Tradução lllt in skin- stimulating, healing, restoring

1. Tradução do Artigo - Low Level laser (light) therapy (LLLT) in skin:
stimulating, healing, restoring (Avci, 2013)
Terapia de laser (luz) de baixa intensidade (LLLT) na pele: estimulando,
curando, restaurando
Autores: Pinar Avci, Asheesh Gupta, Magesh Sadasivam, MTech, Daniela Vecchio,
Zeev Pam, Nadav Pam e Michael R Hamblin
Publicado em: Semin Cutan Med Surg. Março de 2013; 31(1): 41-52
RESUMO
A terapia de luz de baixa intensidade (Low Level Light Therapy - LLLT) é uma
tecnologia utilizada para tratar uma grande variedade de condições como acelerar a
cicatrização, aliviar dores e reduzir processos inflamatórios. A pele é um órgão
naturalmente exposto a luz e responde bem aos comprimentos de onda vermelho e
infravermelho curto pois os cromóforos mitocondriais das células absorvem estes
comprimentos de onda e geram respostas específicas. Na cadeia de transporte de
elétrons, a partir da aplicação da luz terapêutica, ocorre liberação de óxido nítrico
(NO), formação de adenosina trifosfato (ATP) e espécies reativas de oxigênio (ROS).
Além do mais, há um aumento do fluxo sanguíneo no local da aplicação da luz e
ativação de diversas vias de sinalização. Células tronco também podem ser ativadas
permitindo a cura e reparo tecidual. Na dermatologia, a LLLT tem efeitos benéficos
como atenuação de rugas finas, acne, cicatrizes hipertróficas e queimaduras. A LLLT
pode reduzir o dano por ultravioleta agindo como tratamento ou profilaxia. Em
distúrbios pigmentares tais como vitiligo, a LLLT pode aumentar a pigmentação por
estimular a proliferação de melanócitos e reduzir a despigmentação naturalmente
inibida pela autoimunidade. Além do mais, também auxilia no tratamento de doenças
inflamatórias como psoríase. A natureza não-invasiva e a ausência quase completa
de efeitos-colaterais encorajam testes mais profundos nas diversas áreas de
aplicação médica. Cada vez mais são utilizadas terapias não-invasivas para doenças
de pele e rejuvenescimento especialmente em países ocidentais em que há um maior
desejo pela aparência ideal. A pele apresenta boas respostas em comprimentos de
onda vermelho e infravermelho curto quando utilizado sob aplicação de parâmetros
corretos. A terapia de luz de baixa intensidade foi descoberta no final da década de
1960 e só recentemente está sendo utilizada na dermatologia. A utilização de
dispositivos com diodo emissor de luz (LED) proporcionou redução de muitas das
preocupações associadas aos lasers como custo, preocupações de segurança e
necessidade de pessoas treinadas para manuseá-los. Sendo assim, diversos
dispositivos de LED estão sendo muito utilizados pela comunidade médica e estão
sendo vendidos na internet e utilizados para o uso domiciliar. Este review abordará o
uso da LLLT para tratar irregularidades da pele de maneira não-invasiva.
PALAVRAS-CHAVE
Acne; Dermatologia; Herpes; Laser; LLLT; Terapia Laser de baixa intensidade; Fototerapia; Doenças
da Pele; Rejuvenescimento da Pele; Pigmentação; Vitiligo.

