem à produção de uma forma de insulina com baixa atividadebiológica. Pacientes com tais mutações são hiperinsulinêmicos e inicialmente intolerantes àglicose, progredindo para a hiperglicemia. De forma interessante e diferente do que ocorre compacientes com forma clássica de DM2, tais indivíduos tem resposta normal à insulina exógena[10].Sob condições fisiológicas, as concentrações sanguíneas da glicose oscilam numa faixa estreita.Tal fenômeno, que garante simultaneamente oferta adequada de nutrientes aos tecidos eproteção contra a neuroglicopenia, só é possível graças a um sistema hormonal integrado eeficiente, composto por um hormônio hipoglicemiante, a insulina, e alguns hormônioshiperglicemiantes como, o glucagon, o cortisol, a adrenalina e o hormônio de crescimento. Por setratar do único hormônio hipoglicemiante, a insulina dispõe de um eficiente e finamente reguladosistema de controle de secreção.A glicose é o principal estimulador da secreção de insulina (Fig. 4). Sua entrada na célula beta égarantida por um transportador de alta capacidade e baixa afinidade denominado GLUT2. Apóssua entrada, a glicose é fosforilada em glicose-6-fosfato pela ação da enzima glicoquinase(hexoquinase IV), sendo a seguir direcionada à glicólise, etapa que consome 90% da glicosetransportada ao interior da célula beta e responsável pela geração de piruvato [11]. Mutações dogene da glicoquinase não são infrequentes e levam a uma forma de DM chamada MODY2(maturity-onset diabetes of the young). Fig. 04 - Mecanismo de ação dossecretagogos de insulina
  17. 17. O piruvato é direcionado à mitocôndria, transformado em acetil CoA e metabolizado pelo ciclo deKrebs para produção de ATP (Fig. 4). Com o aumento da relação ATP/ADP no intracelular, ocorreo fechamento de canais de K+ - ATP dependentes o que leva à despolarização da membrana. Aabertura dos canais de Ca2+ - voltagem dependente permite influxo de Ca2+ para a célula beta,que ativa um complexo sistema efetor, cujo resultado é a secreção de insulina (Fig. 4) [11]. Alémda glicose, poucos nutrientes (leucina, a glutamina, a alanina, a arginina, a frutose, e algunsácidos graxos) podem induzir de forma independente ou de forma potencializadora (do efeitoprimário da glicose) a secreção de insulina [12].Vários mecanismos complementares desempenham papel importante na regulação da secreçãobasal e estimulada da insulina, sendo os mais importantes, os hormonais, particularmente oglucagon, a somatostatina, a adrenalina, o cortisol, o hormônio de crescimento, a leptina e aprópria insulina; e os neurais, que por estímulo colinérgico aumentam, e por estímulo adrenérgicoinibem a secreção da insulina [13,17].É importante ressaltar que alguns medicamentos em uso clínico modulam a secreção de insulinapor atuarem em etapas fundamentais do processo secretório. As sulfoniluréias e as glinidas seligam a uma proteína componente dos canais de K+ - ATP dependentes, chamada SUR1. Talinteração promove o fechamento desses canais, despolarizando a célula beta e induzindo aabertura de canais de Ca2+ - voltagens dependentes.Referência ao DM NeonatalDe forma inversa, a diazoxida também interage com proteínas SUR1, porém neste casoimpedindo o fechamento dos canais de K+ - ATP dependentes, mesmo quando a relaçãoATP/ADT intracelular favorece tal evento. Essa droga, utilizada em algumas condiçõesoftalmológicas, inibe a secreção de insulina estimulada por glicose. Bloqueadores de canais deCa2+ como verapamil e nifedipina, utilizados no tratamento da hipertensão arterial, reduzem oinfluxo de Ca2+ e inibem a secreção de insulina induzida por glicose, entretanto seu efeitoinibitório, por ser moderado, raramente se torna um problema na prática clínica [18]Distúrbios funcionais das Ilhotas Pancreáticas nas principais Forma de DMAs perdas funcionais, totais ou parciais, da capacidade produtora e secretória da célula betapancreática, foram consideradas, em tempos pregressos, como um fenômeno presente apenasem DM tipo 1, em algumas formas genéticas de diabetes, hoje reconhecidos como MODY, e emalgumas formas de DM decorrentes da perda funcional pancreática produzida por drogas, agentestóxicos ou doenças do pâncreas exócrino que afetem a função endócrina.Hoje, reconhece-se que na forma mais prevalente de DM, o DM2, a perda funcional da célula betaé condição sine qua non para o desenvolvimento do quadro hiperglicêmico. Fig. 05 - Perda da função pancreática com o decorrer do tempo de diabetes
  18. 18. Serão discutidas a seguir as principais características dos distúrbios funcionais da célula beta noDM1A, DM2 e em algumas formas de MODY.Diabetes mellitus tipo 1AA destruição progressiva e específica das células beta pancreáticas por mecanismo autoimune é abase fisiopatológica do DM1A. As razões pelas quais alguns indivíduos na população passam, emum determinado momento de suas vidas, a apresentar reatividade autoimune contra antígenospróprios da célula beta é questão de intensa investigação.Entre as razões mais aceitas no momento, encontram-se a falha na seleção linfocitária no timodurante a ontogênese do sistema imune; a expressão anômala de auto-antígenos através dealgumas moléculas do MHC (o que explicaria o risco relativo elevado oferecido por algunsgenótipos de HLA, particularmente DR3 e DR4); a infecção por alguns tipos de vírus ou bactériasem indivíduos geneticamente predispostos; ou ainda a exposição a fármacos, alimentos ou aoutros fatores ambientais pouco conhecidos [19].A destruição da célula beta é dependente de uma resposta imunológica predominantementecelular, com ativação de linfócitos T- CD4 e -CD8.Em modelos animais, a doença pode ser induzida independente da presença de linfócitos T-CD8,mas não da presença de T-CD4, o que sugere que a expressão ?, coordenada por taisg? eIFNblocal de citocinas, principalmente TNF-alfa, IL-1 linfócitos, é fator necessário à destruiçãocelular. Na prática clínica, detecta-se a presença de autoanticorpos contra antígenos da célulabeta em todos os pacientes com DM1A.Tais anticorpos não desempenham papel importante na destruição das células insulino-produtoras, mas servem como marcadores da doença e são utilizados como fatores preditivospara screening populacional ou na investigação de indivíduos sob risco acentuado de desenvolvera doença. Os principais autoanticorpos que podem ser determinados por métodos disponíveis emlaboratórios de referência são ICA, insulina, GAD65 e ICA512 [20,21].Como a lesão das células beta pancreáticas é dependente de mecanismos autoimunes estudosclínicos com uso de imunossupressores, na tentativa de se impedir a progressão da doença,foram realizados nas últimas décadas. O uso do potente imunossupressor ciclosporina A foi capazde deter o avanço da doença enquanto em uso, entretanto as consequências da potenteimunossupressão associadas a outros efeitos colaterais do fármaco inviabilizam seu uso clínico.Outras abordagens imunossupressoras ou imunomoduladoras como metotrexate, nicotinamida,BCG, timodulina e insulinoterapia oral, tiveram resultados insatisfatórios no controle da doença[22].MODYMaturity-onset diabetes of the young é definido como uma forma de DM monogênica, dominante,decorrente de mutações em genes que levam a disfunção da célula beta. De uma forma geral, hábaixa produção de insulina frente a necessidades básicas periféricas. Pacientes são jovens,magros e há recorrência familiar por pelo menos duas gerações. De acordo com dados de váriosestudos populacionais os genes mais frequentemente envolvidos são: HNF-1 alfa (MODY3), 52%dos casos; e, glicoquinase (MODY2), 14% dos casos; outros genes afetados de forma mais rarasão HNF-4 alfa (MODY1) e HNF-1 beta (MODY5). Aproximadamente 10% dos pacientes quepreenchem critérios clínicos e familiares para diagnóstico de MODY não têm genes envolvidosidentificados [24].Diabetes Mellitus Tipo 2
