Toxicologia de interesse na medicina veterinária

1. Princípios de toxicologia
Prof. Matheus Rebouças Alchaar
CURSO TÉCNICO EM VETERINÁRIA
DISCIPLINA: TOXICOLOGIA

2. PRINCIPAIS CAPÍTULOS
DA APRESENTAÇÃO
1. Introdução à Toxicologia
2. Toxicocinética
3. Toxicodinâmica

3. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA
VETERINÁRIA
• Intervenção do medico veterinário;
• Preservação da saúde humana;
• Estuda os efeitos das substâncias
químicas nos organismos vivos;
• Ela é essencial para entender como as
toxinas afetam a saúde animal.
Fonte: teachy.com

4. Histórico da toxicologia
• Origem nos primórdios da
humanidade;
• Papiro de Ébers (1550 a.C.)
utilização de várias substâncias
químicas do acônito, ópio, metais
(chumbo, cobre e antimônio)
• Os egípcios antigos sentenciavam
à morte (eutanásia legal) com
sementes de amêndoas amargas.
Fonte: museudouniversodafarmacia.com.br

5. Histórico da toxicologia
• A história da toxicologia remonta à antiguidade, com registros
de envenenamentos e o uso de substâncias tóxicas por
diversas civilizações. Ex: papapula = ópio.

6. Histórico da toxicologia
• A história da toxicologia remonta à antiguidade, com registros
de envenenamentos e o uso de substâncias tóxicas por
diversas civilizações. Ex: papapula = ópio.
• Ao longo dos séculos, o estudo das toxinas evoluiu,
incorporando conhecimentos de química, biologia e medicina.
• Hoje, a toxicologia é uma ciência consolidada, essencial para
a saúde pública e a segurança ambiental.

7. Áreas da toxicologia

8. Conceitos
1. A toxicologia é o estudo dos efeitos adversos
de substâncias químicas e agentes físicos nos
organismos vivos.
2. O estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos
nocivos dessas substâncias, incluindo
alterações estruturais lesões anatômicas e
histológicas) e de resposta (lesões bioquímicas,
fisiopatológicas e psíquicas)
3. A ciência que define os limites de segurança
dos agentes químicos e físicos
4. A ciência que se ocupa dos agentes tóxicos.

9. Finalidade: prevenir, diagnosticar e tratar
a intoxicação
• Avaliar as lesões causadas e investigar os mecanismos
envolvidos;
• Identificar e quantificar substâncias tóxicas em fluídos
biológicos e no ambiente;
• Avaliação de risco;
• Determinar níveis toleráveis;
• Estabelecer condições seguras para uso de substâncias.

10. Áreas da toxicologia
• Toxicologia ambiental: estuda os efeitos nocivos no organismo decorrentes de
exposição a agentes tóxicos presentes na água, no solo e no ar.
• Toxicologia ocupacional: estuda os efeitos nocivos decorrentes da exposição a
substâncias químicas provenientes do ambiente de trabalho. Os padrões de
segurança são objeto de lei e chamados de limite de tolerância (LT).
• Toxicologia social: estuda as substâncias químicas que levam à alteração do
humor, do comportamento, que provocam disfunções do sistema nervoso central.
Nela são estudadas drogas lícitas e ilícitas.
• Toxicologia de alimentos: área de aplicação da toxicologia que estabelece as
condições em que os ali mentos podem ser ingeridos sem causar danos à saúde.
• Toxicologia medicamentosa: estuda as substâncias químicas usadas em
terapêutica; avaliando-se o risco x benefício.

12. Fasesda Intoxicação
Fase de Exposição
Fase
Toxicocinética
Fase
Toxicodinâmica
Fase
Clínica
Vias de introdução
Dose/Concentração
Tempo/Frequência
Propriedades físico-
químicas
Suscetibilidade
individual
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Excreção
Interação com o
sítio de ação
Sinais e
sintomas
TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO
Disponibilidade
química Biodisponibilidade

13. Exposição
▶ Vias de introdução
▶ DL50
DDT
pele 2500 mg/kg
oral 118 mg/kg
Rapidez de absorção: via respiratória
> via oral
▶ Dose / concentração
▶Fenobarbital: 100 mg: sonolência
500 mg: sono profundo
▶ Tempo / frequência
▶Aguda: dose única ou no prazo de 24 hs
▶Sub-aguda: 24 hs - uma semana
▶Crônica: mais de uma semana
Intravenosa
Respiratória
Intraperitonial
Sub-cutânea
Intramuscular
Intradérmica
Oral
Dérmica
RISCO

14. Exposição
▶ Propriedades físico-químicas: interferem na
toxicocinética
Solubilidade:
chumbo tetraetila: pele – alta absorção
acetato de chumbo: pele – baixa absorção
Hidrossolúvel
Lipossolúvel
Tamanho das partículas
Pressão de vapor (volatilidade)
▶ Suscetibilidade individual: idade, sexo, raça,
estado nutricional, estado de hidratação, fatores
genéticos...

