19778353 hemocromatose-1

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19778353 hemocromatose-1

  1. 1. Projecto TutorialHemocromatose Hereditária António Pacheco 1º Ano da Licenciatura em Bioquímica 2005/2006
  2. 2. ÍndiceIntrodução.............................................................................................................................. 1Hemocromatose Hereditária .................................................................................................. 2Metabolismo do Ferro ............................................................................................................ 4Toxicidade do Ferro ............................................................................................................... 7 Falhas no Metabolismo do Ferro ........................................................................................ 8 Hemocromatose neonatal .............................................................................................. 8 Hemocromatose tipo 1 ................................................................................................... 9 Hemocromatose tipo 2 ................................................................................................. 10 Hemocromatose tipo 3 ................................................................................................. 12 Hemocromatose tipo 4 ................................................................................................. 12Conclusão/ Discussão ......................................................................................................... 14Referências bibliográficas .................................................................................................... 15
  3. 3. IntroduçãoEste trabalho foi realizado no âmbito do curso de Bioquímica, 1º ano, no Instituto Superiorde Ciências da Saúde do Norte, sob a orientação do Prof. Doutora Elsa Cardoso. Tem comotema, a Hemocromatose Hereditária.Este é um tema que na minha opinião é interessante de ser estudado, quer pessoalmente,quer como estudante de bioquímica que sou. E digo pessoalmente porque a doença implica,por parte de todos aqueles que se dedicam ao seu estudo, uma grande disponibilidade paraa investigação e no meu caso especifico tive a oportunidade de aprofundar ainda mais asminhas capacidades neste ramo. E enquanto estudante de Bioquímica, porque a minhacompreensão da hemocromatose hereditária e do metabolismo do ferro humano em geral,ficou muito mais completa e despertou-me o interesse para futuras investigações ligadas aesta área.Neste trabalho pretendo, então, fundamentar o que é a hemocromatose hereditária e osseus vários tipos existentes.Neste sentido estruturei o meu trabalho essencialmente em três partes: começo por fazeruma breve introdução à hemocromatose hereditária, onde apresento as principaiscaracterísticas da doença; depois procedo à descrição do metabolismo do ferro numaperspectiva global e, por último vou fazer a análise de cada tipo de hemocromatoseseparadamente.Um aspecto que acho que devo focar tem a ver com a dificuldade que tive em encontrarbibliografia diversificada sobre a doença.Feita a referência a esta barreira, optei por me basear em alguns artigos de revisão queabordavam o tema em questão.Perante o exposto, apenas posso dizer que este foi um trabalho de grande interesse para aminha experiência pessoal e de conhecimento alcançado nesta área. 1
