Presentation all about dendrimers

1. DENDR
DENDRÍ
ÍMEROS
MEROS
UMA NOVA CLASSE DE
UMA NOVA CLASSE DE
MACROMOL
MACROMOLÉ
ÉCULAS
CULAS
SINT
SINTÉ
ÉTICAS
TICAS
APLICA
APLICAÇ
ÇÕES BIOL
ÕES BIOLÓ
ÓGICAS
GICAS

3. FRACTAIS

4. 10-9 m
10 m

5. Década de
40
Borrachas,
epóxidos
Década de
60
Poliolefinas
PRINCIPAIS ARQUITETURAS MACROMOLECULARES
Década de
30
Nylon
Staudinger - 1939
1978

6. 1978
Vögtle e col.

7. 1985
Newkome e col.
Comparam à geometria de uma árvore
Denominam ARBOROL - de arbor (árvore - latim)

8. 1985
Tomalia e col.
STARBURST

9. SÍNTESE DIVERGENTE

10. 1990
Frechet e Hawker

11. SÍNTESE
CONVERGENTE

12. SÍNTESE DIVERGENTE
_ Aumenta o número de defeitos a medida que
aumenta a geração.
_ Estratégia – excesso de reagente
tempo de reação
SÍNTESE CONVERGENTE
_ Dificuldades - impedimento estérico.

15. DENDRA - árvore
MER - unidade
São polímeros hiper ramificados, sintetizados a partir de um núcleo
polifuncionalizado (geralmente 3 a 4 grupamentos), e crescem
radialmente, às camadas, através de reações repetitivas.
DENDRÍMEROS

16. HOJE
Estruturas de alta geração, elevado peso molecular, com polidispersão
1.00051, são produzidas rotineiramente em quantidades comerciais.
PAMAM G11

17. ESTRUTURA

18. Superfície

19. Tamanho Multiplicidade
Forma Função específica
Informação
molecular
a) Geometria
b) Grupamentos químicos
c) Estequiometria
d) Efeitos estéricos
e) Cinética das reações
f) Flexibilidade
a) Tamanho c) Multiplicidade
b) Forma d) Função específica
Propriedades como endoreceptor
Propriedades como exoreceptor
NÚCLEO
Informação
molecular
a) Tamanho
b) Flexibilidade
c) Multiplicidade
d) Composição química
e) Topologia

21. POLIFENILENOS
J. Phys. Chem. B, Vol. 111, No. 31, 2007

22. CARBOSSILANOS
E
CARBOSSILOXANOS
Journal of Organometallic Chemistry 637–639 (2001) 642–652

23. POLIÉSTERES
Bioconjugate Chem., Vol. 13, No. 3, 2002

24. DENDRIMERS OF CITRIC ACID AND POLY (ETHYLENE GLYCOL) AS THE NEW
DRUG-DELIVERY AGENTS
H. Namazi*, M. Adeli
Lab of Dendrimers and Biopolymers, Faculty of Chemistry, University of Tabriz, Tabriz, P. O., Iran
Biomaterials 26 (2005) 1175–1183
ÁCIDO CÍTRICO