15. Fase clínica
▶ Efeito tóxico: alteração biológica nociva.
▶ Efeito tóxico local: é o que ocorre no sítio do primeiro
contato entre o organismo e o agente químico.
▶ Efeito tóxico sistêmico: é o que requer absorção e
distribuição do agente químico para um sítio distante da
sua via de penetração, onde produzirá o efeito nocivo.
▶ Efeito tóxico reversível e irreversível: além da dose,
tempo e frequência da exposição, é dependente da
capacidade de regeneração do tecido do órgão ou
sistema afetado.

16. Conceitos
Xenobiótico (ksénos = estranho; bio = vida) é empregado para indicar
qualquer substância estranha ao organismo, qualitativa ou
quantitativamente, não indicando necessariamente que provoca efeito
nocivo. Quando o xenobiótico, por alguma razão (por exemplo,
concentração excessiva ou ausência completa) provoca algum efeito
nocivo, ele é considerado também um toxicante ou agente tóxico.
Portanto, nem todo xenobiótico é um toxicante.
Agente tóxico ou toxicante é qualquer substância química ou agente
físico (radiações X, gama, ultravioleta etc.) que ao interagir com o
organismo vivo provoca algum efeito nocivo. Evita-se usar o termo
tóxico como sinônimo de toxicante, pelo fato de o leigo associá-lo com
drogas de abuso.

17. • Toxicidade: Capacidade inerente de a substância
química produzir efeito nocivo após interação com
organismo.
• Intoxicação: Conjunto de sinais e sintomas que
evidenciam o efeito nocivo produzido.
• Remédio (latim) remedium (re =
inteiramente/mederi = curar). Tudo aquilo que cura,
alivia ou evita enfermidade. Abrange não somente
os agentes químicos (medicamentos) como agentes
físicos (duchas, massagens).
“Todas as substâncias
são venenos; não existe
nada que não seja veneno.
Somente a dose correta
diferencia o veneno do
remédio.”
Conceitos
Paracelso (1493-1541)

18. Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. A toxinologia é a área da toxicologia que estuda as toxinas. As
toxinas de maior importância em toxicologia podem ser classificadas em:
• Toxinas bacterianas
Conceitos
Fonte:
arquivobioqui.blogspot.com

19. Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. A toxinologia é a área da toxicologia que estuda as toxinas. As
toxinas de maior importância em toxicologia podem ser classificadas em:
• Micotoxinas
Conceitos
Fonte: myfarm.com.br

20. Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. As toxinas de maior importância em toxicologia podem ser
classificadas em:
• Fitotoxinas
Conceitos

21. Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. As toxinas de maior importância em toxicologia podem ser
classificadas em:
• Fitotoxinas
Conceitos

22. Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. As toxinas de maior importância em toxicologia podem ser
classificadas em:
• Fitotoxinas
Conceitos

23. • Zootoxinas
• veneno
Conceitos

24. Conceitos
Praguicidas: substâncias químicas usadas
para combater pragas, como insetos, roedores,
fungos e ervas daninhas. Também são
conhecidos como agrotóxicos, pesticidas,
defensivos agrícolas, agroquímicos ou
biocidas.

25. Conceitos
• Perigo (harzad): é a capacidade de um agente ( químico,
biológico, físico) causar um efeito nocivo.
• Risco (risk): é a probabilidade da ocorrência de efeito
nocivo pelo uso, exposição ou manipulação de um agente
tóxico sob condições específicas ( condições de exposição).
Fonte:institutosc.com.br

26. Conceitos
A toxicidade é a capacidade inerente que a substância
química possui de provocar um efeito nocivo. Depende das
condições de exposição.

27. Principais viasde exposição
▶ Respiratória (mais importante): gases, vapores,
partículas.
▶ Cutânea: líquidos (solventes).
▶ Digestiva: partículas (deglutidas com muco).

28. Toxicocinética
• Estuda a relação entre a quantidade de um agente tóxico que entra
em contato com um organismo e sua concentração plasmática/tecidual.
• Diretamente relacionada aos processos: absorção, distribuição,
biotransformação e excreção em função do tempo.