  4. 4. Hemocromatose HereditáriaO termo hemocromatose, do grego "haima" (sangue) e "chromatos" (cor), foi criado em 1889por Von Recklinghausen, para designar o depósito de ferro em células do parênquima devários órgãos, principalmente o fígado, causando lesão celular e prejuízo funcional.A Hemocromatose Hereditária (HH) é uma doença autossómica recessiva, afecta ometabolismo do ferro, tendo como resultado, o excesso de absorção de ferro pelas célulasque revestem o tracto gastrointestinal. O excesso de ferro absorvido pode levar a umaacumulação de ferro em tecidos e órgãos (fígado, coração, pâncreas, glândula pituitária) econsequente disfunção e insuficiência desses órgãos. Deste modo, a doença pode causarcomplicações sérias como cirrose, hepatomas, diabetes, cardiomiopatia, artrite ehipogonadismo gonadotrófico.A Hemocromatose hereditária é uma doença com vários graus de severidade, enquantoresultado da desordem e sobrecarga de ferro no organismo, em que pode resultar mutaçõesem vários genes, originando assim vários tipos de Hemocromatose Hereditária (Tabela 1). 2
  5. 5. Tabela 1: Avaliação comparativa das desordens classificadas como Hemocromatose Hereditária. Hemocromatose Hemocromatose Hemocromatose Hemocromatose Designação Hemocromatose Tipo 2 Neonatal Tipo 1 Tipo 3 Tipo 4 Gene (s) ? HFE HFE2 HAMP TfR2 SLC40A1 afectado (s) Proteína ? HFE Hemojubilina Hepcidina TfR2 Ferroportina Afectada Localização ? 6p21.3 1q21 19q13.1 7q22 2q32 cromossómica Interage com o receptor transferrina 1, provavelmente Desconhecida; Baixa regulação Exportação de ferro Possível captação facilita a captação possivelmente na de ferro através dos enterócitos, Função ? de ferro por de ferro; modelação da de enterócitos e macrófagos ou hepatócitos. possivelmente hepcídina macrófagos. hepatócitos. envolvido na modelação da hepcídina Padrão de Autossómica Autossómica Autossómica Autossómica Autossómica ?Hereditariedade recessiva recessiva recessiva recessiva dominante 3
  6. 6. Metabolismo do FerroFerro é um elemento paradoxal, indispensável a todas as formas de vida, essencialmentepara assegurar o transporte de oxigénio e catalisar reacções de transferência de electrões,de fixação de nitrogénio ou de síntese ADN, mas também tóxico, por causa de suacapacidade para reagir com o oxigénio.Os organismos vivos desenvolveram um grande número de proteínas que permitemtransportar o ferro dentro de fluidos biológicos ou através das membranas celulares, peloque, se encontra facilmente em reserva sob uma forma não tóxica. Ao contrário da ferritina,uma proteína de armazenamento do ferro muito conservada, os sistemas de aquisição deferro evoluiu consideravelmente entre as espécies (Nelson, 1999).O ferro ingerido através dos alimentos geralmente está no estado ferroso (Fe+2). Emcontacto com o ácido gástrico no estômago, ele é rapidamente oxidado, passando para oestado férrico (Fe+3). Neste último estado, ele é mantido insolúvel pela acidez e por agentescomo, o ascorbato, para depois ser absorvido pelas células da mucosa intestinal na regiãodo duodeno e na região proximal do jejuno. Esse ferro absorvido é acoplado à transferrinana circulação sanguínea e transportado para outras células do corpo. Quando a produçãode ácido gástrico é quebrada, parte do ferro pode não passar para o seu estado férrico econsequentemente a absorção do ferro será reduzida. Além disso, o ferro, no seu estadoferroso (Fe+2), é altamente tóxico devido à produção de radicais livres ao reagir com outrassubstâncias.A aquisição e o controlo de ferro no organismo é realizado nos enterócitos do (Figura 1).O enterócito maduro da vilosidade do duodeno, absorve o ferro da comida e assegura atransferência para o citoplasma. A ferri-redutase (Dcytb), uma membrana redutora, reduz oFe (III) em Fe (II) (Mckie et al, 2001), o ferro depois de reduzido, é transportado através damembrana plasmática por Nramp2/DMT1 (Gunshin et al, 1997; Canonne-Hergaux et al,1999; Fleming et al, 1997). Posteriormente, na parte basal do enterócito, o ferro é exportadopela ferroportina para o plasma. Aqui, o ferro é novamente oxidado pela hefastina (Vulpe etal, 1999) e ligando-se à transferrina plasmática (Apo Tf), que o transporta pela circulaçãosanguínea até às demais células do corpo. 4
