O documento discute a tolerância oral, que é um estado de baixa reatividade imunológica após a administração de antígenos por via oral. Vários fatores modulam a tolerância oral, incluindo a dose do antígeno, a microbiota intestinal, defeitos no epitélio intestinal e citocinas produzidas por bactérias. A tolerância oral é importante para distinguir entre antígenos alimentares e patogênicos na mucosa intestinal e pode ser usada no tratamento de doenças autoimunes.

1. Tolerância Oral

2. Mucosa: Epitélio que reveste as cavidades do corpo que estão em contato com o exterior, tais
como o do trato-gastrointestinal, respiratório e urogenital
Figura 12.1 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

3. Mucosa: Epitélio que reveste as cavidades do corpo que estão em contato com o exterior, tais
como o do trato-gastrointestinal, respiratório e urogenital
- Área superior a 300m2;
- Aproximadamente 30 kg de proteínas alimentares alcançam o intestino
humano durante o ano, sendo 130-190g são absorvidos diariamente.

4. - Digestão ótima do alimento;
- Manutenção da homeostasia epitelial;
- Modulação do metabolismo lipídico;
- Promoção da angiogênese local e a função
dos nervos entéricos;
- Auxiliam na resistência à infecção;
- Promovem o desenvolvimento normal e a
regulação da homeostasia do sistema
imunológico associado à mucosa.
Trato-gastrointestinal: maior reservatório de microrganismos, com 1014 indivíduos.
Presença de proteínas alimentares + Microbiota Necessidade de baixa reatividade
imunológica!
Nature Immunology 14, 660–667 (2013)

5. Figura 12.5 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

6. Nature Reviews Microbiology 10, 66-78 (2012)
DC CD103+

7. Nature Immunology 14, 660–667 (2013)
Ambiente tolerogênico
Indução da tolerância oral

8. Tolerância oral: estado de baixa reatividade imunológica sistêmica e específica a um
determinado antígeno após a administração do mesmo por via oral (Vaz, Maia, Hanson
& Lynch, 1977).
Figura 12.22 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)
- Não é programada nas linhagens
germinativas, mas adquirida durante a
maturação do sistema imune;
- Envolve 3 principais mecanismos:
1. Supressão ativa (células T reguladoras);
2. Deleção clonal;
3. Anergia clonal.

9. - Dose do Antígeno:
Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?
Immunological Reviews 241, 241–259 (2011)

10. - Dose do Antígeno:
Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?
Immunological Reviews 241, 241–259 (2011)

11. - Dose do Antígeno:
Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?
Immunological Reviews 241, 241–259 (2011)

12. - Microbiota:
- Indução de tolerância a inúmeros
antígenos;
- Tolerância de longo prazo.
-Indução de tolerância a poucos
antígenos;
- Tolerância de curto prazo.
Microbiota
normal
Germ-free
Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?

13. - Defeitos no epitélio intestinal;
- Desorganização estrutural das Placas de Peyer e
linfonodo mesentérico;
- Menor número de linfócitos totais nos tecidos
linfáticos associados à mucosa intestinal.
- Indução de tolerância a inúmeros
antígenos;
- Tolerância de longo prazo.
-Indução de tolerância a poucos
antígenos;
- Tolerância de curto prazo.
Microbiota
normal
Germ-free
- Microbiota:
Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?

14. - Indução de citocinas anti-inflamatórias e
diferenciação de células T reguladoras (ex.: B. fragilis);
- Supressão de citocinas e quimiocinas pró-
inflamatórias (ex.: Lactobacillus spp e Bacteroides spp).
- Indução de tolerância a inúmeros
antígenos;
- Tolerância de longo prazo.
-Indução de tolerância a poucos
antígenos;
- Tolerância de curto prazo.
Microbiota
normal
Germ-free
Potencializam a tolerância oral
- Microbiota:
Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?

15. Tolerância oral: Quais os fatores que a modulam?

16. ?
Tolerância oral: da mucosa intestinal para a periferia...
Adaptado de Figura 11.11 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

17. Tolerância oral: da mucosa intestinal para a periferia...
1. Apresentação de antígenos por:
- Células endoteliais sinusóides;
- Células dendríticas tolerogênicas;
- Células dendríticas plasmocitóides;
2. Apresentação dos antígenos livres por
células dendríticas, sem o coestímulo
necessário, nos linfonodos periféricos.
?
Adaptado de Figura 11.11 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

18. Tolerância oral: da mucosa intestinal para a periferia...
Discov Med. 2004 Oct;4(23):338-43.
“Hierarquia” de inibição:
Reações de hipersensibilidade
tardia e respostas Th1 >Th2.

19. Na mucosa intestinal e nas demais mucosas só
ocorrem respostas tolerantes/reguladoras?

20. Patógenos intestinais e
doenças associadas:
Figura 12.18 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

21. Grande desafio do sistema imune de mucosas: Distinguir entre o que deve (organismos
patogênicos) e o que não deve (proteínas alimentares) responder.
Figura 12.2 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

22. Nature Reviews Immunology 3, 331-341 (2003)

23. Nature Immunology 14, 660–667 (2013)

24. Resumindo...
Figura 12.22 Immunobiology, 7ed. (©Garland Science 2008)

25. Resumindo...
Indução de tolerância oral para o
tratamento de doenças
autoimunes/inflamatórias.

26. Resumindo...
Indução de tolerância oral para o
tratamento de doenças
autoimunes/inflamatórias.
Vacinação via
mucosa.

27. Fim!