O documento discute três hormônios anabolizantes comumente usados de forma indevida: a testosterona, a somatotropina e a insulina. Ele fornece detalhes sobre as propriedades, funções, mecanismos de ação e riscos à saúde do abuso desses hormônios.

1. Departamento de Biologia Celular e Molecular/ Coordenação de Medicina Projeto: DESENVOLVIMENTO DE CASO CLÍNICO Monitora: Lídia Valente Dima IX Semana de Monitoria

2. Hormônios Anabolizantes

3. Importância - Atual - Aplicação de conhecimentos obtidos em aula - Conscientização dos alunos Hormônios escolhidos - GH - Insulina - Testosterona Escolha do Tema

4. Histórico 1954 - Primeira referência uso de hormônios ( testosterona ) para melhorar o desempenho de atletas em um campeonato de levantamento de peso em Viena 1964 - O uso de esteróides anabolizantes com este fim tornou-se difundido 1948 e 1955 - Químicos sintetizaram mais de mil derivados de testosterona e análogos. Início dos anos 80 – GH começa a ser utilizado como droga de abuso nos esportes 1998 – Insulina foi detectada pela primeira vez em um exame antidoping nos Jogos Olímpicos de Inverno em Nagano

5. Testosterona Propriedades – A testosterona é um hormônio de natureza lipídica produzido pelas células de Leydig a partir do colesterol quando são estimuladas pelo LH. Existe uma pequena produção nas supra-renais também Mecanismo de ação – Por possuir propriedades lipídicas, o hormônio atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática de suas células-alvo e atinge o núcleo, ligada a um receptor específico. Atuando sobre fatores de transcrição, promovendo assim, a síntese de proteínas responsáveis por sua função Funções – Espermatogênese, diferenciação e maturação dos gametas masculinos , responsável pelas características sexuais secundárias: crescimento linear; pelos axilares e púbicos, surgimento da libido Terapias – O hormônio possui vários usos clínicos em casos, em que por algum motivo patológico, ocorra um déficit de sua produção

6. As células de Leydig ou células intersticiais estão presentes entre os túbulos seminíferos do testículo e são responsáveis pela produção da testosterona Testosterona

7. Colesterol 5  -Reductase Diidrotestosterona Síntese de andrógenos testiculares (células de Leydig) Nos órgãos acessórios sexuais periféricos masculinos Síntese de andrógeno (células-alvo) A 5- α-diidrotestosterona (DHT), formada a partir da conversão da testosterona é a principal responsável pela ação nos tecidos-alvos

8. O LH (hormônio luteinizante) é produzido pela adenohipófise quando esta é estimulada pelo GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) sintetizado no hipotálamo Atua sobre as células intersticiais, estimulando-as a produzir o hormônio masculino testosterona

9.  LH  GnRH  FSH  Crescimento testicular (9-14 anos)  Secreção de Testosterona (10-17 anos) O GnRh além de estimular a produção de LH pela adenohipófise, também estimula a síntese de FSH (hormônio folículo-estimulante) O FSH promove a maturação e diferenciação dos espermatozóides no túbulos seminíferos atuando sobre as células de Sertoli (também é estimuladas pela testosterona) e também estimula a liberação de LH

10. T Testículos T T T Espermatogênese Ações parácrinas Regulação das gonadotrofinas Libido Comportamento sexual Agressividade Ações diretas e indiretas da Testosterona na vida adulta LH e FSH Célula-alvo receptor T: testosterona 40 % da testosterona é transportada no sangue em associação à proteína ligante de hormônio sexual (proteína específica para o transporte desse tipo de hormônio 2 % é encontrada sob a forma livre. Essa pequena quantidade se dá pela propriedade lipídica do hormônio que, por isso, precisa de proteínas para circular no sangue 58 % em associação com a albumina e outras proteínas plasmáticas

11. T Testículos T DH 5  -Reductase DH Ações diretas e indiretas da Testosterona na vida adulta LH e FSH Manutenção funcional dos órgãos sexuais Célula-alvo receptor T: testosterona; DH: diidrotestosterona A testosterona é convertida em diidrotestosterona nas células-alvo. A DHT atuará promovendo a transcrição de genes responsáveis pela manutenção funcional dos órgãos sexuais

12. Espermatogênese Diferenciação e amadurecimento dos gametas masculinos Testosterona  Células de Sertoli  

13. A produção da testosterona é maior quando o homem alcança a vida adulta, pois neste período ele já chegou à sua maturidade sexual

14. Abuso do Uso da Testosterona e de seus Análogos Os hormônios esteróides anabolizantes androgênicos (EAA), que compreendem a testosterona e seus análogos, promovem o aumento da massa muscular e melhora a performance em atividades físicas Os EAAs promovem o aumento da síntese protéica muscular, a retenção de nitrogênio, a inibição do catabolismo protéico, a redução da gordura corporal e estimulam a eritropoiese a partir da síntese de eritropoietina e amadurecimento de precursores eritróides Propriedades Anabólicas