  19. 19. A incapacidade da célula beta em responder à crescente demanda periférica de insulina,observada durante a evolução progressiva da insulino-resistência em indivíduos intolerantes àglicose, é aceito hoje como o fenômeno determinante no desenvolvimento do DM2. Alguns fatoscorroboram tal conceito. Primeiro, todos os pacientes com DM2 tem disfunção mensurável dacélula beta; segundo, a magnitude da insulino-resistência, após instalada sofre pequeno ounenhum incremento com o tempo, por outro lado, a deterioração da função da célula beta éprogressiva; terceiro, há perda progressiva da resposta da célula beta à terapêutica comsulfoniluréias [20].A primeira e mais marcante evidência clínica da disfunção da célula beta em pacientes compredisposição para DM2 é a perda da primeira fase de secreção de insulina. (Fig.6). Fig. 06 - As duas fases da secreção fisiológica da insulinaAlterações na segunda fase de secreção e modificação no padrão pulsátil de secreção aparecemcom a evolução da doença. Durante a evolução da resistência à insulina, particularmente emindivíduos obesos, observa-se aumento progressivo da concentração sanguínea basal de insulina.Esse incremento pode ser mantido em algumas pessoas, e perdido em outras. As primeiras semanterão normoglicêmicas e resistentes à insulina, enquanto as segundas perderãodefinitivamente a capacidade de manter a homeostase da glicose [23].Várias causas têm sido apontadas como determinantes da perda funcional da célula beta. Algunspolimorfismos, como do fator de transcrição TCF7L2 ou da proteína Kir6.2, foram identificados empopulações especificas, porém alterações genéticas comuns a múltiplas populações não foramidentificadas.Entre causas aparentemente não-genéticas discutem-se os papéis da disfunção mitocondrial comaumento da produção de espécies reativas de oxigênio, da glicotoxicidade, da lipotoxicidade, doestresse de retículo endoplasmático e finalmente da própria ação autócrina e parácrina dainsulina, promovendo controle de sua própria síntese e secreção [14,15,23].Dada a complexidade genética e a multifatorialidade ambiental de DM2, acredita-se que no futurodistintos mecanismos fisiopatológicos serão caracterizados, todos levando a um quadro clínicocomum com coexistência da resistência à insulina e falência da célula beta.Resistência à insulina X deficiência insulínica: aspectos clínicos e implicaçõesterapêuticas.
  20. 20. Conforme mencionado, a hiperglicemia do DM2 resulta de dois mecanismos básicos, a resistênciaperiférica à ação da insulina e a deficiência da produção deste hormônio pelas células beta dopâncreas, como mostra a figura 7. Fig. 07 - Fatores geradores da hiperglicemiaTais mecanismos podem ser precipitados pela presença de certos fatores como umapredisposição genética, a obesidade, a inatividade física e o envelhecimento, que interferem ou nareserva funcional das células beta ou na sensibilidade tecidual à insulina ou em ambos osdefeitos. É difícil definir, para cada paciente, qual a participação do componente de resistência àinsulina e da deficiência insulínica mas, na maioria dos casos, as duas condições coexistem emproporções diferentes para diferentes pacientes. Os indivíduos obesos são em geral maisresistentes à insulina, apresentam insulinemia elevada e mais frequentemente intolerância àglicose. Uma linha de investigação sugere o envolvimento do acúmulo de gordura visceral nagênese da resistência à insulina. Porém, não está totalmente esclarecido qual defeito ocorreprimeiro.A perda de função da célula beta é um fator que aparece precocemente no desenvolvimento doDM2. Em condições normais, a secreção insulínica ocorre em dois picos ao se iniciar umarefeição: o primeiro pico é necessário para a utilização da glicose proveniente da refeição etambém para sinalizar o fígado e inibir a produção endógena de glicose logo após a refeição. Noindivíduo sadio, as duas fases de secreção de insulina estão preservadas enquanto no portadorde DM, há perda da primeira fase e atraso na segunda fase deste processo (figura 8). Fig. 08 - No portador de DM2, o estímulo de glicose não promove a primeira fase da secreção de insulinaHá evidências de que o declínio da função da célula beta possa ocorrer até 10 anos antes domomento do diagnóstico. Como o diagnóstico do DM em geral é feito tardiamente, o que se
  21. 21. observa é que ao diagnosticar a doença o paciente já apresenta deficiência na capacidadesecretória de insulina da ordem de 50%.Na evolução do DM, cada um dos mecanismos básicos tem um padrão de evolução específico,podendo ter início até 10 anos antes do diagnóstico. Na fase inicial do processo, tanto aresistência à insulina como a deficiência insulínica apresentam uma curva ascendente, refletindo asituação clínica que ocorre progressivamente na fase de pré-diabetes: à medida que a resistênciaà insulina progride, as células beta respondem com aumento inicial na secreção de insulina, como objetivo de superar os efeitos hiperglicemiantes da resistência à insulina.Em geral, quando a doença é diagnosticada já existe um estado de deficiência insulínicaprogressivo, manifesto por níveis cada vez mais baixos de insulinemia. Entretanto, é importantesalientar que a resistência à insulina pode aumentar substancialmente se o indivíduo continuar aganhar peso, devido à hipertrofia do tecido adiposo particularmente visceral.Por outro lado, quando o indivíduo perde 5% a 10% do peso corpóreo, essa perda aparentementediscreta já apresenta um impacto positivo importante na diminuição da resistência à insulina, oque se reflete por necessidades de doses menores de antidiabéticos, que eventualmente poderãoser inclusive suspensos se o componente de resistência à insulina for significativo e se a perda depeso for mais acentuada.Glicotoxidade e Lipotoxicidade como fatores HiperglicemiantesA glicotoxicidade caracteriza-se por efeitos adversos da hiperglicemia crônica sobre a função dacélula beta e incluem três consequências distintas: diminuição da tolerância à glicose; exaustãodas células beta e redução da massa de células beta por apoptose. A diminuição da tolerância àglicose deve-se a uma refratariedade reversível do mecanismo de liberação da insulina produzidaapós a exposição a níveis elevados de glicemia devida a auto-oxidação da célula beta. Nessascircunstâncias, ocorre um mecanismo fisiológico adaptativo para preservar a célula beta,reduzindo a primeira fase de produção de insulina e promovendo menor supressão da liberaçãohepática de glicose após as refeições, aumentando ainda mais a hiperglicemia pós-prandial.A consequência prática direta da glicotoxicidade é a incapacidade de alguns pacientes comglicemia bastante elevada, geralmente acima de 300 mg/dl em jejum, no sentido de nãoconseguirem uma redução adequada dos níveis glicêmicos apenas com o tratamento oral,necessitando de um período variável de terapia insulínica para restaurar os níveis glicêmicos parapatamares aceitáveis. Para muitos pacientes, essa conduta terapêutica controla a glicotoxicidadee permite que o paciente passe a responder adequadamente aos antidiabéticos orais.
