O documento descreve os principais mecanismos de resposta imune a diferentes agentes infecciosos. A resposta imune pode ser mediada pela imunidade inata e adaptativa e depende do microorganismo. Muitos agentes desenvolveram mecanismos de evasão para burlar a resposta imune. As lesões decorrentes das infecções podem ser causadas diretamente pelo patógeno ou pela própria resposta imune do hospedeiro.

1. Respostas Imunes a
Agentes Infecciosos

2. Características Principais:
• Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral
ou celular
• Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima
podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do
agente – Resposta Imune Protetora
• Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o
objetivo de burlar os mecanismos imunes
• As lesões decorrentes das infecções podem ser conseqüência direta da
ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da
própria resposta imune do hospedeiro
• O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a
localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os
mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos
antígenos de cada agente

3. Mecanismos de desenvolvimento de patologias
associadas às infecções

4. Localização X Imunidade

5. Mecanismos Gerais de Defesa

6. Imunidade a Bactérias Extracelulares:
• Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento,
fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na
membrana de diversos patógenos (LPS)
• Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a
antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas
bactérias. Resposta Celular Th17
Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose
• Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação
intravascular disseminada
• Superantígenos
• Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e
miocardites
• Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self

7. Imunidade a Bactérias Extracelulares:

8. Imunidade a Bactérias Intracelulares:
• A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em
fagocitose e ação de células NK
• Importante – IL-12 e IFN-g
• Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente
de IFN-gamma e ação de CD8
• IFN-gamma participa também pela produção de anticorpos opsonizantes
que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria
• Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de
citocinas e receptores na imunidade
• Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão – capsulas

9. Bactérias toxigênicas: toxinas, competição com
receptores. Neutralização por anticorpos. Bacillus
anthracis
Bactérias invasivas

10. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

11. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

12. Imunidade a Bactérias Intracelulares:

13. Imunidade a Fungos:
• Por haver várias localizações diferentes de fungos em processos
infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos
típicos para agentes intra e extracelulares
• Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas
lisossomais), e também macrófagos
• Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células
do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8)
• Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta
como mecanismo de evasão em alguns fungos
• Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação
de complemento importante, mas este é freqüentemente inativado pela
ação de alguns fungos em específico
• Th17 – Primordial para os extracelulares

14. Tipos de Fungos causadores de infecções

15. Reconhecimento de estruturas de fungos
e ativação do sistema imune

16. Resposta Inata e Adaptativa a Fungos

17. Imunidade a Vírus:
• Agentes intracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa
contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais
• Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta)
os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo
células infectadas
• Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:
• Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus
com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula
• O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida
pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gamma
• Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular
intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite
• Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da
apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes

18. Imunidade a Vírus:

19. Imunidade a Vírus:

20. Imunidade a Parasitas:
• A Parasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos,
Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em
termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro
• Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas
completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos,
composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de
tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)
• Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para
conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias
de evasão da resposta imunológica
• Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua
localização.

21. Imunidade a Protozoários:
• Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma,
Toxoplasma, Leishmania, Babesia (animais)
• Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em
vesículas especializadas
• Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a
Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados),
algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)
• Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T
Citotóxicos
• Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular
• Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico,
nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas

22. Imunidade a Protozoários:

23. Imunidade a Protozoários:

24. Imunidade a Protozoários:

25. NK
IFN
-
APC
pTh
pT
h
pTh
CD8+
IFN-
Resposta Imune ao Toxoplasma gondii
(Denkers & Gazzinelli, 1998)
T. gondii
IFN-
TNF-
IFN
IL-2
IFN-
CD4+
Th1
NO
(Langermans
et al. 1992)
O2
-, H2O2
(Nathan et al, 1983)

26. Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi
(Gazzinelli et al, 2004)

27. Evasão Imune de Protozoários
1. Reclusão anatômica no hospedeiro.
• Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta
Imune
• E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando
infectados, não são reconhecidos por células NK e
TC. Também a forma intracelular hepática
apresenta essa opção.
• Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de
macrófagos.

28. Estratégias de evasão imune em
protozoários
3. Variação antigênica
• Flutuação de parasitemia
• Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se
geneticamente diferente da anterior, e é diferente da
encontrada nos próximos picos.

29. Estratégias de evasão imune
por protozoários.
• 4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana
e.g. Entamoeba histolytica.
• 5. Immunosupressão – manipulação da resposta imune
do hospedeiro e.g. Plasmodium.
• 6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do
processo fagocítico e da liberação de reativos
intermediários do oxigênio.

30. Imunidade a Helmintos:
• Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do
Tipo Th2
• Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem
a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe,
secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas
• Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B
induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora

31. Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos
• A grande maioria extracelular e muitos grandes para a
fagocitose.
• Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro
desenvolve inflamação e hipersensibilidade
• Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no
intestino e pulmões.
• Dependente de histamina – similar a reações alérgicas
(Hipersensibilidade Tipo I)

32. Respostas Imunológicas de
Vertebrados a Helmintos
• Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação
sistêmica – expulsão do parasito
• Exposição crônica:
– DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.
– Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do
número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação

33. Possíveis respostas efetoras contra
esquistossômulos
IgG2a

34. A IgE e eosinófilos são importantes
mecanismos de defesa contra Schistosoma
Destruição de esquistossômulos
de S. mansoni
Receptores Fc
Quimiocinas

35. Resposta Th2 é protetora nas infecções
por helmintos que vivem na luz intestinal
Citocinas
Liberação de
mediadores
Apresentação doAg Produção IgE Liberação dos grânulos Efeitos
Ativação de
mastócitos
o
Efeitos farmacológicos
Vasodilatação, perda de
líquidos e células, aument
da produção de muco em
vias aéreas e fluido
intestinal
Efeitos Clínicos
Asma
Rinite
Anafilaxia
Expulsão de vermes da
luz intestinal
Antígenos Superfície mucosa
GM-CSF,
TNF-, IL-8

36. Evasão da imunidade por Helmintos
– Estratégias no hospedeiro
vertebrado
1. Tamanho – dificuldade de eliminar
2. Inibição da resposta primária e inflamação.
Muitos não são eliminados.

37. Estratégias de evasão imune
em helmintos
 2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas
e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g.
Moléculas eritrocitárias.
 Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com
moléculas do hospedeiro
 E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de
grupo sanguíneo & MHC class I & II).
 O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.

38. Estratégias de evasão imune em
helmintos
• 7. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de
Schistossoma produzem enzimas que clivam
anticorpos
• 8. Migração e.g. Dirofilaria- se movimenta no
intestino evitando reações inflamatórias locais.

39. Estratégias de evasão imune em
helmintos
• 9. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias
secretam enzimas anti-oxidantes
• e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase
– resistência a ADCC & stress oxidativo