  7. 7. O organismo de um ser humano adulto contém aproximadamente 4g de ferro do qual maisde metade está associado à hemoglobina dos eritrócitos circulantes. A fagocitose dosglóbulos vermelhos pelos macrófagos assegura uma reciclagem eficiente dos átomos deferro para o plasma (Knutson e Wessling-Resnick, 2003): assim, são aproximadamente25mg de ferro diariamente. Este mecanismo atinge principalmente os macrófagos do baço eda medula óssea e do fígado. Após o catabolismo do grupo heme, assegurado pela heme-oxigenase, o ferro livre pode ser incorporado pela molécula de ferritina ou pode ser recicladopara o protoplasma. Os mecanismos de reciclagem são pouco conhecidos, mas a proteínaferroportina/IREG1/MTP1, uma proteína transmembranar, exporta o Fe (II), que tem umpapel importante neste processo (McKie et al, 2000; Abboud e Haile, 2000; Donovan et al2000; Montosi et al, 2001; Devalia et al, 2002). O ferro ferroso é então oxidado pelacéruloplasmina (Harris et al, 1999) e fixado pela transferrina.É provável que a ceruloplasmina esteja igualmente implicada nas trocas de ferro entrevários tecidos. Enterócito Fe (II) Nramp2/DMT1 Ferroportina Fe (II) Heme Glóbulos Vermelhos Fe (III) Dcytb Oxigenasse Hefastina Ferritína Fe (III) Apo Tf Medula Fe (III) – Tf Óssea Macrófago Heme Oxigenase Fe (II) Fe (II) Ceruloplasmina Ferroportina Tracto Intestinal Fe (III) Apo – Tf Fe (III) – TfFigura 1: Esquema de como funciona a aquisição e a reciclagem do ferro no organismo(principalmente no baço e no fígado). [Figura adaptada de Beaumont, 2004].Durante a migração ao longo das vilosidades do duodeno, as células da cripta diferenciam-se e expressam as proteínas de transporte e de transferência de ferro, para um nível 5
  8. 8. variável de acordo com as necessidades assentes de ferro do organismo. Esta programaçãodepende de sinais, emitidos pelo organismo, cuja natureza molecular é ainda imprecisa.A molécula de HFE interage com o receptor da transferrina e controla a quantidade de ferro.Quando a proteína sofre uma mutação, como é no caso da hemocromatose, o duodenorecebe um sinal de deficiência de ferro pelo que continua a manter elevada a absorçãodeste metal. Um outro modelo propõe que, na ausência de HFE funcional, a normalactivação da síntese de hepcidina (no intestino) depois do aumento das reservas de ferronão aconteça, originando o desenvolvimento de uma sobrecarga. A hormona sintetizadapelo fígado que é segregada para o plasma e que regula a absorção do ferro.Figura 2: Esquema simplificado do ciclo de ferro normal no corpo humano.Aproximadamente 1 a 2 mg de ferro são absorvidos e perdidos pelo corpo diariamente. Asua perda dá-se pela pele e pelas próprias células da mucosa do tracto gastrointestinal.Como já referi acima, o corpo do homem adulto normal, o ferro total presente é da ordem de4 g, sendo que aproximadamente 3 mg circulam pelo plasma acoplado à transferrina.Consequentemente, uma pequena fracção desse ferro é utilizada pelo organismo, sendoesse quantitativamente mais importante para o organismo que aquele absorvido pelo tractogastrointestinal (Cardoso, 2000). 6