  22. 22. Fig. 09 - Fatores geradores da hiperglicemiaA lipotoxidade geralmente ocorre em portadores de DM2 e obesidade, com adiposidade visceral.Neste caso, são os níveis elevados de ácidos graxos, por períodos prolongados, que resultam emresposta diminuída das células beta aos níveis de glicose sanguínea. Em condições normais, osácidos graxos são uma forma de energia para as células beta mas se tornam tóxicos quando emconcentrações cronicamente elevadas e em indivíduos geneticamente predispostos ao DM2. Osefeitos deletérios dos ácidos graxos são mediados pela presença do excesso de glicose, uma vezque os lípides aumentados não alteram a função das células beta em modelos animais mantidosem níveis normais de glicemia.Implicações terapêuticas da resistência à insulina e da deficiência insulínicaAtualmente, dispomos de várias opções farmacológicas para o tratamento do DM2, as quais foramdesenvolvidas graças aos conhecimentos adquiridos sobre a fisiopatologia da resistência àinsulina e da deficiência insulínica. Os medicamentos que agem combatendo a resistênciaperiférica à ação da insulina exercem seus efeitos terapêuticos através de dois mecanismosbásicos: estimulando a captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo e reduzindo aliberação de glicose pelo fígado. Este grupo de fármacos é conhecido como “grupo dossensibilizadores da insulina” e inclui duas classes terapêuticas: as biguanidas (metformina) e asglitazonas. Ambas apresentam os mecanismos de ação semelhantes, porém, com intensidades etecidos distintos. Por exemplo, a metformina age preponderantemente no fígado, reduzindo aliberação hepática de glicose, mas também age secundariamente em nível dos músculos e dotecido adiposo, diminuindo a resistência à ação da insulina. Por outro lado, a preponderância demecanismos de ação é inversa no caso das glitazonas, ou seja, estas agem preponderantementenos músculos e no tecido adiposo e também apresentam ação redutora sobre a liberação deglicose pelo fígado, embora em menor escala que a metformina.Por outro lado, o grupo terapêutico que age estimulando a produção interna de insulina pelascélulas beta é representado pelos chamados “secretagogos de insulina”, os quais podem ser decurta duração (como as glinidas, para uso prandial, com duração aproximada de 2 horas) ou deduração mais ampliada (como as sulfoniluréias, para cobertura insulínica por períodos de 12 a 24horas).É importante notar que os sensibilizadores da ação periférica da insulina não costumam causarhipoglicemia, mesmo quando o paciente não se alimenta nos horários previstos. Por outro lado, ossecretagogos de insulina de duração mais prolongada continuarão a exercer seu efeito
  23. 23. estimulador da secreção de insulina pelas células beta, independentemente do paciente ter ou não se alimentado nos horários previstos. Por essa razão, deve-se sempre ter em mente a possibilidade da ocorrência de hipoglicemias nestes pacientes, principalmente quando as refeições não acontecem nas quantidades e nos horários previstos. Outro grupo terapêutico é constituído por fármacos que retardam a absorção intestinal da glicose e, assim, reduzem a hiperglicemia pós-prandial. Esses quatro grupos terapêuticos mencionados e seus respectivos mecanismos de ação estão resumidos na figura 10 a seguir. Fig. 10 - Os diferentes mecanismos de ação dos antidiabéticos orais Mais recentemente, uma nova classe de medicamentos está sendo introduzida, com uma abordagem terapêutica direcionada à inibição da secreção de glucagon, um hormônio produzido pelas células alfa das ilhotas pancreáticas e que apresenta um efeito oposto ao da insulina, ou seja, um efeito hiperglicemiante. Os chamados hormônios intestinais ou incretinas exercem fisiologicamente essa função. Dois grupos terapêuticos exercem uma ação farmacológica semelhante à das incretinas: os incretinomiméticos e os inibidores da enzima DPP-IV. Por se tratar de agentes terapêuticos ainda não lançados em alguns países, ainda não se definiu a participação desse grupo nos algoritmos de tratamento do DM2. Devido à grande atualidade deste tema, sugerimos a leitura de capítulos específicos sobre o assunto mencionados a seguir. Referências bibliográficas1. Yamaoka T, Itakura M: Development of pancreatic islets (review). Int J Mol Med 3:247-261, 19992. Argenton F, Zecchin E, Bortolussi M: Early appearance of pancreatic hormone-expressing cells in the zebrafish embryo. Mech Dev 87:217-221, 19993. Bonner-Weir S: Regulation of pancreatic beta-cell mass in vivo. Recent Prog Horm Res 49:91-104, 19944. Dubois PM: Ontogeny of the endocrine pancreas.Horm Res 32:53-60, 19895. Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, Hrabe de Angelis M, Lendahl U, Edlund H: Notch signalling controls pancreatic cell differentiation.Nature 400:877-881, 19996. Weissman IL: Stem cells: units of development, units of regeneration, and units in evolution. Cell 100:157- 168, 20007. Orci L: The insulin factory: a tour of the plant surroundings and a visit to the assembly line. The Minkowski lecture 1973 revisited. Diabetologia 28:528-546, 19858. Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM: Sequence of the human insulin gene. Nature 284:26-32, 1980
  24. 24. 9. Guest PC, Rhodes CJ, Hutton JC: Regulation of the biosynthesis of insulin-secretory-granule proteins. Co- ordinate translational control is exerted on some, but not all, granule matrix constituents. Biochem J 257:431-437, 198910. Steiner DF, Tager HS, Chan SJ, Nanjo K, Sanke T, Rubenstein AH: Lessons learned from molecular biology of insulin-gene mutations. Diabetes Care 13:600-609, 199011. Malaisse WJ: Glucose-sensing by the pancreatic B-cell: the mitochondrial part. Int J Biochem 24:693-701, 199212. Gylfe E: Nutrient secretagogues induce bimodal early changes in cytoplasmic calcium of insulin-releasing ob/ob mouse beta-cells. J Biol Chem 263:13750-13754, 198813. Ahren B: Autonomic regulation of islet hormone secretion--implications for health and disease. Diabetologia 43:393-410, 200014. Velloso LA, Carneiro EM, Crepaldi SC, Boschero AC, Saad MJ: Glucose- and insulin-induced phosphorylation of the insulin receptor and its primary substrates IRS-1 and IRS-2 in rat pancreatic islets. FEBS Lett 377:353-357, 199515. Araujo EP, Amaral ME, Filiputti E, De Souza CT, Laurito TL, Augusto VD, Saad MJ, Boschero AC, Velloso LA, Carneiro EM: Restoration of insulin secretion in pancreatic islets of protein-deficient rats by reduced expression of insulin receptor substrate (IRS)-1 and IRS-2. J Endocrinol 181:25-38, 200416. Araujo EP, Amaral ME, Souza CT, Bordin S, Ferreira F, Saad MJ, Boschero AC, Magalhaes EC, Velloso LA: Blockade of IRS1 in isolated rat pancreatic islets improves