29. Toxicocinética
Mecanismos de Permeabilidade de Toxicantes em
Membranas Biológicas:
 qual será utilizado? depende das propriedades físico-químicas
1 – Transporte Passivo:
 sem consumo de energia
 a favor do gradiente de concentração
 processos: difusão lipídica, filtração e difusão facilitada
 Difusão Lipídica:
fatores: tamanho molecular e solubilidade
eletrólitos fracos: forma ionizada fracamente lipossolúvel
permeabilidade depende do pKa e pH do meio

30. Toxicocinética
Mecanismos de Permeabilidade de Toxicantes em
Membranas Biológicas:
1 – Transporte Passivo:
Para íons e moléculas polares :
 Filtração (poros de membrana): mediado
por proteínas de canal
 Difusão Facilitada: mediado por
proteínas transportadoras (permeases)
é seletivo e pode ser saturado

31. Toxicocinética
Mecanismos de Permeabilidade de Toxicantes em
Membranas Biológicas:
1 – Transporte Ativo:
ocorre contra gradiente de concentração (“bombas” ou
co-transporte)
consumo de energia
mediado por proteínas transportadoras de membrana
(alta seletividade)
ex.: MDR (= glicoproteína P → resistência a quimioterápicos
→ transporte para fora da célula)
 pode reduzir a toxicidade; depende de expressão gênica:
varia entre tipos celulares, espécies e entre indivíduos

32. Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea.
- Principais vias: dérmica, respiratória e oral.
1. Absorção Dérmica:
Pele: múltimas camadas (epiderme e derme)
pele fina e grossa
Barreiras limitantes da absorção:
•queratinização da camada córnea
•impermeabilização lipídica (camada granulosa)
Derme: tec. conjuntivo,
↑irrigação sanguínea,
glândulas
fatores associados à substância: lipossolubilidade,
pKa, pH, volatilidade e viscosidade.
Absorção

33. Artigo: Fotossensibilização primária em bovinos leiteiros causada
por Froelichia humboldtiana
Froelichia humboldtiana (Amaranthaceae) é uma planta amplamente
distribuída na região Nordeste brasileira e também encontrada em
algumas áreas do Centro-Oeste do Brasil. A fotossensibilização
ocasionada por F. humboldtiana é bem conhecida na região
semiárida do Nordeste do Brasil, afetando principalmente equídeos.
Porém os criadores alegam que a doença ocasionada pela planta,
popularmente conhecida como ervanço, também afeta ovelhas e
bovinos, além de caprinos.
Via de exposição dérmica:

34. Via de exposição
dérmica:

35. Via de exposição
dérmica:
(A) Fotodermatite causada
por ingestão de Froelichia
humboldtiana e bovinos.
Extensas áreas ulceradas na
pele não pigmentada de um
bovino Holandês. (B) Novilha
mestiça apresentando
lambedura na região
escapulo-umeral, devido ao
intenso prurido causado pela
fotossensibilização primária.
(C) Extensa ferida cutânea
resultante da automutilação.
(D) Área alopécica e ulcerada
no tórax lateral causada por
lambedura em uma novilha
mestiça acometida por
fotossensibilização primária

36. (A-D) Fotodermatite
causada por ingestão
de Froelichia
humboldtiana em
bovinos. Vacas com pele
do úbere
marcadamente
hiperêmica. Nota-se
que as úlceras
desenvolveram-se
basicamente nas áreas
não pigmentadas.
Via de exposição
dérmica:

37. 2. Absorção pela via respiratória:
Partículas sólidas suspensas:
efeito tóxico mais comum = inflamação e irritação das vias respiratórias
absorção relacionada com o tamanho e densidade.
Absorção

38. 2. Absorção pela via respiratória:
Gases e substâncias voláteis:
•absorção depende da solubilidade no sangue (local predominante:
alvéolos)
•difusão para o sangue → distribuição sistêmica
Absorção

39. 2. Absorção pela via respiratória:
Gases e substâncias voláteis:
•equilíbrio dinâmico entre as concentrações do toxicante no ar inspirado e
sangue (função da solubilidade) → coeficiente de partição sangue/ar
•alto coef. de partição: absorção aumenta com a frequência respiratória
•baixo coef. de partição: absorção aumenta com estímulo da circulação
Absorção

40. Antracose pulmonar (partículas de carvão, poeira, partículas de madeira)
Via de exposição respiratória:

41. 2. Absorção pela via respiratória:
Partículas sólidas suspensas:
efeito tóxico mais comum = inflamação e irritação das vias respiratórias
absorção relacionada com o tamanho e densidade.
Absorção