2. Terapia de luz de baixa intensidade e seu mecanismo de ação
A LLLT, fototerapia ou fotobiomodulação consiste no uso de fótons sob
irradiância não-térmica para regular a atividade biológica. A LLLT utiliza fontes de luz
coerente (lasers) e/ou fontes de luz não-coerente (lâmpadas, diodos emissores de luz
- LED). As principais aplicações médicas da LLLT são redução da dor e inflamação,
prevenção e reparo de danos teciduais, regeneração de diferentes tecidos e nervos.1,2
Nas últimas décadas, terapias não-ablativas estão sendo utilizadas tanto para a
técnica de foto-rejuvenescimento no tratamento estético de rugas finas, cicatrizes e
pele envelhecida pela luz quanto para acne inflamatória (Tabela 1).3
A LLLT é
responsável por expor o tecido à luz de baixa intensidade na região do vermelho ou
infravermelho curto (NIR), ou seja, faz uso de baixas intensidades de potência ou
energia quando comparadas com outras formas de terapia de laser como no caso de
ablação, corte e coagulação térmica. Descobriu-se que, dependendo dos parâmetros
e intensidades utilizados, o tratamento médico com a LLLT pode estimular ou inibir
uma variedade de processos celulares.4
O mecanismo de ação associado com a fotobiomodulação celular pela LLLT é
considerado complexo já que apresenta efeitos em níveis moleculares, celulares e
teciduais. O mecanismo biológico básico se dá pela absorção da luz vermelha e NIR
pelos cromóforos mitocondriais, em particular o citocromo c oxidase (CCO) o qual
está localizado na membrana mitocondrial,5-7
e pela absorção por fotorreceptores na
membrana plasmática das células. Consequentemente, uma cascata de eventos
ocorrem na mitocôndria, levando à bioestimulação de diversos processos (Figura 1).8
O espectro de absorção obtido para o CCO em diferentes estados oxidativos é similar
ao de ação para respostas biológicas sob aplicação da luz.5
Atualmente, sabe-se que
a absorção da energia da luz faz com que o óxido nítrico inibitório seja fotodissociado
do CCO 9
, levando à melhoria na atividade enzimática,10
no transporte de elétrons,12
na respiração mitocondrial e na produção de adenosina trifosfato (ATP) (Figura 1).12-
14 Por sua vez, a LLLT altera o estado redox da célula, induzindo a ativação de
numerosas vias de sinalização intracelular e modulando a afinidade de fatores de
transcrição relacionadas com proliferação celular, sobrevivência, reparo tecidual e
regeneração (Figura 1). 2,5,6,15,16
A LLLT é utilizada para tratar uma ampla variedade de doenças. Os efeitos
biológicos no tecido irradiado dependem dos parâmetros de dosimetria (comprimento
de onda, irradiância ou densidade de potência, estrutura do pulso, coerência,
polarização, energia, fluência, tempo de irradiação, aplicação por contato versus sem-
contato e regime de repetição). Parâmetros dosimétricos menores poderão resultar
em uma efetividade reduzida do tratamento enquanto que parâmetros maiores
poderão inibir o trabalho celular ou até mesmo levar a dano tecidual.1
Isso ilustra o
conceito da resposta à dose bifásica que foi relatada ao aplicar a LLLT.1,18,19
A seleção
de parâmetros inadequados pode gerar resultados negativos, seja devido à escolha
imprópria da fonte de luz e da dosagem, seja por preparo inapropriado da pele do
paciente, como maquiagem e detritos oleosos os quais podem interferir na penetração
da fonte de luz.17 Além de que, a manutenção inapropriada do equipamento LLLT
também pode reduzir seu desempenho e interferir nos resultados clínicos. É
importante enfatizar que há uma dose ótima de luz relacionada com a aplicação
clínica e, consequentemente, com o resultado terapêutico que se deseja obter.
A resposta clínica depende de parâmetros ideais de comprimento de onda e
exposição radiante na ausência significativa de aquecimento.20
A fototerapia emprega
luz com comprimentos de onda entre 390-1100 nm, pode ser contínua ou pulsada,

3. utiliza baixa fluência (0,04-50 J/cm2
) e baixa densidade de potência (<100 mW/cm²).21
Comprimentos de onda na faixa de 390 nm a 600 nm são usados para tratar tecidos
superficiais, de 600 nm a 1100 nm são para tecidos mais profundos (Figura 2) 4
e
aqueles no alcance de 700 nm a 750 nm não são utilizados por apresentar atividade
bioquímica limitada.1
As fontes de luz utilizadas na LLLT incluem lasers de gases
inertes e diodos de laser semicondutores como o hélio-neônio (HeNe; 633 nm), rubi
(694 nm), argônio (488 e 514 nm), kriptônio (521, 530, 568, 647 nm), arsenieto de
gálio (GaAs; >760 nm, com um exemplo comum de 904 nm) e arsenieto de gálio
alumínio (GaAlAs; 612-870 nm).17
Um amplo alcance de semicondutores de LED
estão disponíveis em comprimentos de onda menores, dos quais contêm elementos
como índio, fosfeto e nitrito. Mesmo apresentando resultados terapêuticos similares,
uma questão que ainda não foi conclusivamente respondida é se há alguma
vantagem em usar a luz coerente de laser em relação à luz LED não coerente.22
Na
dermatologia o uso de LEDs está se tornando cada vez mais comum devido à
possibilidade de abrangir grandes áreas.