  9. 9. A transferrina plasmática é uma glicoproteína que tem domínios com N e C terminais, aosquais o ferro é ligado. Em condições normais, um terço desses domínios é preenchido comFe+3. Aproximadamente 80% do ferro ligado à transferrina em circulação é transportado paraa medula óssea. O ferro hapático está presente nas células reticuloendoteliais e noshepatócitos. As células reticuloendoteliais adquirem ferro pela fagocitose e destruição dashemácias ou glóbulos vermelhos. Estas células extraem o ferro da hemoglobina, e esteretorna para a circulação através da transferrina.A produção de hemácias envolve o funcionamento coordenado dos rins e da medula óssea.Nos primeiros são produzidos eritropoietina por hipóxia (baixo nível de oxigénio). Essahormona circula através da corrente sanguínea e na medula óssea, activa a produção dehemácias.Toxicidade do FerroQuando o ferro que circula pelo corpo se apresenta em sobrecarga, a transferrina, seuprincipal veículo de transporte está saturada, ou seja, todos os sítios de ligação sãopreenchidos com ferro. Neste caso, o excesso desse metal é transportado pela albumina,citracto, aminoácidos e açúcar, que estabelecem ligações fracas com o ferro. Esses átomosde ferro não ligados à transferrina são depositados nos tecidos não hematopoéticos,particularmente o fígado, os órgãos endócrinos e, preferencialmente, o coração. É nessafase de saturação que o ferro passa a ficar tóxico para o organismo (Fosburg e Nathan,1990).O ferro tem um papel importante na reacção química que envolve o deslocamento deelectrões entre moléculas. Esse processo ocorre pela produção de energia gerada atravésda oxidação controlada de hidratos de carbono, proteínas e lípidos. Daí a importância datroca do metal ser bem regulada no organismo.A capacidade de armazenamento do ferro na molécula de ferritina aumenta em pacientesque recebem múltiplas transfusões de sangue, como os que sofrem de anemia crónica.Nesse caso, o ferro livre não ligado à ferritina é acumulado nos tecidos e no sangue e o livrepode catalizar a formação de compostos que são prejudiciais ao organismo, como aformação do radical hidróxido (•OH), a partir de compostos como o peróxido de hidrogénio.O radical hidróxido é altamente reactivo e ataca lípidos, proteínas e DNA (Imlay et al, 1988). 7
  10. 10. A reacção inicial com cada uma destas moléculas é a formação de peróxidos que podeminteragir com outras moléculas.Quando o fígado está sobrecarregado de ferro, os hepatócitos (células do fígado que maisarmazenam ferro) são bombardeados por uma espécie de oxigénio reactivo, que os leva àmorte. O seu espaço é preenchido por fibroblastos que produzem colagénio, originandofibrose e, eventualmente, cirrose. Dessa mesma forma, as células cardíacas também sãodestruídas pela sobrecarga de ferro, levando a graves anomalias no funcionamento docoração, como as arritmias.Falhas no Metabolismo do FerroSão descritas mudanças genéticas em diferentes tipos de hemocromatose como: • Hemocromatose neonatal; • Hemocromatose tipo 1; • Hemocromatose tipo 2; • Hemocromatose tipo 3; • Hemocromatose tipo 4.Hemocromatose neonatalA hemocromatose neonatal é um distúrbio hereditário no armazenamento de ferro quecomeça antes do nascimento. Como os outros tipos de hemocromatose, o ferro em excessoé depositado no fígado, pâncreas, coração, glândulas endócrinas, e outros tecidos.Hemocromatose neonatal progride rapidamente e é caracterizado pelo dano do fígado, queé aparente ao nascimento ou no primeiro dia de vida.Bebés com hemocromatose neonatal são frequentemente nados-mortos, prematuros, oucom menor peso que outros bebés de termo. A doença do fígado é geralmente aparente aonascimento, até mesmo em crianças premaduras. Outros sintomas incluem baixo nível de 8
  11. 11. açúcar no sangue e acumulação de fluído (ascites) no abdómen. É de salientar ainda não foidescoberto o gene responsável por este tipo de hemocromatose.Hemocromatose tipo 1A hemocromatose tipo 1 é um dos distúrbios genéticos mais comuns e afectafrequentemente Caucasianos. È a forma mais comum de hemocromatose.Normalmente os sintomas da hemocromatose tipo 1, normalmente, começam nos anosquarenta nos homens e depois de menopausa nas mulheres. Muitos pacientes nãoapresentam qualquer sinal ou sintomas (assintomático) no início da doença. Os primeirossintomas podem incluir