15. Riscos Para a Saúde Fígado – Impedimento da função excretora do fígado, resulta em icterícia; - Peliose hepática (cistos hemorrágicos no fígado); - Tumor hepático; - Ruptura das cavidades ou falência hepática Sistema cardiovascular – Hiperinsulinemia; - Alteração de tolerância à glicose; - Decréscimo nos níveis de HDL; - Elevação da pressão arterial; - Exames histológicos das miofibrilas e mitocôndrias, e do tecido cardíaco de animais, mostram que os anabólicos esteróides lideram as alterações patológicas dessas estruturas Sistema reprodutivo feminino – Redução dos níveis circulantes LH,de FSH, de estrógeno e de progesterona; - Inibição da foliculogênese e ovulação; - Alterações no ciclo menstrual,incluindo fase folicular prolongada, redução da fase lútea e amenorréria

16. Sistema Reprodutivo Masculino – Oligoespermia e anospermia; - Atrofia testicular; - Redução dos índices de testosterona e de hormônios gonadotróficos. Na vista dessas alterações observadas no eixo gonadal-hipofisário, acredita-se que a disfunção observada para essas anormalidades seja a supressão esteróide-induzida na produção de gonadotrofina. Comportamento Psicológico – Em ambos os gêneros; - Aumento ou redução da libido; - Flutuação no estado de humor e comportamento agressivo; - Administração de esteróides causa mudanças similares no eletroencefalograma àquelas vistas com drogas psico-estimulantes Outros efeitos adversos – Ataxia; - Fechamento epifisário prematuro em jovens; - Acne, calvície, e alopécia; - Virilização em jovens e mulheres, incluindo aumento da pilosidade; - Hipertrofia clitoriana e alteração irreversível da voz

18. Somatotropina (GH) Propriedades – O GH é um polipeptídeo sintetizado e secretado pela adenohipófise a partir do estímulo de seu hormônio liberador GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento) produzido pelo hipotálamo Mecanismo de ação – Muitas das ações do GH são mediadas por outros peptídeos denominados somatomedina Funções – Estimula o crescimento de ossos e músculos, aumenta o transporte de aminoácidos e promove a síntese protéica em muitos tecidos, produz mobilização periférica de gordura Terapias – A terapia hormonal é utilizada em casos de hipossecreção de GH

19. O hormônio do crescimento humano é uma proteína de 191 aminoácidos com uma massa molecular de cerca de 22.000 daltons. Sua estrutura inclui quatro hélices, necessárias para a interação funcional com o receptor do GH. GHRH neurons GHRH GH Enquanto a síntese de GH é estimulada pelo GHRH, a somatostatina, também hormônio hipotalâmico, inibe sua produção O GH é secretado na corrente sangüínea pelas células somatotrópicas da glândula pituitária anterior. Dentre os hormônios dessa glândula, o GH é aquele produzido em maior quantidade. GH

20. A atividade secretora do GH é limitada vários surtos de secreção durante o dia e noite Outro estímulo para a secreção do GH é a hipoglicemia induzida pela insulina Como o GH e o IGF-I são polipeptídeos, não conseguem atravessar a membrana plasmática das células. Portanto ambos possuem receptores de membrana específicos que permitem suas ações Ao se ligarem aos seus receptores, promovem uma cascata de ativação que atinge o núcleo celular e promove a expressão de genes específicos para sua ações

21. Todas as células do corpo possuem receptor para GH e para a somatomedina Somatomedina é um grupo de peptídeos (somatomedinas A,B e C) sintetizados pelo fígado. A somatomedina C, que é idêntica ao fator de crescimento insulino-símile I, é provavelmente a espécie mais importante relacionada ao crescimento esquelético A síntese de somatomedina é estimulada pelo GH Ela circula no sangue ligada à proteína A somatomedina C pode mediar o feedback negativo de GH ao nível do hipotálamo, estimulando a produção de somatostatina O GH estimula a expressão do gene do IGF-I em todos os tecidos. Em muitos deles, o IGF-I tem açãoes paracrinas e autocrinas, mas o fígado produz ativamente o IGF-I

22. Somatotropina Tecido Adiposo ↓ Captação de glicose ↑ Lipólise ↓ Adiposidade Fígado ↑ Síntese de mRNA ↑ Síntese protéica ↑ Gliconeogênese ↑ IGFBP ↑ IGFs ↓ Captação de glicose ↑ Captação de aminoácidos ↑ Síntese protéica ↑ Síntese protéica ↑ Síntese de mRNA ↑ Síntese de DNA ↑ Número e tamanho celular ↑ Captação de aminoácidos ↑ Síntese protéica ↑ Síntese de mRNA ↑ Síntese de DNA ↑ Colágeno ↑ Número e tamanho celular Músculo ↑ Massa corpórea magra ↑ Tamanho do órgão ↑ Função do órgão ↑ Crescimento linear Rins Pâncreas Intestino Ilhotas Pele Ossos Pulmão Coração Condrócito IGF