25. DENDRÍMEROS
PAMAM

26. PAMAM G3

27. NO DA
GERAÇÃO
PM NO DE GRUPOS CARBOXILA
NA SUPERFÍCIE
DO DENDRÍMERO
NO DE GRUPOS AMINO
NA SUPERFÍCIE
DO DENDRÍMERO
DIÂMETRO MÉDIO
(A)
0,5 1.269 8
1,0 1.429 8 22
1,5 2.935 16
2,0 3.256 16 29
2,5 6.011 32
3,0 6.909 32 36
3,5 12..419 64
4,0 14.215 64 40
4,5 26.258 128
5,0 28.826 128 53
5,5 50.865 256
6 58.048 256 67
7 116.493 512 81
8 233.383 1024 97
9 467.162 2048
10 934.720 4096 135
N
NO
O DA
DA
GERA
GERAÇ
ÇÃO
ÃO
PM
PM N
NO
O DE GRUPOS CARBOXILA
DE GRUPOS CARBOXILA
NA SUPERF
NA SUPERFÍ
ÍCIE
CIE
DO DENDR
DO DENDRÍ
ÍMERO
MERO
N
NO
O DE GRUPOS AMINO
DE GRUPOS AMINO
NA SUPERF
NA SUPERFÍ
ÍCIE
CIE
DO DENDR
DO DENDRÍ
ÍMERO
MERO
DIÂMETRO M
DIÂMETRO MÉ
ÉDIO
DIO
(A)
(A)
0,5
0,5 1.269
1.269 8
8
1,0
1,0 1.429
1.429 8
8 22
22
1,5
1,5 2.935
2.935 16
16
2,0
2,0 3.256
3.256 16
16 29
29
2,5
2,5 6.011
6.011 32
32
3,0
3,0 6.909
6.909 32
32 36
36
3,5
3,5 12..419
12..419 64
64
4,0
4,0 14.215
14.215 64
64 40
40
4,5
4,5 26.258
26.258 128
128
5,0
5,0 28.826
28.826 128
128 53
53
5,5
5,5 50.865
50.865 256
256
6
6 58.048
58.048 256
256 67
67
7
7 116.493
116.493 512
512 81
81
8
8 233.383
233.383 1024
1024 97
97
9
9 467.162
467.162 2048
2048
10
10 934.720
934.720 4096
4096 135
135

28. bicamada lipídica
DNA
citocroma C Hemoglobina Pré-albumina Hemetidina
40 Ǻ 55 Ǻ
Insulina
30 Ǻ
PAMAM G4 G5 G6 G7
40 Ǻ 53 Ǻ 67 Ǻ 80 Ǻ
53 Ǻ
23 Ǻ

29. PROPRIEDADES

30. 9 Podem ser obtidos monodispersos.
9 Possuem cavidades no seu interior cujos tamanhos e formatos
podem ser planejados.
9 São altamente funcionalizados na superfície, o que confere alta
adesividade e potencialização das interações.
9 Podem atuar como micelas normais caso os grupamentos da
superfície sejam hidrofóbicos e os internos hidrofílicos, e no caso
oposto, como micelas inversas.
PROPRIEDADES DOS DENDRÍMEROS
9 Podem ter sua estrutura planejada.

31. 9Atoxicidade de gerações menores do que G6.
9Ausência de imunogenicidade.
DENDRÍMEROS PAMAM
9Disponibilidade
9Facilidade na modificação da superfície
9Facilidade na transposição de membranas
9Solubilidade em água.

32. 9Facilmente derivatizados na superfície
PROPRIEDADES DOS
DENDRÍMEROS PAMAM

33. 9 transposição de membranas celulares
Abhay S. Chauhan , S. Sridevi , Kishore B. Chalasani , Akhlesh K. Jain , Sanjay K. Jain , N.K. Jain , Prakash V. Diwan
Dendrimer-mediated transdermal delivery: enhanced bioavailability of indomethacin.
Journal of Controlled Release 90 (2003) 335–343
Dan Luo, Kraig Haverstick, Nadya Belcheva, Ernest Han, and W. Mark Saltzman* Poly(ethylene glycol)-
Conjugated PAMAM Dendrimer for Biocompatible, High-Efficiency DNA Delivery.
Macromolecules 2002, 35, 3456-3462
indometacin
Diagrama esquemático de PAMAM G5
modificado na superfície por 14 cadeias de
PEG
PROPRIEDADES DOS
DENDRÍMEROS PAMAM

34. APLICAÇÕES

35. SISTEMAS FOTOATIVOS - OLEDS
I.A. Khotina , L.S. Lepnev , N.S. Burenkova , P.M.
Valetsky , A.G. Vitukhnovskyb, Journal of
Luminescence 110 (2004) 232–238
Jun-Sang Cho, Kensaku Takanashi, Masayoshi
Higuchi, Kimihisa Yamamoto
Synthetic Metals 150 (2005) 79–82