glucose-induced insulin secretion. FEBS Lett 531:437-442, 200217. De Souza CT, Gasparetti AL, Pereira-da-Silva M, Araujo EP, Carvalheira JB, Saad MJ, Boschero AC, Carneiro EM, Velloso LA: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1-dependent uncoupling protein-2 expression in pancreatic islets of rats: a novel pathway for neural control of insulin secretion. Diabetologia 46:1522-1531, 200318. Ashcroft FM, Gribble FM: ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia 42:903-919, 199919. Barker JM: Clinical review: Type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab 91:1210-1217, 200620. Cnop M, Welsh N, Jonas JC, Jorns A, Lenzen S, Eizirik DL: Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities. em>Diabetes 54 Suppl 2:S97-107, 200521. Velloso LA, Kampe O, Hallberg A, Christmanson L, Betsholtz C, Karlsson FA: Demonstration of GAD-65 as the main immunogenic isoform of glutamate decarboxylase in type 1 diabetes and determination of autoantibodies using a radioligand produced by eukaryotic expression. J Clin Invest 91:2084-2090, 199322. Goudy KS, Tisch R: Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes. Int Rev Immunol 24:307-326, 200523. Prentki M, Nolan CJ: Islet beta cell failure in type 2 diabetes.J Clin Invest 116:1802-1812, 200624. Velho G, Robert JJ: Maturity-onset diabetes of the young (MODY): genetic and clinical characteristics. Horm Res 57 Suppl 1:29-33, 2002 O sistema renina-angiotensina na resistência à insulina e hipertensão Capítulo 4 - Dra. Sandra Ferreira Introdução DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, estão associados à elevada morbi-mortalidade cardiovascular. Estudos epidemiológicos revelam que HA é cerca de 2 vezes mais frequente nos indivíduos diabéticos quando comparados à população não-diabética (figura 1). A associação das 2 doenças é amplamente conhecida e tal fato potencializa os efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular. O Multiple Risk Factor Intervention Trial - MRFIT
  25. 25. mostrou que, em particular no portador de DM, à medida que a pressão arterial (PA) se elevacresce a taxa de mortalidade por esta causa (figura 2). Fig. 01 - Frequência da hipertensão arterial na população diabética e não diabética. Fig. 02 - Aumento da mortalidade proporcional ao aumento da pressão arterial em indivíduos com ou sem diabetes.A resistência à insulina – defeito básico na etiopatogenia do DM tipo 2 – é considerada um elofisiopatogênico entre o DM e a HA. Os mecanismos intracelulares geradores da redução daação hormonal são hoje satisfatoriamente conhecidos. Amplas evidências confirmam aassociação da HA a outras condições de resistência à insulina, como é o caso da obesidade eDM tipo 2, integrantes da chamada síndrome metabólica. A HA presente no espectro dasíndrome metabólica é considerada “sal-sensível”, ou seja, responsiva às variações noconsumo de sal.Em resposta à resistência tecidual à ação da insulina, há secreção insulínica aumentadapelas células beta e consequente hiperinsulinemia. Concentrações elevadas de insulinaexacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de sódio, bem como ativam do sistemanervoso simpático; ambos os efeitos contribuem para elevar a PA. Porém, este raciocíniofisiopatológico para gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nosquais a insulina administrada no intravascular determinava efeito vasodilatador. O estado deresistência à insulina, presente inclusive em células do endotélio de indivíduos com síndromemetabólica, explica, em parte, o aparente efeito hemodinâmico contraditório.
  26. 26. Hoje se sabe que a condição de resistência à insulina é um fator relevante para a instalaçãode estado pró-hipertensivo. A angiotensina II, potente agente vasoconstritor, está envolvidano desenvolvimento de ambas, resistência à insulina e HA; agentes que inibem a ação daangiotensina (inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores do seureceptor) não apenas reduzem a PA, mas também são capazes de restaurar a sensibilidade àinsulina.Com base nestas observações postulou-se que destas interrelações da angiotensina II àsvias de sinalização de insulina poder-se-ia compreender como a angiotensina gerariaresistência à insulina, predispondo à intolerância à glicose, além de elevação da PA. Estudosexperimentais apontam efeito inibidor da angiotensina II sobre a secreção de insulina; emparalelo, estudos in vitro evidenciam o mecanismo intracelular pelo qual a angiotensina reduza captação de glicose.Os mecanismos que elevam a PA do indivíduo com manifestações da síndrome metabólicasão múltiplos, mas certamente envolve, dentre outros, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como gerador e mantenedor dos níveis pressóricos aumentados. Emadição ao efeito vasoconstritor direto da angiotensina II, este hormônio estimula a secreçãoadrenal de aldosterona, cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando odébito cardíaco e a PA.Um estado hiperglicêmico crônico provoca hiperfiltração glomerular e per se desencadeiamecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de sódio aumentado em indivíduoscom DM potencializa a ação pressórica da angiotensina II. Além da vasoconstrição,estimulando receptores AT1 e AT2 presentes nos túbulos proximais, a angiotensina IIcontribui para agravar a retenção de sódio e água.Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação essencialmente viareceptores AT1, sobre os quais atua importante classe de agentes anti-hipertensivos(bloqueadores do receptor da angiotensina – BRAs), largamente empregados na práticaclínica para controle da PA.Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre seusreceptores AT2, possa ser dotada de efeitos promotores de proliferação celular na paredevascular. A somatória de ações vasoconstritoras, tróficas e sobre a volemia resulta em papeldefinitivo do SRAA na elevação da PA em indivíduos com DM. Porém, a retenção renal desódio tende, em médio prazo, a determinar compensatoriamente supressão deste sistema.Assim, a manutenção de níveis pressóricos aumentados deve ser, portanto, dependente demecanismos outros, especialmente a ativação do sistema nervoso simpático.Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular aumentada asubstâncias vasopressoras como a angiotensina II e noradrenalina. Alterações no transportede cátions na musculatura lisa do vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar emaumento do cálcio e sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substânciasendógenas vasopressoras. Fechando-se um ciclo vicioso, o comprometimento do fluxosanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da insulina, poderia agravarum estado de resistência à insulina.