42. 3. Absorção oral:
•presença de microvilosidades e alta vascularização favorecem a absorção
•local: estômago, intestino, sublingual (oral), retal, etc.
•fatores: pH, alimentos (esvaziamento gástrico e lipídios), lipossolubilidade, pKa,
ionização (ex.: curare).
•ciclo entero-hepático (reabsorção de toxicantes já excretados pela bile)
•absorção de metais (ex.: Ferro, Cálcio) → transporte especializado (proteínas
de membrana), mecanismos de competição (ex.: Cádmio, Zinco e Cobre)
Absorção

43. Via de exposição oral:
Cestrum axillare

44. Distribuição
A distribuição é um processo de transferência reversível
do agente tóxico da circulação geral para os diferentes
tecidos que constituem o organismo.
tecidos muito vascularizados → rápido equilíbrio
com a concentração sanguínea ex.: coração, rins,
baço, fígado
para alcançar o sítio de ação: toxicante na forma
livre e mais lipossolúvel

45. Distribuição
A extensão da distribuição de um agente tóxico do sangue para os tecidos depende
das seguintes variáveis:
• Hidrossolubilidade: compostos hidrossolúveis, como, por exemplo, o etanol,
mostram pouca disposição no tecido adiposo ou no sistema nervoso central e são
distribuídos por toda a água corpórea.
• Ligação às proteínas plasmáticas: os toxicantes que se ligam às proteínas
plasmáticas mostram redução na distribuição nos tecidos e são retidos na circulação.
• Ligação às proteínas teciduais: os toxicantes com alta afinidade por proteínas
teciduais mostram uma distribuição mais extensa.
• Lipossolubilidade: os toxicantes lipossolúveis estão concentrados nos tecidos
adiposo e do sistema nervoso central, sendo neste último por causa do alto conteúdo
de lipídios, membranas citoplasmáticas e retículo endoplasmático das células.

46. Distribuição
Barreiras
hematoencefálica e
placentária

47. Biotransformação
• A biotransformação consiste na transformação química de
substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos,
dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação.
• Tornarsubstânciamaishidrossolúvel.Produtosde
biotransformação podem ser ativose/ou inativos..

48. Após absorção os xenobióticos tendem a ser excretados:
•diretamente (inalterado)
•após modificações químicas
meios de excreção: urina, fezes, ar expirado, leite, saliva, suor, lágrima
comportamento cinético depende de propriedades do xenobiótico:
•substâncias lipofílicas: facilmente absorvidas e dificilmente excretadas
•substâncias hidrofílicas: excreção favorecida (principalmente renal)
Biotransformação
subst. lipofílicas → biotransformação → maior polaridade/hidrofilia → excreção
reações catalisadas por enzimas inespecíficas do metabolismo endógeno
órgãos: fígado, rins, adrenais, pele, mucosa do TGI
absorção por via oral → fígado → efeito de primeira passagem

49. Biotransformação
REAÇÕES DE FASE 1:
•oxidações, reduções e hidrólises;
•aumentam a polaridade/reatividade de xenobióticos;
•podem levar a produtos mais tóxicos que o composto original
→ bioativação*
REAÇÕES DE FASE 2:
•incorporação de co-fatores endógenos aos produtos das reações de
fase 1;
•Ex.: glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, conjugação
com glutationa;
•envolve enzimas sintetases e/ou transferases.

50. Biotransformação
Exemplo de bioativação (Reações de Fase 1):
•Essa é uma bioativação, pois transforma uma substância
relativamente inócua (metanol) em um metabólito mais tóxico.
•organismo tenta metabolizar uma substância, mas acaba
gerando compostos mais reativos e tóxicos.

51. Biotransformação
Exemplo de Glicuranidação (Reações de Fase 2):
•a mais comum em mamíferos
• classe de enzima: glicuroniltransferases
doador de glicuronila: glicuronil-UDP
•substratos comuns: álcoois, ác. carboxílicos, aminas e sulfidrilas
•glicuronatos são polares e facilmente excretados (rins e fígado)
• Descrição da reação no próximo slide

52. Biotransformação
Exemplo de Glicuranidação (Reações de Fase 2):
Componente Papel
UDPGA (ácido uridina difosfoglicurônico) Cofator doador de ácido glicurônico
Fenol
Substância (agente tóxico) com grupo
hidroxila (-OH)
Enzima: UDP-glucuroniltransferase (na
imagem, chamada UDP trans-glicuronilase)
Catalisa a reação de conjugação
Produto: Glicuroconjugado
Molécula do fenol ligada ao ácido
glicurônico, mais polar e excretável
UDP Subproduto da reação (uridina difosfato)
Tornou-se a substâncias tóxicas mais solúveis em água para
facilitar a excreção, principalmente pela urina ou bile.