36. PREPARAÇÃO DE NANOESFERAS DE METAL
H2PtCl6 + CHOOH

37. O Adsorventes para extração em fase sólida em microescala.
Abuzar Kabir a, Christina Hamlet a, Kyung Soo Yoo a, George R. Newkomeb, Abdul Malik Capillary
microextraction on sol–gel dendrimer coatings ..Journal of Chromatography A, 1034 (2004) 1–11
EXTRAÇÃO EM FASE SÓLIDA

38. Produzidos com múltiplas camadas de dendrímeros.
FILMES ULTRAFINOS
Depositados sobre membranas microporosas.

39. NANOTUBOS DE DENDRÍMEROS
Dr. Dong Ha Kim, Prof. Wolfgang Knoll (MPI for Polymer Science, Mainz)
Prof. Jean-Pierre Majoral (Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse)
Prof. Joachim H. Wendorff (Philipps-University Marburg)
Prof. Goerg H. Michler (Martin-Luther-University Halle)
Prof. Christoph Weder (Case Western Reserve University, Cleveland)

40. 1976-80 1981-85 1985-90 1991-95 1996-00 2001-05

41. APLICAÇÕES
BIOLÓGICAS

42. 9Reagente para transfecção de genes
9 Direcionamento e liberação controlada
9 Pró-drogas
9Contraste para Ressonância Magnética
9 Potencialização da ação do medicamento
9 Solubilização de medicamentos lipofílicos
9Contrastre para Ressonância Magnética
9Biosensores

43. O SuperFect Transfection Reagent
Activated dendrimer for transfection of a broad range of cell lines
• Fast procedure and easy handling
• Suitable for a broad range of cell lines
• Transfection in the presence of serum
• High transient and stable transfection efficiencies
• Excellent reproducibility due to precise size and defined shape of activated
dendrimers
Name Details Cat. No.
SuperFect Transfection
Reagent (1.2 ml)
For 40 transfections in 60 mm dishes or 160
transfections in 12-well plates
301305
SuperFect Transfection
Reagent (4x1.2ml)
For 160 transfections in 60 mm dishes or 640
transfections in 12-well plates
301307
9 Reagente para transfecção de genes

44. Visualizando agulha no palheiro....
Dendrímero como sonda para MvoD mRNA
The sensitivity and resolution of the in
situ hybridization procedure has been
enhanced with the use of fluorescent
dendrimers as probes for mRNA.
Dendrimers revealed the presence of
MyoD mRNA two days earlier than
previously detected with enzymatic or
radiolabeled probes (2-4, 18). Single
cells containing a low level of MyoD
mRNA were resolved due to the
preciseness of the fluorescent signal
and the minimal level of background
from nonspecific binding.
Jacquelyn Gerhart, Michael Baytion, Jordanna Perlman, Christine
Neely, Bridget Hearon, Thor Nilsen, Robert Getts, James
Kadushin and Mindy George-Weinstein. Biol. Proced. Online
2004;6(1): 149-156.
9 Biosensores

45. Dendrímeros tornam estas células altamente
visíveis a tecnologias de imagem convencionais
Michigan Engineering, Bill Clayton
To demonstrate this concept, we synthesized a dendritic polymer similar in
size to a protein (molecular weight 25,000 amu and diameter 4 to 5 nm).
We then covalently linked a tumor-targeting molecule (such as folic acid or
HER2-antibody), a sensing fluorescent molecule, and a chemotherapeutic
drug (methotrexate or taxol) to the polymer.
Imagens de fluorescência mostram células cancerosas
incubadas por 48 horas em presença de:
_ Dendrímero sem direcionador (esquerda)
_ Dendrímero com direcionador (direita)
9 Contrastre para Ressonância Magnética

46. A. E. Beezer,a A. S. H. King, I. K. Martin, J. C. Mitchel, L. J. Twymanb and C. F. Wainb Dendrimers as potential
drug carriers; encapsulation of acidic hydrophobes within water soluble PAMAM derivatives.
Tetrahedron 59 (2003) 3873–3880
9 Solubilização de medicamentos lipofílicos