LLLT para rejuvenescimento da pele
A pele começa a mostrar seus primeiros sinais de envelhecimento no final dos
20 e começo dos 30 anos. Frequentemente se apresenta com rugas,
despigmentação, telangiectasia e perda de elasticidade. As características comuns
histológicas e moleculares são a redução e fragmentação das fibras de colágeno,
degeneração elastótica de fibras elásticas, upregulation das metaloproteinases da
matriz (MMPs) especialmente MMP-1 e MMP-2, vasos dilatados e tortuosos, atrofia e
desorientação da epiderme.23,24
Ambas as influências cronológicas e ambientais são
responsáveis pelo processo de envelhecimento da pele.
Diversas modalidades foram desenvolvidas a fim de reverter os sinais dérmicos
e epidérmicos resultantes do envelhecimento cronológico ou do envelhecimento
causado pela luz. O conceito principal da maioria das modalidades é de remover a
epiderme e induzir uma forma controlada de ferimento da pele a fim de promover a
biossíntese de colágeno e o remodelamento da matriz dérmica. As intervenções mais
comumente utilizadas são através da aplicação de ácido retinóico (um derivativo da
vitamina A), dermoabrasão, peelings clínicos e laser ablativo ressurgindo com os
lasers de dióxido de carbono (CO2) ou de érbio:ítrio-alumínio-granada (Er:YAG).25-27
No entanto, estes procedimentos requerem cuidados pós-tratamento intensivos,
tempos prolongados de inatividade e podem levar a complicações tais como eritema
de longa duração, dor, infecção, sangramentos, escorrimentos, queimaduras, hiper-
ou hipopigmentação e cicatrizes.28,29
Estas limitações criaram a necessidade de
desenvolvimento de procedimentos alternativos de rejuvenescimento que fossem
mais seguros, mais eficientes, tivessem menos efeitos colaterais, tempo de
inatividade e cuidados pós-operatórios.30-32
O rejuvenescimento de pele por meio de
tecnologias não-ablativas tem por objetivo melhorar o aspecto da pele envelhecida
pela luz natural sem destruir a epiderme.31,32 A pigmentação irregular e a
telangiectasia podem ser tratadas com fontes de luz pulsada intensas (IPL), 532 nm
lasers de potássio-titanila-fosfato (KTP), e lasers de corante pulsado de 585/595 nm
em alta dose (PDL)33
. Redução de rugas através da lesão térmica na derme
(fototermólise) pode ser alcançado por outras fontes IPL (ie, PDLs de baixa dose de
589/595 nm, lasers de neodímio:ítrio-alumínio-granada de 1064 & 1320 nm, Nd:YAG
lasers de diodo de 1450 nm, e lasers de fibra de érbio de 1540 nm). 33

4. O LED é uma fonte de luz não térmica e não ablativa utilizada para
rejuvenescimento da pele principalmente por atenuar e melhorar rugas finas e flacidez
(Figura 3).34-40
Os primeiros relatos dos efeitos da LLLT no aumento de colágeno
datam de 1987. Estudos por Abergel et al. e Yu et al. relataram um aumento na
produção de pró-colágeno, colágeno, fatores de crescimento e proliferação de
fibroblastos após a exposição à irradiação de laser de baixa intensidade em modelos
in vitro e in vivo (Figura 4). 41,42
Além do mais, também há efeitos no aumento da
microcirculação, perfusão vascular, alteração do fator de crescimento derivado de
plaquetas (PDGF), fator de crescimento transformador (TGF-β1) e inibição da
apoptose (Figura 4).1,43,44
Lee et al. investigaram as mudanças histológicas e
estruturais da MMPs com a fototerapia por LED após uma combinação de 830nm,
55mW/cm², 66J/cm² e 633nm, 105mW/cm², 126J/cm² e observaram alteração no
estado de MMPs e de seus inibidores teciduais (TIMPs).³³ Além do mais, os níveis de
mRNA de IL-1β, TNF-α, ICAM-1 e conexina 43 (Cx43) foram aumentados após a
fototerapia por LED enquanto que os níveis de IL-6 foram diminuídos (Figura 4) ³³.