  27. 27. Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com anormalidades dometabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade corporal e HA. Adiposidadeexcessiva comumente precede a instalação do DM tipo 2. O tecido adiposo – especialmentevisceral – tem sido implicado na ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos sãocapazes de produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina II.Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este sistema (darenina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação deste tecido no controle da PA. Achados em tecidoadiposo visceral humano comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo,sendo importante fonte de angiotensinogênio para a circulação, além do fígado. A renina éresponsável pela transformação deste precursor hormonal em angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da enzima conversora da angiotensina (ECA), é convertida à forma ativa, aangiotensina II, que estimula a síntese adrenal de mineralocorticóides e, consequentemente,a expansão do volume extracelular (figura 3). Fig. 03 - Fatores envolvidos na gênese da hipertensão arterial.Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo, cuja açãoprincipal é estimular a produção e liberação de minerolocorticóide pelas adrenais. Este novohormônio representa mais um elo fisiopatogênico da obesidade com a HA.Além do angiotensinogênio e do fator liberador de mineralocorticóide que interferem maisdiretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz outros hormônios (leptina, resistina,adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-1, interleucinas) que atuam na sensibilidade àinsulina, função endotelial e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco defenômenos trombo-embólicos. A este conjunto de anormalidades presente em indivíduosobesos somam-se as consequências da resistência à insulina sobre o metabolismo lipídico. Adislipidemia também desempenha papel fundamental no processo aterosclerótico do indivíduoobeso diabético hipertenso, conforme abordado neste e-book. Partículas pequenas e densasde LDL-colesterol penetram mais facilmente no espaço subendotelial, desencadeando aformação de células espumosas, inflamação e espessamento da parede arterial, queoferecem resistência ao fluxo sanguíneo, contribuindo, assim, para elevar os níveispressóricos.No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II sobre a sensibilidade à
  28. 28. insulina, os achados na sua maior parte associam este hormônio à resistência à insulina,apesar de alguns sugerirem que em condições normais a angiotensina II melhoraria asensibilidade. Resultados obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destasdivergências (Folli F, Saad MJ, Velloso L, Hansen H, Carandente O, Feener EP, Kahn CR.Crosstalk between insulin and angiotensin II signalling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes1999; 107:133-9). À semelhança da insulina, observou-se que a angiotensina II, atuando viareceptores AT1, estimula a fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em última análise, promoveria otransporte de glicose. Porém, em contraste com o efeito da insulina, a angiotensina II inibe aatividade desta enzima, comprometendo a captação de glicose. Em situações dehiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade), há comprometimento da via desinalização da insulina, agravando para resistência à insulina e anormalidades característicasda síndrome metabólica.Conforme apresentado na figura 4, é aceito que indivíduos com acúmulo de gordura visceralapresentam diversos mecanismos ativadores do SRAA, predispondo-os à HA. Somando aosefeitos decorrentes da hiperinsulinemia (retenção de sódio e água, ativação simpática ehipertrofia da parede arterial), da resistência à insulina e vasoconstrição induzidas pelaangiotensina no processo hipertensivo, outros investigadores aventam que o excesso degordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compressão mecânica dos rins,favorecendo a liberação de renina pelo aparelho justaglomerular. Ainda em decorrência daobesidade, a apnéia do sono tem sido implicada na geração ou perpetuação da HA porestímulo simpático e da córtex adrenal (Lavie P et al. BMJ 2000; 320:479-482).Numa linha oposta, outros defendem que a ativação do SRAA é que seria geradora dehipertrofia do tecido adiposo, obesidade central e a resistência à insulina. Assim, é possívelque estas relações causa-efeito na PA, envolvendo o SRAA e a adiposidade corporal, sejambidirecionais e se retroalimentem na geração da HA. Fig. 04 - Possíveis mecanismos geradores de hipertensão arterial associada à obesidade.
  29. 29. Referências bibliográficas1. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 334: 374–381, 1996.2. Rao RH. Effects of angiotensin II on insulin sensitivity and fasting glucose metabolism in rats. Am J Hypertens 7: 655-660, 1994.3. Baum M. Insulin stimulates volume absorption in the rabbit proximal convoluted tubule. J Clin Invest 79: 1104-1109, 1987.4. Rowe JW, Young JB, Minaker KL et al. Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervous system activity in normal man. Diabetes 30: 219-225, 1981.5. Richey JM, Ader M, Moore D, Bergman RN. Angiotensin II induces insulin resistance independent of changes in interstitial insulin. Am J Physiol 277: E920–E926, 1999.6. Romero JC, Reckelhoff JF. State-of-the-Art lecture. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension. Hypertension34: 943–949, 1999.7. Higashiura K, Ura N, Takada T, Li Y, Torii T, Togashi N, Takada M et al. The effects of an angiotensin- converting enzyme inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist on insulin resistance in fructose-fed rats. Am J Hypertens2000; 13: 290–297.8. Velloso LA, Folli F, Sun XJ, White MF, Saad MJ, Kahn CR. Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12490–12495, 1996.9. Chu KY, Lau T, Carisson PO, Leung PS. Angiotensin II type 1 receptor blockade improves beta-cell function and glucose tolerance in a mouse model of type 2 diabetes. Diabetes 2006; 55:367-74.10. Folli F, Saad MJ, Velloso L, Hansen H, Carandente O, Feener EP, Kahn CR. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107:133-9.11. Mulvany MJ. Pathophysiology of vascular smooth vessel in hypertension. J Hypertens 2 (suppl. III): 413- 420, 1986.12. Baron AD, Brechtel-Hook G, Johnson A, Hardin D. Skeletal muscle blood flow. A possible link between insulin resistance and blood pressure. Hypertension 21: 129–135, 1993.13. Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J 15(14): 2727-2729, 2001.14. Giacchetti G, Faloia E, Sardu C, Camilloni MA, Mariniello B, Gatti C, Garrapa GGM. Gene expression of angiotensinogen in adipose tissue of obese patients. Intern J Obes 24(2): S142-143, 2000.15. Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS et al. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci 2003; 100(24):14211–6.16. Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt-Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J1, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity. Intern J Obes 24: 673-678, 2000.17. Mehta PK, Griendling KK. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol 292: C82-C97, 2007.18. Juan C-C, Chien Y, Wu LY, Yang WM, Chang C-L, Lai Y-H, Ho P-H et al. Angiotensin II enhances insulin sensitivity in vitro and in vivo. Endocrinology 146(5):2246-2254, 2005.19. Ogihara T, Tomoichiro A, Katsuyuki A, Yuko C, Hideyuki S, Motonobu A, Nobuhiro S, Hiraku O, Yukiko O, Midori F et al. Angiotensin II–induced insulin resistance is associated with enhanced insulin signaling. Hypertension 40: 872-876, 2002.20. Bulcão C, Ferreira SRG, Giuffrida FMA, Ribeiro-Filho FF. The new adipose tissue and adipocytokynes. Cur Diabetes Rev 2(1): 19-28, 2006.21. Rosenbaum P, Ferreira SRG. An update on cardiovascular risk of the metabolic syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 47(3): 220-227, 2003.