47. DIRECIONAMENTO
E
LIBERAÇÃO CONTROLADA
DE MEDICAMENTOS

48. Atuação de um vetor para a liberação controlada de
medicamentos
9 Direcionar o medicamento ao alvo
9 Proteger o medicamento no trânsito pelo organismo
9 Liberar o medicamento na velocidade desejada
9 Auxiliar na solubilização
9 Reduzir toxicidade

49. Propriedades de um vetor para a liberação controlada
de medicamenos
9Biocompatíbilidade e atoxicidade.
9Não ser imunogênico.
9Bioeliminação ou biodegradabilidade aceitáveis.
9Estruturalmente adequado ao tamanho e forma da droga ou do sítio
receptor.
9Conter reservatório em nanoescala ou ser capaz de formar um complexo
com a droga.
9Adesão celular apropriada, endocitose e tráfego intracelular para permitir
a liberação da droga no citoplasma ou no núcleo.
9Possibilitar o controle da liberação da droga.

50. DENDRÍMEROS COMO VETORES NO DIRECIONAMENTO
E LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MEDICAMENTOS
_ Encapsulamento
_ Interações na superfície
_ Fixação da droga à superfície

51. LIPOSSOMAS
-Gordura naturais
Desvantagem:
Comportamento micelar crítico
NANOESFERAS
-Copolímeros
Desvantagens:
Difícil controle de tamanho
Difícil reprodutibilidade das propriedades

52. grupo direcionador
ponto de ramificação
droga
grupo solubilizante
O VETOR PERFEITO
9 Direcionamento e liberação controlada de medicamentos

53. Fluorisceína (20%)
DETECÇÃO
Acetamido (75%)
MODIFICAÇÃO
Ácido fólico (5%)
DIRECIONAMENTO
9direcionamento ativo

54. D. Bhadra, S. Bhadra, S. Jain, N.K. Jain, A PEGylated dendritic nanoparticulate carrier of fluorouracil. Int. J. Pharm.
257 (2003) 111 – 124.
P. Kolhe, E. Misra, R.M. Kannan, S. Kannan, M. Lieh-Lai, Drug complexation, in vitro release and cellular entry of
dendrimers and hyperbranched polymers. Int. J. Pharm. 259 (2003) 143–160.
ANTICANCERÍGENOS
Metotrexato e 5-fluoracil
9direcionamento passivo

55. TARGETED DRUG DELIVERY WITH DENDRIMERS: COMPARISON OF THE RELEASE KINETICS OF
COVALENTLY CONJUGATED DRUG AND NON-COVALENT DRUG INCLUSION COMPLEX
Anil K. Patri, Jolanta F. Kukowska-Latallo, James R. Baker Jr. *
Michigan Nanotechnology Institute for Medicine and Biological Sciences, University of Michigan Health System, Ann Arbor, USA
Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 2203– 2214
Usados nos complexos de
inclusão com metotrexato
Conjugados
ácido fólico
direcionador receptor FR
metotrexato
glicidol
solubilidade
anticancerígeno
9direcionamento ativo

56. Células KB (pouca expressão do receptor FA)
Células bloqueadas com ácido fólico livre
VIABILIDADE CELULAR

57. 9 Citotoxicidade dos complexos de inclusão foi semelhante a do conjugado.
9 Embora o metotrexato permaneça no complexo de inclusão quando dializado em
água é rapidamente liberado em PBS (tampão fosfato salino). Em cultura de célula é
disponível na mesma extensão que o metotrexato livre.
9 O conjugado é estável em qualquer nos mesmos meios.
9 O complexo de inclusão aumente a solubilidade.
9 O conjugado é mais adequado para o direcionamento, pois não é degradado
prematuramente nas condições biológicas.
9 Citotoxicidade in vitro do complexo de inclusão é semelhante à do metotrexato
livre.
9 A viabilidade das células depende da presença do receptor.
COMPLEXO DE INCLUSÃO X CONJUGADO
(anticancerígeno metotrexato)