Inclusive, também foi demonstrado um aumento na quantidade de colágeno após o
tratamento por LLLT ³³. Em relação as citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α, sabe-
se que auxiliam na cascata de cicatrização de feridas associadas aos tratamentos a
laser e, consequentemente, para a nova síntese de colágeno. 33
A terapia com LED
pode provocar a indução não-térmica e não-traumática deste processo de
cicatrização de feridas sem causar complicações como podem ocorrer em
tratamentos ablativos.33
As TIMPs inibem a atividade da MMP o que promove o
aumento de colágeno (Figura 4) enquanto que, como resposta inicial da aplicação da
luz, a produção de IL-1β e de TNF-α podem induzir a eliminação dos fragmentos de
colágenos danificados pelas MMPs o que favorece na biossíntese de novas fibras
nesta fase inicial da cascata de cicatrização. Posterior a esta resposta inicial, ocorre
um aumento na quantidade de TIMPs que é responsável por proteger o colágeno
recém-sintetizado da degradação proteolítica por MMPs. 33
Ainda, vale ressaltar que
o aumento da expressão de Cx43 pode melhorar a comunicação célula-para-célula
dos componentes dérmicos, especialmente dos fibroblastos, e melhorar as respostas
celulares aos efeitos da fotobioestimulação por tratamento com LED a fim de produzir
colágeno novo (até mesmo em áreas não irradiadas).33
Em um estudo clínico
realizado por Weiss et al., 300 pacientes fizeram terapia com LED (590nm; 0,10J/cm²)
e 600 pacientes fizeram terapia térmica com LED. Dentre os pacientes que receberam
apenas o fotorejuvenescimento por LED, 90% deles relataram que foi observado um
amaciamento da textura da pele, redução na rugosidade e diminuição de rídulas.36
Já
os pacientes que receberam o laser de fotorejuvenescimento térmico com ou sem a
fotomodulação por LED (n=152) relataram uma redução proeminente no eritema pós-
tratamento e uma eficácia aumentada com o tratamento adicional de LED.36,45
Esta
redução no eritema pós tratamento poderia ser atribuída aos efeitos anti-inflamatórios
da LLLT.40
Usando diferentes parâmetros de sequência de pulso, um ensaio clínico
multicêntrico foi conduzido, com 90 pacientes recebendo 8 tratamentos de LED por 4
semanas.37,46-48
Este estudo mostrou resultados muito favoráveis, com mais de 90%
dos pacientes melhorando em pelo menos uma categoria de fotoenvelhecimento de
Fitzpatrick e 65% dos pacientes mostraram melhora na textura facial, rídulas, eritema
e pigmentação. Os melhores resultados foram entre 4 a 6 meses seguidos da
conclusão de 8 tratamentos. As evidências comuns foram aumento definido de
colágeno na derme papilar e redução de MMP-1. O estudo de Barolet et al. é também
consistente com os estudos anteriormente mencionados. Eles utilizaram um modelo
3D de pele humana reconstruída por engenharia de tecidos para investigar o potencial

5. do LED de 660nm, 50mW/cm, 4J/cm² em modular colágeno e MMP-1 e os resultados
mostraram uma upregulation do colágeno e uma down-regulation de MMP-1 in vitro.40
Um estudo clínico de face dividida, simples cego foi então realizado para avaliar os
resultados deste tratamento leve na textura e aparência da pele em indivíduos com a
pele envelhecida e fotoenvelhecida.40
Seguido de 12 tratamentos por LED, a
quantificação da perfilometria demonstrou que mais de 90% dos indivíduos tiveram
uma redução na profundidade e na superfície de rugosidades, 87% dos indivíduos
relataram apresentar uma redução no grau de severidade de rugas de Fitzpatrick.40
LLLT para acne
A patogênese da acne vulgaris ainda está sendo esclarecida e entre as
definições mais aceitas, considera-se os seguintes eventos: hipercornificação ductal
folicular, aumento da secreção sebácea controlada pelos hormônios androgênicos,
colonização de Propionibacterium acnes e inflamação.49
P. acnes age nos triglicérides
e é responsável por liberar suas citocinas as quais ativam reações inflamatórias e
alteram a queratinização infundibular.49
Os atuais tratamentos para acne vulgaris
incluem medicações orais e tópicas, como antibióticos tópicos, retinoides tópicos,
peróxido de benzoil, hidroxiácidos alfa, ácido salicílico ou ácido azelaico. Em casos
graves, é indicado a utilização de antibióticos sistêmicos como tetraciclina e
doxiciclina, retinóides orais e alguns hormônios.50
Os efeitos pós medicação incluem
contração da formação de microcomedões, regulação da produção de sebo e controle
da inflamação.50
Apesar de haver várias opções disponíveis para tratamento de acne
vulgaris muitos pacientes ainda respondem inadequadamente ao tratamento ou
experimentam alguns efeitos colaterais.