fadiga, dor abdominal e impotência. Sintomas posteriores incluemartrite, doença do fígado, diabetes, anomalias no coração e pigmentação da pele (tonalidadebronzeada).O gene que está mutado na hemocromatose tipo 1 é o HFE, embora a sua função normalnão esteja ainda completamente entendida. O gene HFE está localizado no braço curto (p)do cromossoma 6 na posição 21.3 (6p21.3). O produz uma proteína (HFE) que interage comoutras proteínas na célula, ajudando a controlar a quantidade de ferro que é absorvido pelaalimentação. Uma mutação produz uma proteína da HFE anormal que não pode interagircorrectamente com proteínas da superfície da célula, nomeadamente com o receptor detransferrina. Assim, perde-se o controle da absorção férrea, originando um excesso dedepósitos de ferro, que podem levar à hemocromatose (Feder et al, 1996).No gene HFE, foram descritas várias mutações, embora na maioria dos casos dehemocromatose sejam apenas duas mutações responsáveis pela perda da função daproteína e sobrecarga de ferro nesta doença. Estas duas mutações comuns causam umasubstituição incorrecta de um aminoácido (o material de construção de proteínas) que fazcom que a proteína da HFE não funcione de um modo normal. A mutação mais comumsubstitui uma cisteína por uma tirosína na posição 282 na cadeia polipeptídica (C282Y ouCys282Tyr), outra substitui uma histidína por aspartato na posição 63 (H63D ou His63Asp),como o representado na Figura 3. No caso da mutação C282Y, a proteína alterada não éenviada para a superfície da célula (Feder et al, 1996). Foi sugerido que a proteína alteradaenvie falsos sinais que o corpo tem baixos níveis de ferro, resultando numa absorção férreaanormalmente aumentada que conduz a hemocromatose. 9
  12. 12. His63 Asp Cadeia Pesada α α1 α2 β2 - Microglobulina NH2 NH2 α3 Região Extracelular HOOC Cys282 Tyr Membrana Plasmática Citoplasma HOOCFigura 3: Representação da proteína HFE com as respectivas posições das mutações.Este tipo de hemocromatose é herdada num padrão autossómico recessivo, ou seja,significa que as duas cópias do gene em cada célula estão alteradas. Frequentemente, ospais de um indivíduo com um distúrbio recessivo autossómico são transportadores de umacópia do gene alterado mas não evidência sintomas do distúrbio.Hemocromatose tipo 2A hemocromatose tipo 2 e causada por mutação no gene HAMP ou HFE2.O gene HAMP e HFE2 parecem ter um papel regulador na absorção do ferro durantedigestão. Quando estes genes são alterados, absorção deste metal não é controladacorrectamente e é absorvido muito ferro. O ferro em excesso é armazenado nos órgãos etecidos que podem conduzir à lesão de órgãoO gene de HAMP (do inglês "peptide antimicrobial hepcidina") instrui células para produziruma pequena proteína chamada hepcidina, que foi identificada originalmente como tendopropriedades antimicrobianas. Os investigadores descobriram recentemente que a hepcidinatem um papel na hemeostase do ferro, ou seja, mantém os níveis de ferro nos seres 10
  13. 13. humanos. Acredita-se actualmente que em situações normais, a hepcidina no sangue inibaa absorção do ferro pelo intestino delgado em resposta ao elevado armazenamento de ferrono corpo. Os investigadores propuseram que a produção da hepcidina no fígado aumentaquando as células do fígado estão sobrecarregadas de ferro. Desta maneira, oarmazenamento de ferro é detectado e a absorção do ferro é ajustado para reflectir asnecessidades do corpo da pessoa.A hemocromatose tipo 2, causada por mutações no gene HAMP, pode resultar numaproteína não funcional da hepcidina. O gene HAMP está localizado no braço longo (q) docromossoma 19 na posição 13.1 (13q13.1). Os indivíduos que herdam mutações no geneHAMP são afectados por um tipo severo de hemocromatose juvenil. Os sintomas deste tipodo hemocromatose