58. BIODISPONIBIILIDADE

59. 3H DENDRIMER NANOPARTICLE ORGAN/TUMOR DISTRIBUTION
Shraddha S. Nigavekar, Lok Yun Sung, Mikel Llanes, Areej El-Jawahri, Theodore S. Lawrence,
Christopher W. Becker, Lajos Balogh and Mohamed K. Khan
Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 3, March 2004 (© 2004)
Dendrimers cleared rapidly from blood, with
deposition peaking at 1 h for most organs and
stabilizing from 24 h to 7 days postinjection.
Maximal excretion occurred via urine
within 24 h postinjection. Neither dendrimer
showed acute toxicity.
Changes in the net surface charge of
polycationic PAMAMs modify their
biodistribution.
pulmões coração fígado baço pâncreas rins tumor cérebro
PAMAM G5 ACETILADO NA SUPERFÍCIE
ACETILADO

60. POLY(AMIDOAMINE) (PAMAM) DENDRITIC NANOSTRUCTURES FOR CONTROLLED SITE SPECIFIC
DELIVERY OF ACIDIC ANTI-INFLAMMATORY ACTIVE INGREDIENT
Abhay Asthana,1
Abhay Singh Chauhan,2
Prakash Vamanrao Diwan,2
and Narendra Kumar Jain1
1Department of Pharmaceutical Sciences, Dr. H. S. Gour University, Sagar 470 003, India
2Pharmacology Division, Indian Institute of Chemical Technology, Habsiguda, Tarnaka, Hyderabad 500 007, India
flurbiprofeno
PAMAM G4
Solubilidade do flurbofren em soluções com
diferentes concentrações de PAMAM G4
ANTI-INFLAMATÓRIO
9Solubilização e liberação dependente de pH

61. Liberação de flurbiprofeno em diferentes meios.
água destilada
meio 1 (PBS 0.1M pH 7.4)
meio 2 (PBS 0.1M pH 7.4 contendo
0.1% de albumina)
meio 3 (PBS 0.1M pH 6,2 )
DF4
DF4 (solução 4% p/v)
flurbiprofeno
PAMAM
G4
ANTI-INFLAMATÓRIO

62. Starpharma Pooled Development Ltd. of Melbourne, Australia, gained
approval in July from the U.S. Food and Drug Administration to start human
trials of Viva Gel, a dendrimer –based topical gel, designed to prevent or
reduce desease transmission during sexual intercourse. It’s the first
dendrimer – and defined nanostructure - cleared for clinical testing.

63. ´proteínas GP120

64. receptor CD4
células T

66. partículas virais
brotamento

67. VIVAGEL

72. Dendritic Nanotechnologies Receives Contract to Develop Dendrimer-Based
Diagnostic and Therapeutic Delivery System for Ovarian Cancer
(Outubro de 2006)
Dendritic Nanotechnologies Inc. (DNT) and the National Cancer Institute (NCI) have entered
into a Small Business Innovation Research (SBIR) contract valued at $850,000. The project
will use DNT's Priostar dendrimers to develop a new generation of targeted diagnostic and
therapeutic delivery technology for the early detection and treatment of epithelial ovarian
cancer.
This marks the first time that dendrimer nanostructures will be used as both a diagnostic tool
and a vehicle to deliver higher concentrations of therapeutic agents to cancerous cells.
Current chemotherapy methods are often toxic to normal healthy cells and cause serious side
effects as they perform their life-saving function of destroying diseased tissue. It is anticipated
that dendrimers will be able to deliver therapies with precision and at a lower toxicity that
minimizes damage to adjacent healthy cells.
DNT's Priostar dendrimer delivery system will be combined with a magnetic resonance
imaging agent to create an improved product for detecting and monitoring cancerous tissue.
A second product will be developed by combining the Priostar dendrimer with approved
cancer-fighting drugs to improve and deliver the therapy for ovarian epithelial cancer. DNT
expects this project will result in the filing of an Investigational New Drug (IND) application for
the diagnostic imaging technology, and a subsequent IND for the therapeutic technology.