53. Fatores que interferem na biotransformação:
I. Internos: associados ao organismo
Espécie e Raça; Genética; Gênero; Idade; Estado Nutricional
e Patológico
associados à capacidade de metabolização (quali e
quantitativamente)
determinam a sensibilidade do organismo
fatores dietéticos → desnutrição: redução de proteínas,
vitaminas, GSH
influência variável na toxicidade: substâncias ativas ou
bioativadas
Biotransformação

54. Excreção
• Substâncias químicas produzidas pelo metabolismo de um
organismo. Eles desempenham funções biológicas importantes,
como o crescimento celular, a produção de energia e a eliminação
de resíduos.
• Biotransformação ( metabólito)
• Excreção: líquidos corpóreos (bile, leite, suor) ou excretas
como fezes e urina e até ar expirado.

55. Excreção
1. Excreção renal
•substâncias polares/hidrossolúveis;
•mecanismos: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular
(transporte ativo)
•toxicantes ligados à proteínas plasmáticas não são excretados
•alterações do pH urinário interferem na eliminação de eletrólitos fracos
•fatores que interferem: idade, insuficiência renal/cardiovascular,
interações entre toxicantes (competição por transporte ativo), ligação a
proteínas.

56. Excreção
2. Excreção pelo trato digestivo
• fezes: toxicantes não absorvidos por V.O. + biotransformados
via biliar: conjugados de P.M. > 325
 ciclo entero-hepático (reabsorção): aumento da meia-vida biológica de alguns
xenobióticos (glicuronatos).
•Classificação quanto à relação das concentrações bile/plasma:
•Tipo A: (~ 1) (ex.: sódio, potássio, glicose, mercúrio, tálio, césio, cobalto)
•Tipo B: (> 1) (ex.: ácidos biliares, bilirrubina, chumbo, arsênio, manganês)
•Tipo C: (< 1) (ex.: albumina, zinco, ferro, cromo)
mecanismo de excreção biliar de metais: transporte ativo

57. Excreção
3. Excreção pelos pulmões
• principal forma de excreção de substâncias gasosas/voláteis
• a passagem do agente toxico dos alvéolos para o ar
E as outras vias???
• Leite: etanol, diazepam, tetraciclina, estrogênio,dicumarol, teofilina,
progesterona,cloranfenicol,fenitoína, morfina, clorpromazina,
fenobarbital, etc...
• Saliva,lágrima,suor
. Período de carência

58. Toxicodinâmica
É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias
químicas sobre o sistema biológico, sob o ponto de vista bioquímico
e molecular. Assim como na farmacologia, os mecanismos de ação
tóxica podem ser classificados em específicos e inespecíficos.
Mecanismos Específicos
São aqueles cuja ação decorre de sua estrutura química. Há ligação
do agente tóxico com um receptor, formando um complexo que
acarreta alteração da função celular, atuando de forma seletiva em
uma estrutura orgânica.

59. Toxicodinâmica
Mecanismos Inespecíficos
São aqueles que não atuam em um determinado receptor, mas
provocam alterações nas propriedades físico-químicas, mudando
mecanismos importantes da função celular, promovendo
desorganização de vários processos metabólicos. As lesões
geralmente surgem de forma rápida e sem período de latência. O
alvo para a ação dos agentes tóxicos no organismo animal são
moléculas proteicas com função de enzima, moléculas
transportadoras, canais iônicos, receptores de neurotransmissores e
ácidos nucleicos.
Necrose

60. Quando procurar ajuda veterinária?
É fundamental saber quando levar o animal ao veterinário após
uma possível intoxicação. Se o animal apresenta sintomas
severos ou não melhora em 24 horas, deve-se buscar ajuda
imediatamente. O veterinário pode fornecer tratamento
adequado para minimizar danos.

61. Avaliação de toxicidade
▶ Conhecer as condições de uso seguro de substâncias químicas
para a saúde humana e ambiental.
▶ Manter as condições de exposição abaixo dos níveis
considerados perigosos.

62. Limite de tolerância
▶ Nível de exposição tolerável, que não causa efeitos nocivos ao
indivíduo.
▶ Dificuldade: Estabelecer o que deve ser considerado efeito nocivo.
▶ Para substâncias altamente tóxicas a exposição tolerável
deve serpróximade zero.