são exibidos mais cedo do que sintomas do tipo mais comumhemocromatose (tipo 1). As pessoas com mutações HAMP são incapazes de inibir aabsorção do ferro e tornam-se assim sobrecarregadas de ferro no corpo, que pode conduziraos danos do órgão.O gene de HFE2 codifica para uma proteína chamada hemojuvelina. O gene HFE2 estálocalizado no braço longo (q) do cromossoma 1 na posição 21 (1q21). Esta proteína ésintetizada no fígado, coração, e músculos usados para movimento (músculos esqueléticos).Investigadores descobriram recentemente que a hemojuvelina mantém o equilíbrio do ferrono corpo. Embora sua função exacta permanece obscura, a hemojuvelina parece regular osníveis da hepcidina. Hepcidina como referi anteriormente, também tem um papelfundamental que é manter os níveis de ferro no corpo.Foram identificadas mais de 20 mutações HFE2 que podem causar o tipo 2 dahemocromatose. A maioria destas mutações indica um único aminoácido na hemojuvelina. Amais frequente é a substituída de uma glicínia por uma valina na posição 320 na cadeia daproteína de aminoácidos (Gly320Val). Uma mudança nos aminoácidos pode alterarpropriedades da hemojuvelina, tal como a interacção com outras proteínas. Por outro lado,as mutações no gene HFE2 produzem uma proteína alterada da hemojuvelina que deixa defuncionar correctamente. Como consequência, os níveis de hepcidina da proteína sãoreduzidos e os equilíbrios do ferro são perturbados. Muito ferro é absorvido durante adigestão, conduz para que ferro sobrecarregue e danifique a tecidos e órgãos no corpo. 11
  14. 14. Hemocromatose tipo 3Uma mutação no gene TfR2 causa a hemocromatose tipo 3. A proteína produzida pelo geneTfR2 (receptora de transferrina 2) a sua função no metabolismo do ferro é alvo deinvestigação científica (Camaschella et al, 2000). O gene TfR2 está localizado no braçolongo (q) do cromossoma 7 na posição 22 (7q22) (Kawabata et al, 1999). Estudos sugeremque esta proteína transporta transferrina em células do fígado e contribui para detectar osníveis de armazenamento do ferro no corpo. Existem duas formas de TFR2: uma proteínana superfície da célula (alfa) e uma proteína a permanecer dentro da acumulação (beta). Aversão de alfa da proteína TFR2 é encontrada principalmente no fígado e nos glóbulosvermelhos. Encontra-se também no baço, no pulmão, no músculo, e nos tecidos da próstata.A forma beta é produzida em baixos níveis em todos os tecidos.Na Hemocromatose tipo 3, foram identificadas diversas mutações diferentes no gene TfR2,que podem afectar a produção da forma alfa ou beta, ou ambos. Às vezes as proteínasestão completamente ausentes; noutros exemplos, as proteínas anormais que sãoincapazes de funcionar correctamente são produzidas. Porque as mutações neste geneconduzem para sobrecarga de ferro e os problemas de saúde associados com ela, éprovável que esta proteína tenha um papel na absorção do ferro no fígado e possivelmenteem alguns outros tipos da célula.Hemocromatose tipo 4A hemocromatose tipo 4 é clinicamente semelhante aos outros tipos de hemocromatose,nomeadamente a presença de excesso de ferro nos tecidos do corpo e órgãos,particularmente no fígado. A Hemocromatose tipo 4 é caracterizada por um padrão dehereditariedade dominante, significa que, o distúrbio é encontrado em cada geração de umafamília. Um critério que distingue a hemocromatose tipo 4 é a acumulação prematura doferro em células especializadas, chamadas células de reticuloendoteliais (macrófagos)dentro do fígado, baço, e medula óssea. O distúrbio é considerado raro, mas foi descrito emvários grupos étnicos diferentes.O gene característico deste tipo de hemocromatose é o SLC40A1. O gene SLC40A1 estálocalizado no braço longo (q) do cromossoma 2 na posição 32 (2q32). Este gene produzuma proteína chamada o ferroportina 1. Esta proteína tem um papel essencial noregulamento do ferro no corpo. A ferroportina 1 é a proteína que transporta o ferro para a 12