23. No adulto, as manifestações clínicas de déficit de GH não são geralmente identificáveis Além da baixa estatura, a criança tem uma face inchada e proeminente tecido gorduroso abdominal. Pode ter também defeitos cranianos, como fenda palatina, lábio neporino, disfunção olfativa e deficiência de outros hormônios hipofisários A deficiência de GH ocorre tanto por causa genética como adquirida (carência emocional). Há também a deficiência de somatomedina (nanismo do tipo familiar)

24. Abuso do Uso da Somatrotopina O GH, ao mesmo tempo, direciona para a síntese protéica a gordura corporal mobilizada por uma ação lipolítica direta e as calorias da nutrição Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos de maneira análoga à insulina e transportadores de glicose (glut4) Tem mesma potência da testosterona e ambas operam através de vias diferentes, portanto esse efeito individual pode ser somado ou possivelmente sinérgico Propriedades Anabólicas

25. Pacientes que utilizaram descontroladamnte o GH apresentaram maior propensão ao câncer de próstata e de colón. Detectou-se também um caso de linfoma de Hodgkin em um ciclista que utilizou este hormônio. Riscos Para a Saúde

26. Insulina Propriedades – A insulina é um polipeptídio produzido pelas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino Mecanismo de ação – A insulina se liga a seu receptor glicoprotéico da membrana celular, promovendo uma cascata de ativação responsável por suas ações Funções – Estímulo da transferência de glicose do sangue para os tecidos insulino-dependentes (tecido muscular e adiposo), estímulo da transferência de aminoácidos do sangue para as células, estímulo da síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos e intermediários da glicose, inibição do desdobramento de triglicerídeos para a mobilização de ácidos graxos Terapias – A insulina é utilizada para controlar a hiperglicemia de pacientes diabéticos Pâncreas

27. A Insulina é produzida como pró-insulina, seu precursor, nas células beta das ilhotas de Langerhans A pró-insulina é um peptídeo de cadeia única contendo ligações dissulfeto que ajudam a manter sua configuração tridimensional Insulina

28. Durante a fase inicial a insulina é removida e permanecem duas cadeias polipeptídicas (A e B) Quando os grânulos secretores de insulina se dirigem para a superfície da célula beta, são liberadas quantidades iguais de insulina e seu componente anterior, metabolicamente inerte, o peptídio C, em quantidades equimolares. Produção endógena de insulina

29. A insulina se liga e seu receptor e logo depois ou o complexo hormônio-receptor é internalizado e o hormônio é degradado ou há a dissociação da insulina A insulina diminui a síntese de seu receptor, pois aumenta sua degradação Seu receptor possui uma porção intracitoplasmática com função de tirosinacinase que é ativada quando sua outra porção se liga à insulina Esta ativação promove uma autofosforilação que desencadeia uma cascata de ativação que levará à translocação do transportador de glicose para a membrana e à ativação ou inibição de enzimas envolvidas no metabolismo Receptor da insulina

30. Mecanismo de ação da insulina

31. Aumenta a captação de aminoácidos Estimula a glicogênese Aumento da síntese de ácidos graxos Redução da proteinólise Redução da lipólise Redução da gliconeogênese Estimula indiretamente a síntese protéica através da transcrição de fatores de crescimento Promove a translocação de transportadores de glicose para a membrana plasmática das células-alvo

32. Produção da insulina em plasmídeos de Escherichia coli O paciente diabético que precisa de insulina possui glicemia de jejum superior a 150mg/dl, adquire a diabetes antes de 30 anos, não é obeso e tem tendência à cetoacidose Existem vários tipos insulina utilizadas no tratamento da diabetes insulino-dependente: de ação rápida, intermediária ou prolongada A utilização de insulina com ação rápida ou intermediária exige a administração de mais de uma injeção diária

33. Abuso do Uso da Insulina A insulina promove o aumento do armazenamento de glicose sob a forma de glicogênio, principalmente nas células musculares melhorando a performance durante uma atividade física, já que ela está diretamente ligada à deposição de glicose no miócito Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos e estimula a síntese protéica indiretamente a partir da da transcrição de fatores de crescimento Inibe a proteólise Propriedades Anabólicas Efeitos Adversos Os efeitos adversos decorrentes da utilização indevida da insulina correspondem à sua função hipoglicemiante

34. Ansiedade Visão embaçada Frio Fraqueza Sonolência Euforia Dor de cabeça Respiração acelerada Fome Irritação Mal estar Nervosismo Cansaço Suor Tremores Taquicardia Sintomas Hipoglicemia (baixa de açúcar) Início Súbito (minutos) Sede Inalterada Urina Inalterada Fome Muita ou normal Perda de peso Não Pele Normal ou úmida Mucosa da Boca Normal Suores Freqüentes e frios Tremores Freqüentes Fraqueza Sim ou não Cansaço Ausente Glicose no sangue 40 a 60 mg% ou menos Hálito cetônico Ausente

35. Referências Bibliográficas: Ernest L. Mazzaferri, M.D., F.ªC.P., Endocrinologia, Terceira Edição, 1988 guyton Berne Margarida Atigo1 Artigo2 Revista da Associação Médica Brasileira, O abuso de esteróides anabólico-androgênicos em atletismo, vol.45 n.4, São Paulo Set./Dec. 1999