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  31. 31. Glucagon-like peptídeo 1 (GLP-1)O GLP-1 é um peptídeo intestinal de 30 aminoácidos produzido pelas células l localizadas noíleo distal e colón. O GLP-1 é rapidamente secretado no intestino distal logo após a refeição.A secreção deste peptídeo é controlada pela combinação de estímulos neurais e endócrinos.Posteriormente o contato direto do nutriente com as células l do intestino também estimulam asecreção do GLP-1. Figura 1 – As diversas ações fisiológicas do GLP-1A maioria do GLP-1 circulante é degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) emapenas 2 minutos. Os receptores do GLP-1 são expressos no trato intestinal, pâncreasendócrino e SNC.O GLP-1 na fisiologia da alimentação tem grande importância no "ileal brake" mecanismoinibitório no qual o trato intestinal distal regula a passagem de alimentos através do tubodigestivo. O GLP-1 através do "ileal brake" inibe a motilidade do trato gastrintestinal, reduz assecreções gastroentéricas e diminui o esvaziamento gástrico. O GLP-1 diminui o apetite emvárias espécies animais inclusive no homem. A injeção periférica do GLP-1 aumenta asaciedade em indivíduos de peso normal, obesos e em diabéticos. Pacientes tratados tantocom o GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1 perderam peso em estudos de até 2 anos.Os efeitos anoréticos são mediados principalmente através do receptor GLP-1 r, porque oefeito está ausente em ratos com deficiência deste receptor e são prontamente revertidoscom o bloqueio seletivo através do antagonista do GLP-1 r.
  32. 32. Figura 2 – Ações fisiológicas dos inibidores da DPP-IVA constatação que os obesos apresentavam um menor nível circulante de GLP-1 e umaresposta pós-prandial atenuada trouxe ânimo no meio científico com a utilização do agonistado GLP-1 na perda de peso. Porém a observação de casos de hipoglicemia com estepeptídeo em pacientes não diabéticos limitou o seu uso como droga antiobesidadeisoladamente.A secreção de GLP-1 tem se mostrado deficiente em pacientes com DM2.Estudos recentesindicam que a redução do efeito incretínico nos pacientes com DM2, esteja mais relacionadoa hiperglicemia crônica, do que um defeito primário na ação do GLP-1.No momento, aspesquisas clínicas estão focadas no efeito incretínico do GLP-1 e seu uso como drogahipoglicemiante. O GLP-1 aumenta a secreção de insulina glicose dependente, inibe asecreção de glucagon e aumenta o crescimento de células beta pancreáticas. A infusãosubcutânea por 6 semanas do GLP-1 melhorou o controle glicêmico em pacientes diabéticosdescompensados. O maior obstáculo para o uso da molécula do GLP-1 é o seu tempo demeia vida curto via inativação pelo DPP-4. Por isso alguns agonistas do GLP-1 resistentes adegradação do DPP-4 (exenatida e liraglutida) e drogas inibidoras do DPP-4 (vidagliptina esidagliptina) foram desenvolvidas como uma nova classe de agentes hipoglicemiantes. Osensaios clínicos com os incretinomiméticos (exenatida e liraglutida) mostraram uma reduçãonas glicemias de jejum, pós-prandial e hemoglobina glicada (1 a 2%) associado à perda depeso. O efeito adverso mais comum com os agonistas do GLP-1 foi a náusea, porém deforma leve e que melhorava com o passar do tempo. Os inibidores da DPP-4 (sidagliptina,vidagliptina e saxagliptina) reduziram a hemoglobina glicada em 0,5 a 1% com menos efeitosadversos e sem ganho de peso. Esta nova classe de medicamento parece também expandira massa de células beta em estudos pré-clinicos.
  33. 33. Estudo recente com pacientes no pós-operatório de gastroplastia com bypass sem perda depeso importante ainda já apresentavam um aumento no GLP-1 pós-prandial. Este trabalhosugere que a modificação na anatomia do tubo digestivo pela cirurgia faria com que oalimento entrasse em contato mais rápido com as células l levando a esta resposta hormonal.O GLP-1 apresenta importância fisiológica na homeostasia da energia e no metabolismo doscarboidratos, transformando esta molécula num atrativo para o tratamento da diabetesmellitus tipo 2, pois a hiperestimulação do receptor do GLP-1 leva a uma melhora do controleglicêmico, mantendo ou até reduzindo o peso corporal.Polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)O GIP é uma incretina secretada pelas células k após absorção de carboidratos e lipídios.Estas células estão presentes principalmente no intestino delgado, porém mais densamenteno duodeno. A secreção do GIP é muito aumentada em resposta ingestão alimentaraumentando 10 a 20 vezes a sua concentração plasmática. O GIP assim como o GLP-1quando secretado é degradado pela enzima DPP-4 tendo a sua atividade biológica de apenas5 a 7 minutos em humanos.A principal ação do GIP é estimular a secreção de insulina glicose dependente. A diminuiçãoou anulação da ação do GIP em experimentos animais gerou uma deficiência de insulinaapós a administração de glicose, demonstrando a função do GIP como uma incretinaessencial. O GIP é uma potente incretina em indivíduos normais, porém as suas açõesglicoregulatórias via GIP exógeno estão diminuídas nos diabéticos tipo 2. A secreção do GIPbasal e pós-prandial em pacientes diabéticos tipo 2 é praticamente normal quando comparadaa indivíduos sadios. Alguns trabalhos mostram que aproximadamente 50% dos parentes nãodiabéticos de primeiro grau dos diabéticos tipo 2 já apresentam uma menor responsividade aoGIP. Portanto, a redução das ações insulinotrópicas do GIP nos diabéticos pode ser devido àcombinação de defeitos adquiridos e genéticos.
  34. 34. Figura 3 – Mecanismos de estimulação das células beta do pâncreas para a produção de insulina.A cirurgia bariátrica, principalmente a derivação gástrica em Y de Roux, que inclui o bypassdo intestino delgado, seria esperada a redução do GIP. Porém alguns trabalhosdemonstraram uma não modificação e outros grupos aumento do GIP no pós-operatório. Adiferença na secreção deste peptídeo pode ser devido a variações na técnica cirúrgica. Oimpacto da alteração da dinâmica da secreção do GIP no pós-operatório e seus efeitoshipoglicemiantes não ficaram bem elucidados até o momento.OxintomodulinaA oxintomodulina assim como o GLP-1 é um produto do gene do pré-pró-glucagon secretadona circulação pelas células l no período pós-prandial. Originalmente caracterizado como uminibidor da secreção ácida gástrica, este peptídeo também reduz a ingesta alimentar quandoadministrado centralmente a roedores ou perifericamente a roedores e humanos. Aoxintomodulina estimula a secreção de insulina, lentifica o esvaziamento gástrico e inibe asecreção de ghrelina. A oxintomodulina se liga ao receptor do GLP-1.Trabalho recente mostrou que a oxintomodulina quando administrada subcutaneamente emindivíduos com obesidade e sobrepeso por 4 semanas levou a uma significativa perda depeso de 2,3 kg comparada com 0,5 kg do grupo controle. Além disto, a oxintomodulina pareceter um efeito no aumento do gasto energético. Recente trabalho demonstrou através decalorimetria indireta um aumento de 25% no gasto calórico com a utilização deste peptídeo.Estudo recente demonstrou um aumento na oxintomodulina no pós-operatório daGastroplastia em Y de Roux (GYR) quando comparado ao grupo de tratamento clínico. Demaneira similar ao GLP-1 a oxintomodulina aumenta secreção de insulina e pode serconsiderada uma incretina. O aumento da oxintomodulina sugere uma contribuição indiretadesta na melhora do controle glicêmico após GYR.A oxintomodulina é uma das primeiras terapias que demonstra diminuição do apetiteassociado a aumento espontâneo do gasto energético. A sua limitação assim como o GLP-1 éa inativação em grande parte pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). Na prática clinicaseria necessário à utilização de análogos resistentes a degradação como opção notratamento da obesidade.