74. D EN D RI Q UI M
D EN D RI Q UI M
UTILIZAÇÃO DE DENDRÍMEROS NO DIRECIONAMENTO E
LIBERAÇÃO CONTROLADA DE TUBERCULOSTÁTICOS
INOVAÇÃO NO TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE TEGUMENTAR
MURINA: USO DE DENDRÍMEROS PAMAM COMO CARREADORES DE
DROGAS.
SÍNTESE DE NOVOS DENDRÍMEROS
DENDRÍMEROS NA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE DROGAS: ESTUDO
DE DINÂMICA MOLECULAR.
MEMBRANAS DENDRIMÉRICAS
POLÍMEROS MODIFICADOS COM DENDRÍMEROS: POLIAMIDAS,
POLIPROPILENO, POLIETILENO

75. _ liberação das drogas no organismo de forma segura.
_ direcionamento ao ambiente intracelular onde bacilo é encontrado.
_ liberação controlada.
O bacilo da tuberculose é um parasita intracelular
facultativo capaz de permanecer por longos períodos
no interior do macrófago em atividade ou dormente.
FÁRMACO IDEAL vetor
UTILIZAÇÃO DE DENDRÍMEROS NO DIRECIONAMENTO E LIBERAÇÃO DE
TUBERCULOSTÁTICOS
PRONEX – DESENVOLVIMENTO DE NOVAS FORMULAÇÕES E DROGAS

76. Atoxicidade de gerações menores do que G6.
Ausência de imunogenicidade.
DENDRÍMEROS PAMAM
Disponibilidade
Facilidade na modificação da superfície
Facilidade na transposição de membranas
Solubilidade em água.

77. UTILIZAÇÃO DE DENDRÍMEROS NO DIRECIONAMENTO E LIBERAÇÃO DE
TUBERCULOSTÁTICOS
PRONEX – DESENVOLVIMENTO DE NOVAS FORMULAÇÕES E DROGAS
Tolerância de Mycobacterium tuberculosis aos diferentes tipos e gerações de
dendrímeros PAMAM.
Transposição da parede celular de Mycobacterium tuberculosis pelos
dendrímeros PAMAM.
Ação de conjugados de dendrímeros PAMAM / tuberculostáticos
isoniazida, pirazinamida, rifampicina e etambutol
Cinética de liberação de tuberculostáticos isoniazida, pirazinamida, rifampicina e
etambutol dos complexos com dendrímeros PAMAM.
Modificações estruturais no dendrímero PAMAM com o objetivo de
incrementar o direcionamento e a liberação controlada dos tuberculostáticos,
bem como a potencialização da ação das drogas e a liberação controlada.

78. Dendrímeros na Liberação Controlada de Drogas: Estudo de Dinâmica Molecular.
Edson R. A. Oliveira, César Augusto F. de Oliveira, Vanessa L. R. Furtado , Ricardo Bicca de Alencastro
_ encapsulamento de moléculas
PAMAM G4 / RIFAMPICINA
Preparação e Determinação da Atividade de Complexos de Inclusão
de Dendrímeros PAMAM e o Tuberculostático Rifampicina
RIFAMPICINA

79. Os COMPLEXOS DE INCLUSÃO preparados com o tuberculostático
rifampicina e dendrímeros PAMAM apresentaram um aumento
expressivo da atividade tuberculostática in vitro relativamente à
rifampicina pura, especialmente em baixas concentrações.
METODOLOGIA
Foram preparados conjugados
de Rifamicina/ PAMAM G4 (NH2) e G4
OH que foram testados, in vitro, com
células padrão H37Rv de Mycobacterium
tuberculosis, em meio de cultura 7H9,
em placas de poliestireno com 96 poços
estéreis, e utilizando o método
colorimétrico Alamar Blue.
Os conjugados foram analisados por IV e
1H RMN.