A fototerapia (luz, lasers e terapia fotodinâmica) foi proposta como uma
modalidade terapêutica alternativa para tratar acne vulgaris, já que apresenta menos
efeitos colaterais quando comparada com outras opções de tratamento.51 A
exposição à luz solar foi reportada por ser altamente eficiente para o tratamento da
acne com uma eficácia de até 70%.52
Porém, apesar de a luz solar diminuir os
hormônios androgênicos nas glândulas sebáceas, os efeitos indesejados da
exposição ao UVA e UVB nos limita a utilizar luz solar como tratamento de acne.
Recentemente, a fototerapia com luz visível - principalmente azul, vermelha ou
combinação das duas - começou a ser utilizada como tratamento da acne (Figura 3).52
Um mecanismo de ação da fototerapia para acne se dá através da absorção de luz
(especialmente a luz azul) pelas porfirinas que foram produzidas pelas P. acnes como
parte de seu metabolismo normal e que agem como fotossensibilizadores
endógenos.49,53
Este processo causa uma reação fotoquímica que forma radicais
livres reativos e espécies de oxigênio singletes, as quais por sua vez levam a uma
destruição bacteriana (Figura 5).50
Foi demonstrado que a luz vermelha pode afetar a
secreção de sebo pelas glândulas sebáceas e mudar o comportamento de
queratinócitos.54
Além do mais, a luz vermelha também pode exercer seus efeitos
pela modulação de citocinas de macrófagos e de outras células, as quais por sua vez
poderiam reduzir a inflamação.51,54
Diversos estudos relataram que a LLLT no alcance espectral do vermelho ao
infravermelho proximal (630-1000 nm) na potência não-térmica (menor que 200mW),
sozinha ou na combinação com outras modalidades de tratamento (principalmente a
luz azul), é eficiente para o tratamento de acne vulgaris.17,49,52,54,55
Um destes estudos
demonstraram redução significativa nas lesões ativas da acne após 12 sessões de

6. tratamento utilizando a LLLT no espectro vermelho de 630 nm, com flûencia de
12J/cm² duas vezes por semana em 12 sessões em conjunto com clindamicina tópica
2%; de qualquer modo, o mesmo estudo não mostrou efeitos significativos quando foi
usado um laser de 890 nm.50
Alguns estudos também mostraram que a combinação
de luz azul e vermelha têm efeitos sinérgicos no tratamento da acne.49,54-56
Foi
proposto que seus efeitos sinérgicos da luz é devido ao efeito bactericida e anti-
inflamatório da luz azul e vermelha, respectivamente (Figura 5).49,56
Vale mencionar
que a maioria dos estudos enfatiza melhorias em lesões inflamatórias e poucos falam
sobre melhoria dos comedões.49,56
LLLT para fotoproteção
A exposição à radiação UV (<400 nm) é responsável por quase todos os efeitos
indesejáveis fotoinduzidos na pele humana.57-59
Alguns dos danos à pele induzidos
pelo UV são o colapso de colágeno, formação de radicais livres, inibição do reparo de
DNA e do sistema imune.57-59 Para prevenir os danos induzidos pelo UV é necessário
evitar a exposição solar e sempre que possível utilizar protetor solar. No entanto, às
vezes, a evasão solar pode ser difícil de se implementar, especialmente para pessoas
que estão envolvidas em trabalhos ao ar livre e atividades de lazer. Por outro lado, a
eficácia fotoprotetora de filtros solares tópicos tem limitações as quais incluem
diminuição após a exposição ou perspiração à água, limitações espectrais, possíveis
efeitos tóxicos de nanopartículas que estão contidas na maioria dos protetores solares
60
e alergias nos usuários.