  15. 15. circulação sanguínea depois de ter sido absorvido no intestino. Na circulação, o ferro liga-sea um outro transporte, a proteína chamada transferrina que o carregará até aos tecidos eórgãos do corpo. A ferroportina 1 transporta também o ferro para fora das célulasespecializadas chamadas células reticuloendoteliais (macrófagos) que se encontram nofígado, no baço, e na medula óssea. O equilíbrio do ferro no corpo é regulado pelaquantidade de ferro armazenado e libertado destas células. 13
  16. 16. Conclusão/ DiscussãoA Hemocromatose hereditária foi considerada como uma desordem monogenética que secaracteriza pelo excesso de ferro depositado nos tecidos que inevitavelmente causam odano do órgão. Esta visão foi quebrada por uma identificação fenotípica semelhante,associada a mutações em pelo menos cinco genes diferentes. No entanto ainda estão pordescobrir genes que descontrolam o metabolismo normal do ferro.A natureza poligenética da hemocromatose hereditária tem sido exagerada pelasnomenclaturas e classificações actuais. A divisão da doença em subtipos fundadosexclusivamente em critérios genéticos pode estar a substituir situações clínicas, uma vezque esta aproximação obscura pode estar a unificar características clínicas epatofisiologicas que definem a hemocromatose hereditária.Estas características envolvem um acumulo progressivo no compartimento do ferro doplasma, que aparentemente é causado pela libertação de ferro imprópria por enterócitos emacrófagos; os depósitos progressivos do ferro parênquimal são um severo potencial para odano do órgão. As mutações subjacentes são largamente responsáveis por variações nestetema, e alguns fenótipos são mais apropriados que outros, devido à influência de váriosfactores.Assim sendo, apesar da hemocromatose hereditária estar dividida em vario tipos, ahemocromatose tipo 1 é a mais estudada, ficando todos os outros tipos de hemocromatoseum pouco esquecidos, apesar do conhecimento acerca desta doença estar a evoluir aolongo tempo. 14
  17. 17. Referências bibliográficasAbboud S, Haile D.J., (2000). A novel mammalian iron-regulated protein involved inintracellular iron metabolism. J Biol Chem; 275: 19906-19912.Beaumont, C., (2004). Mécanismes moléculaires de l’heméostasie du fer. Medicine/Sciences, 20: 68-72.Camaschella, C., Roetto, A., Cali, A., et al, (2000). The gene TFR2 is mutated in new type ofhaemochromatosis mapping to 7q22. Nat. Genet; 25: 14-15.Canonne-Hergaux F., Gruenheid S., Ponka P., et al, (1999). Cellular and subcellularlocalization of the Nramp2 iron transporter in the intestinal brush border and regulation bydietary iron. Blood; 93: 4406-4417.Cardoso, Elsa, (2000). Lymphocytes in the liver and hepatic iron toxicity: Human and animalmodels of iron overload. ICBAS; pp: 10-11 [dissertation].Devalia V, Carter K, Walker AP, et al, (2002). Autosomal dominant reticuloendothelial ironoverload associated with a 3-base pair deletion in the ferroportin 1 gene (SLC11A3). Blood;100: 695-697.Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, et al, (2000). Positional cloning of zebrafish ferroportin1identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature; 403: 776-781.Feder, J.N., Gnirke, A., Thomas, W., et al, (1996). A novel MHC class I-like gene is mutatedin patients with hereditary haemochromatosis. Nat. Genet; 13: 399-408.Fleming M.D., Trenor C.C. III, Su M.A., et al, (1997). Microcytic anaemia mice have amutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene. Nat Genet; 16: 383-386.Fosburg MT, Nathan DG, (1990). Treatment of Cooley’s Aemia. Blood; 76: 435-444. 15
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