80. Preparação e Determinação da Atividade de Conjugados
de Dendrímeros PAMAM e o Tuberculostático
Pirazinamida
METODOLOGIA
Foram preparados conjugados de Pyrazinamida/ PAMAM G3,5 (COOH), G4 (NH2) e G4 OH que foram
testados, in vitro, com células padrão H37Rv de Mycobacterium tuberculosis, em meio de cultura 7H9, em
placas de poliestireno com 96 poços estéreis, e utilizando o método colorimétrico Alamar Blue e por
Citometria de fluxo.
RESULTADOS
O conjugado PAMAM G4/pirazinamida, foi ativo contra Mycobacterium tuberculosis, in vitro.
O conjugado PAMAM G4 OH/pirazinamida, foi ativo.
A pirazinamida conjugada aos dendrímeros PAMAM G4 e G4OH foi ativa em pH neutro. Na
ausência de dendrímeros só é ativa em pH ácido.
Foi observada uma redução significativa do MIC da pirazinamida.
Os conjugados pirazinamida/PAMAM G 3,5 (COOH), não apresentaram atividade.

81. METODOLOGIA
Foram preparados conjugados de Pyrazinamida/ PAMAM G3,5 (COOH), G4 (NH2)
e G4 OH que foram testados, in vitro, com células padrão H37Rv de Mycobacterium
tuberculosis, em meio de cultura 7H9, em placas de poliestireno com 96 poços
estéreis, e utilizando o método colorimétrico Alamar Blue e por Citometria de fluxo.
RESULTADOS
O conjugado PAMAM G4/pirazinamida, foi ativo contra Mycobacterium tuberculosis,
in vitro.
O conjugado PAMAM G4 OH/pirazinamida, foi ativo.
A pirazinamida conjugada aos dendrímeros PAMAM G4 e G4OH foi ativa em pH
neutro. Na ausência de dendrímeros só é ativa em pH ácido.
Foi observada uma redução significativa do MIC da pirazinamida.
Os conjugados pirazinamida/PAMAM G 3,5 (COOH), não apresentaram atividade.

82. POTENCIALIZAÇÃO
SOLUBILIZAÇÃO
LIBERAÇÃO CONTROLADA
DIRECIONAMENTO
Preparação de uma Pró-droga a Partir de
Dendrímero PAMAM e Pirazinamida

83. N
N
OMe
O
P A M A M
P A M A M
H
N
O
O
N
N
( ) x
N H 2
( ) n-x
NH2
( )64
PAMAM modificado com PIRAZINAMIDA
PAMAM
PAMAM
PAMAM

85. INOVAÇÃO NO TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE TEGUMENTAR MURINA: USO
DE DENDRÍMEROS PAMAM COMO CARREADORES DE DROGAS.
Falcão, C. A B.1 ; Chaves, S.P.1;Rossi-Bergmann, B.1 e Furtado, V. L. R.2
1Instituto de Biofísica e 2Instituto de Química, UFRJ. RJ

86. METODOLOGIA
Dendrímeros PAMAM de gerações G 3,5 (COOH); G4 (NH2) e G4 (OH)
foram complexados com Pentostan (1:10 a 1:30) e testados sobre cultura
de macrófagos peritoneais murinos infectados com Leishmania
amazonensis fluorescentes (GFP) por 72h. A inibição do crescimento
parasitário foi avaliado por diminuição da fluorescência das culturas, e a
citotoxidade por liberação de lactato desidrogenase (LDH).
CONCLUSÃO
Foi observado um aumento significativo na atividade leishmanicida do
Pentostan pela complexação com dendrímeros, sendo o G3,5 (COOH)
a melhor formulação, com maior eficácia e menor citotoxidade.
Apoio: CNPq

87. PROCEDIMENTO PARA A CONSTRUÇÃO DOS MODELOS DE
DENDRÍMERO PAMAM
Construção de fragmentos
Minimização dos fragmentos
cálculo: Semi-empírico AM1
Cálculo do Potencial Eletrostático Molecular
cálculo: Hartree Fock 6-31G*
Geração das cargas parciais
RESP - Restrained Eletrostatic Potential
Construção do PAMAM
CONDIÇÕES DE SIMULAÇÃO
CONDIÇÕES DE SIMULAÇÃO
 Dinâmica Molecular (
Dinâmica Molecular (vácuo
vácuo)
)
Â
 campo de força
campo de força -
- Cornell
Cornell et al.
et al. (AMBER)
(AMBER)
Â
 algoritmo de integração:
algoritmo de integração: Verlet
Verlet Leapfrog
Leapfrog
Â
ÂControle de Temperatura: Método de
Controle de Temperatura: Método de Berendsen
Berendsen
Â
 SHAKE:
SHAKE: Ligações fixas envolvendo átomos de hidrogênio
Ligações fixas envolvendo átomos de hidrogênio
Â
 tempo de passo: 2
tempo de passo: 2 fs
fs
Â
 Não se aplicou Raio de Corte para as interações não ligadas
Não se aplicou Raio de Corte para as interações não ligadas
Dendrímeros na Liberação Controlada de Drogas :
Estudo de Dinâmica Molecular
Dendrímeros na Liberação Controlada de Drogas :
Estudo de Dinâmica Molecular