  35. 35. Peptideo YY (PYY)O PYY é um peptídeo de 36 aminoácidos da família do PP e do NPY. O PYY é produzidopelas células l do trato gastrointestinal principalmente na sua porção distal do íleo, cólon ereto. O PYY apresenta uma secreção pós-prandial bifásica, inicialmente estimulada pelainervação do tubo digestivo seguida pelo estímulo direto dos alimentos no intestino distal. Ascélulas l do intestino secretam o PYY chegando a um platô sérico 1 a 2 horas após a refeiçãosendo influenciado pelo tipo de alimento e tamanho da refeição.O PYY circula em duas isoformas: o PYY 1-36 e o PYY 3-36. O PYY 3-36 que atua comopeptídeo com efeito anorético resulta da clivagem do DPP-4. O PYY apresenta inúmerasações no trato gastrointestinal como o retardo do esvaziamento gástrico, inibição da secreçãogástrica e pancreática e uma maior absorção ileal de fluidos e eletrólitos. A administraçãoperiférica do PYY 3-36 também inibe a ingestão de alimentos e reduz o ganho de peso emratos e primatas e melhora o controle glicêmico em ratos diabéticos. Em humanos a infusãointravenosa do PYY diminui a fome e a ingesta alimentar em 36% sem causar náusea oualterar o paladar.Os obesos apresentam níveis plasmáticos mais baixos do PYY e uma relativa deficiência emsua secreção pós-prandial o que poderia contribuir para a manutenção da obesidade.Entretanto, esses indivíduos obesos se mantêm sensíveis as ações anoréticas do PYY 3-36quando administrado perifericamente. O mecanismo pelo qual o PYY 3-36 reduz o apetite écontroverso. A sua ação parece ser através do receptor Y2 inibindo a atividade dos neurôniosNPY/AGRP e estimulando as células POMC/CART no núcleo arqueado do hipotálamo.Os estudos com a cirurgia bariátrica têm trazido novas descobertas na fisiologia do PYY.Estudo recente mostrou uma resposta pós-prandial do PYY aumentada no pós-operatórioprecoce da gastroplastia com bypass, mesmo sem uma perda ponderal significativa em 6semanas. A secreção do PYY no pós-operatório da cirurgia bariátrica apresenta diferentesrespostas de acordo com a técnica cirúrgica utilizada, podendo influenciar na perda emanutenção de peso desta diferentes técnicas. Estudo recente demonstrou um aumento nosníveis de PYY3-36 um mês depois da GYR, este efeito não foi observado após uma perda depeso com restrição alimentar. Similar a Ghrelina, há estudos recentes que sugerem efeitosmais diretos do PYY na sensibilidade à insulina, no entanto, o papel de PYY independente daingestão de alimentos ainda precisa ser confirmada. A administração em longo prazo do PYY3-36 por uma rota diferente (oral ou nasal) pode contribuir efetivamente no tratamento daobesidade e suas comorbidades.Polipeptídeo pancreático (PP)O PP e um peptídeo de 36 aminoácidos produzido pelas células f do pâncreas, mas tambémsecretado pelo pâncreas exócrino e tubo digestivo distal. Após uma refeição, o PP ésecretado rapidamente na circulação, se mantendo elevado por até 6 horas. No SNC, o PPexerce uma função predominantemente orexígena quando administrada diretamente noterceiro ventrículo. No trato gastrointestinal, o PP inibe o esvaziamento gástrico, a secreçãopancreática exócrina e a motilidade da vesícula biliar. Em contraste ao seu efeito central ainfusão intraperitoneal do peptídeo leva a diminuição do apetite e aumento do gasto
  36. 36. energético.Em trabalhos científicos foram observados alterações na secreção do PP em síndromesassociadas com modificação no hábito alimentar em humanos. Indivíduos com a síndrome deprader-willi, uma forma genética de obesidade caracterizada por extrema hiperfagia, há umamenor resposta do PP após as refeições. Uma diminuição na secreção pós-prandial dopeptídeo também foi observada em obesos mórbidos. Enquanto indivíduos com anorexianervosa têm uma resposta pós-prandial exacerbada do PP. Em trabalho publicado comhumanos a infusão de 90 minutos do PP reduziu significativamente não só a ingesta alimentar2 horas após a infusão na refeição como também reduziu o apetite por pelo menos 24 horas.O PP parece ter um potencial de agir como inibidor do apetite podendo ser utilizadofuturamente como uma opção de droga no tratamento da obesidade.GhrelinaA ghrelina é um peptídeo de 28 aminoácidos que se apresenta em duas isoformas: a aciladae a não acilada. Baseado em sua estrutura é um membro da família do peptídeo motilina eum ligante natural do receptor dos secretagogos do hormônio do crescimento (GHS - R1A) nahipófise e hipotálamo. A ghrelina apresenta em curto prazo a função de estimular o apetite,mas em longo prazo apresenta a função de controlar os estoques de gordura corporal. Aghrelina em doses fisiológicas rapidamente estimula o apetite e a ingestão alimentar,sugerindo que este hormônio participe do início da refeição e da fome pré-refeição. A ghrelinatambém aumenta a motilidade e esvaziamento gástrico e a secreção ácida. Os níveisplasmáticos de ghrelina se elevam antes e caem rapidamente após cada refeição, sendo estepeptídeo o originador da fome na hora da refeição. Os animais de laboratório que sãoalimentados continuamente apresentam os níveis séricos da ghrelina mais constantes compequenos aumentos antes da ingestão alimentar. Em animais e humanos que apresentam umintervalo entre as refeições, os picos da ghrelina são maiores e controlados pelo sistemanervoso simpático.Os nutrientes, principalmente os carboidratos e as proteínas mais que as gorduras levam asupressão da ghrelina de forma dose dependente. Interessantemente, após a ingestão decarboidratos, há um rebote excedendo os níveis basais de ghrelina, podendo explicar apequena duração da saciedade após refeições com altos níveis de carboidratos. A reduçãonos níveis séricos de ghrelina requer a presença de nutrientes na porção distal do intestinodelgado e parece ser mediada pelo sistema nervoso entérico, envolvendo a serotonina e asecreção de insulina. Os efeitos a longo prazo da ghrelina sugerem o seu papel comoimportante sinalizador da regulação da massa corpórea. Os níveis de ghrelina sobem com aperda de peso,quer por câncer, restrição calórica,caquexia, anorexia nervosa ou exercíciocrônico. Em contrapartida, os níveis da ghrelina caem com o ganho de peso porhiperalimentação, glicocorticóide, uso de antipsicóticos ou tratamento para doença celíaca.Os receptores da ghrelina estão presentes no núcleo arqueado, no nervo vago e em todo oseu percurso ao núcleo e trato solitário, uma região do cérebro que recebe informações dasvísceras e estão relacionadas à via NPY/agouti.A administração crônica de ghrelina aumenta o peso corporal, podendo apresentar efeitosterapêuticos em doenças que levam a perda de peso. A ghrelina também aumenta apreferência por gordura e diminui o gasto energético pela redução da atividade simpática do
  37. 37. sistema nervoso autônomo. Os níveis plasmáticos da ghrelina são inversamenteproporcionais ao índice de massa corpórea (IMC). Os indivíduos anoréticos têm estehormônio elevado que cai a níveis normais com o ganho de peso. Os obesos têm os níveis daghrelina suprimidos que normalizam com a perda de peso induzida pela dieta. Entretanto aocontrario dos magros os obesos não têm uma queda rápida da ghrelina no pós-prandial o quepode resulta na hiperfagia e manutenção da obesidade. Grande entusiasmo com a ghrelinatem sido a observação que esta participa do mecanismo de controle do metabolismo doscarboidratos através dos receptores GHS - R1A no pâncreas. A ghrelina e o seu receptorGHS - R1A são expressos nas ilhotas pancreáticas. A ghrelina suprime a secreção de insulinain vitro e in vivo e leva hiperglicemia em roedores e humanos através de mecanismosparácrinos. Além disso, o tratamento crônico com agonistas do receptor GHS - R1A causamhiperglicemia e resistência insulínica em humanos. Recentemente foi observado que ratosob/ob com deficiência do receptor GHS - R1A têm uma melhora da tolerância a glicose e umaumento da secreção de insulina.A perda de peso e melhora da tolerância a glicose na gastroplastia com bypass no pós-operatório foi associado com uma queda da ghrelina quando comparada com a dieta, sendouma das justificativas para a manutenção dos resultados neste procedimento. Estes achadosnão foram observados em todos os serviços de cirurgia. Estas diferenças foram devido avariações nas técnicas cirúrgicas que afetam a integridade do fundo gástrico assim como ainervação do tubo digestivo.Em animais, vários estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de diminuir a atividade daghrelina. Nesta linha de pesquisa têm sido desenvolvidos antagonistas do receptor daghrelina, estes podendo ter espaço no tratamento de obesos diabéticos.Cirurgia bariátricaNo Brasil ocorreu um grande aumento do número de cirurgias bariátricas. No Brasil, em 1999,foram realizadas 5.000 cirurgias e, em 2010, mais de 30.000 cirurgias, um aumento de 500%na última década. Esse crescimento coloca o Brasil na segunda posição do ranking mundialde cirurgias bariátricas, ficando atrás apenas dos Estados Unidos, que realiza anualmente300 mil procedimentos por ano. A cirurgia bariátrica é o único procedimento que leva a umaperda de peso em longo prazo e pode melhorar e, em alguns casos, curar o diabetes,dislipidemia, hipertensão e apnéia do sono.Atualmente, no Brasil, a derivação gástrica em Y de Roux (GYR) é o procedimento maisrealizado pelos cirurgiões. Esta consiste num pequeno reservatório gástrico que limita asrefeições, uma pequena área de disabsorção e um efeito hormonal através da sinalização dospeptídeos intestinais que se acredita serem o crucial na eficácia do procedimento. O controleglicêmico melhora rapidamente após o procedimento de GYR antes mesmo da perda de pesomostrando que as modificações nestes hormônios intestinais têm grande relevância nestamodalidade de tratamento.Estudos mostram que no pós-operatório da GYR ocorre um aumento do PYY e do GLP-1. Aghrelina por sua vez tem os seus níveis séricos diminuídos ou não aumentados após grandeperda de peso no pós-operatório da GYR. Atualmente a cirurgia bariátrica é o único
  38. 38. procedimento respeitando as suas indicações que consegue resultados efetivos na obesidadee em suas comorbidades.Cirurgia x mecanismo de resolução do diabetesUma comorbidade que melhora dramaticamente após a gastroplastia é o DM2. Um dosprimeiros estudos acompanhou um grupo de 146 diabéticos. Desses, 121 (83%) ficarameuglicêmicos após a cirurgia bariátrica, num seguimento de 14 anos. Adicionalmente, 150 dos152 pacientes com intolerância à glicose se tornaram normoglicêmicos. O Swedish ObeseSubjects Study (SOS) mostrou similar redução na prevalência de diabetes após agastroplastia no período de 2,8 a dez anos de seguimento. Recente metanálise estudou otipo de procedimento cirúrgico e o grau de resolução do DM2 no pós-operatório. Em relação àresolução do dm2, houve uma variação que partiu de 98,9% com as derivaçõesbiliopancreáticas, passando por 83,7% para a gastroplastia em Y de Roux, assim como para71,6% para a gastroplastia vertical.Várias teorias tentam justificar a efetiva melhora metabólica, muitas vezes evoluindo para aresolução do quadro de diabetes. O mecanismo mais óbvio para explicar a resolução dodiabetes consiste no impacto da perda de peso com a melhora da sensibilidade insulínica.Entretanto, esses efeitos benéficos no perfil glicêmico não podem ser explicados apenas pelaperda ponderal. Isso se deve à observação de que a maioria dos pacientes diabéticos, nomomento da alta hospitalar (uma semana após a gastroplastia), já estava sem fazer uso dosantidiabéticos orais, sem esse fato poder ser justificado exclusivamente pela perda ponderal.A explicação mais simplória seria de que no pós-operatório imediato os pacientes ficam semse alimentar e suas células beta pancreáticas são poupadas. Posteriormente, a perdaponderal subsequente melhoraria ainda mais a sensibilidade insulínica. Outra teoria quepoderia explicar seria que alterações favoráveis na secreção dos hormônios entéricosmelhorariam a secreção e ação insulínicas. Os principais candidatos seriam a ghrelina, opeptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e o PYY (21). A grelina, que tem os níveis séricosdiminuídos ou não-aumentados após a perda de peso no pós-operatório da GYR, exerceações diabetogênicas. Portanto, ela age como uma antiincretina, limitando a utilizaçãoglicêmica, e sua supressão no pós-operatório melhoraria o metabolismo dos carboidratos.Atualmente, acredita-se que a ghrelina varia com o estado nutricional e está relacionado arespostas alimentares aprendidas. Isto sugere que a ghrelina parece agir como um hormôniode fase cefálica, aumentando a sua importância na homeostase da glicose. O GLP-1, por suavez, é uma incretina produzida pelas células l no íleo distal em resposta ao contato do quimo.Em humanos a infusão intravenosa do GLP-1 leva a menor ingesta de alimentos por umadiminuição do apetite alem de uma sensação de plenitude gastrointestinal em diabéticos eobesos. O GLP-1 potencializa a secreção de insulina e possivelmente a sensibilidadeinsulínica. Em roedores, o GLP-1 aumenta a neogênese e a proliferação de células betapancreáticas, assim como inibe a sua apoptose. No pós-operatório da GYR os alimentoschegam mais rapidamente ao íleo distal, podendo elevar o GLP-1 em até 10 vezes, assimcomo o PYY e o enteroglucagon, melhorando a utilização periférica de glicose. Já o PYY, umhormônio gastrointestinal, demonstrou diminuir a ingesta alimentar em humanos e o pesocorpóreo em roedores. Em ratos a infusão do PYY não demonstrou influência sobre aglicemia de jejum, porém aumenta a captação de glicose no clamp hiperinsulinêmico. Esteefeito é possivelmente mediado pela captação da glicose no músculo e no tecido adiposo e

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