88. ESTRUTURAS FINAIS
G2,5 G3,5 G4,5
G2,5 G3,5 G4,5
pH
~
7.0
pH
<
3.5

89. s
s
CONDIÇÕES DE SIMULAÇÃO
CONDIÇÕES DE SIMULAÇÃO
 Dinâmica Molecular (
Dinâmica Molecular (vácuo
vácuo)
)
Â
 campo de força
campo de força -
- Cornell
Cornell et al.
et al. (AMBER)
(AMBER)
Â
 algoritmo de integração:
algoritmo de integração: Verlet
Verlet Leapfrog
Leapfrog
Â
ÂControle de Temperatura: Método de
Controle de Temperatura: Método de Berendsen
Berendsen
Â
 SHAKE:
SHAKE: Ligações fixas envolvendo átomos de hidrogênio
Ligações fixas envolvendo átomos de hidrogênio
Â
 tempo de passo: 2
tempo de passo: 2 fs
fs
Â
 Não se aplicou Raio de Corte para as interações não ligadas
Não se aplicou Raio de Corte para as interações não ligadas

90. POLIAMIDAS MODIFICADAS COM DENDRÍMEROS
Aumento da hidrofilicidade do Nylon

92. MEMBRANAS DENDRIMÉRICAS
PAMAM G3 Cloreto de sabacoíla

93. MEMBRANAS DENDRIMÉRICAS

94. Resistência a solventes orgânicos
Porosidade controlada
Alta eficiência no encapsulamento de moléculas
Superfície facilmente modiicada

95. CONCLUSÕES
Direcionamento e liberação controlada de medicamentos é uma das áreas mais
exploradas dos dendrímeros. A maioria dos estudos ainda é realizada in vitro.
Algumas conclusões interessantes, entretanto, podem ser tiradas destes estudos:
9 Dendrímeros podem atravessar membranas e podem ser úteis para liberação
local dependente de pH ou enzima.
9 A administração de vários medicamentos mediada por dendrímeros resultou em
um aumento no desempenho farmacocinético.
9 Dendrímeros foram responsáveis pelo aumento do fluxo transdérmico e
prolongamento da retenção na córnea.
9 Os resultados comprovam a versatilidade dos dendrímeros.

96. CITOTOXIDADE, BIODISTRIBUIÇÃO, ELIMINAÇÃO
9 Citotoxidade depende da geração mas principalmente pela carga da superfície.
Dendrímeros catiônicos são mais citotóxidos do que os aniônicos. A derivatização da
superfície com PEG reduz a toxicidade de dendrímeros catiônicos.
9 Dendrimeros de gerações baixas apresentam rápida eliminação pelos rins, enquanto
dendrímeros maiores (> G4) como também dendrímeros com superfície carregada ou
hidrofóbica são eliminados pelo fígado.
9 Dendrímeros com superfície hidrofílicas ou substituídas com PEG não são eliminados
rapidamente.
9 O acúmulo seletivo de dendrímeros em tecido tumoral deve ser causado pela
permeabilidade aumentada e efeito de retenção.
_ A descontinuidade do endotélio da vasculatura tumoral
permite que moléculas maiores circulando na corrente
sanguínea passem através e também ocasiona a quebra da
drenagem linfática nos tumores com o acúmulo passivo de
macromoléculas nos tumores sólidos. Isto resulta no aumento
da concentração dos medicamentos em até 70 vezes quando
o vetor é injetado pela via intravenosa.