Recentemente, a exposição infravermelha vem sendo utilizada como efeito
protetor contra radiação UV principalmente pelo fato de ativar respostas protetivas e
restauradoras. No ambiente natural, os comprimentos de onda solares visível e
Infravermelho curto predominam pela manhã enquanto que a radiação UVB e UVA
predomina no meio dia, o que sugere que os mamíferos já possuem um mecanismo
natural o qual, em reação a radiação Infravermelho curto da manhã, prepara a pele
para as futuras radiações UV potencialmente danosas.61
No entanto, visões opostas
também existem tal como o estudo de Krutmann que demonstra o distúrbio do fluxo
de elétrons da cadeia respiratória induzido por exposição infravermelha na qual leva
à produção inadequada de energia em fibroblastos dérmicos.62
O relato de Schroeder
é outro exemplo que afirma que o Infravermelho curto altera o equilíbrio de colágeno
da matriz extracelular dérmica por levar a um aumento da expressão da enzima
degradadora de colágeno MMP-1 e por diminuir a síntese do próprio colágeno.59
Como mencionado anteriormente, a mesma fonte de luz pode ter efeitos opostos no
mesmo tecido dependendo dos parâmetros utilizados e das visões conflitantes devido
aos efeitos bifásicos da luz.18,19
Menezes et al. demonstraram que a irradiação não-coerente de infravermelho
curto (700-2.000nm) pode gerar uma defesa celular cumulativa e duradoura de pelo
menos 24 horas contra a citotoxicidade solar UV.63
Seguindo este mesmo estudo,
Frank et al. propuseram que a irradiação com infravermelho curto prepara a célula
para resistir ao dano induzido por UVB já que consegue regular a via mitocondrial
apoptótica.64
Além do mais, foi demonstrado que ao irradiar fibroblastos humanos,
ocorre uma série de reações como inibição da ativação da caspase-9 e -3; regulação
parcial do citocromo c oxidase; liberação de proteínas mitocondriais (anticorpos
policlonal Smac/Diablo); diminuição das proteínas pró-apoptóticas (e.g. Bax) e
aumento das proteínas anti-apoptóticas (e.g. Bcl-2 ou Bcl-xL). Os resultados sugerem

7. que a irradiação inibe a apoptose induzida pelo UVB e ajuda no equilíbrio das
proteínas reguladoras de apoptose Bcl2/Bax devido a proteína citoplasmática p53 que
é sintetizada pela própria célula e está envolvida na apoptose e em mecanismos de
restauração celular. Em outro estudo, Frank et al. relataram sobre o papel da via de
sinalização de células da p53 na prevenção da toxicidade UVB.64
A resposta à
irradiação mostrou ser dependente da proteína p53, o que sugere que a irradiação
prepara as células para resistirem e/ou restaurarem danos causados pelo UVB no
DNA. Applegate et al., estudou sobre os mecanismos de defesa ativados pós
irradiação de Infravermelho curto e, assim, relatou que houve indução da proteína
ferritina, normalmente envolvida na restauração da pele (eliminadora de Fe2+
).65
Em um estudo in vitro, após a exposição não-térmica e não-coerente do LED
vermelho (660nm, modo pulsante sequencial), foi relatado um aumento na secreção
de pró-colágeno de fibroblastos dérmicos e uma redução na produção de
metaloproteinases (MMP) ou colagenase. Estes resultados estão correlacionados
com a melhora clínica das rugosidades.40
Em um estudo piloto in vivo, foi investigado
o efeito da irradiação com LED vermelho em 3 indivíduos saudáveis através do
método de dose eritematosa mínima (DEM) - adaptado da determinação do fator de
proteção solar (FPS).61
Os resultados mostraram que a terapia com LED foi eficaz,
alcançando uma resposta significativa na redução do eritema induzido pelo UVB.61
Após estes estudos, foi investigado os efeitos dos tratamentos com LED pulsado
(660nm não-térmico e não-coerente) na melhora da resistência epitelial em um grupo
de indivíduos com pele clara e em pacientes com erupção polimorfa à luz (PLE). Os
resultados sugeriram que a terapia baseada em LED proporcionou efeitos
significativos de proteção contra o eritema induzido por UVB em pelo menos 85% dos
indivíduos bem como nos pacientes com PLE. Além do mais, foi possível observar
um efeito semelhante ao fator de proteção solar SPF-15 e uma redução na
hiperpigmentação pós-inflamatória. Um estudo in vitro por Yu et al. revelou que a
irradiação a laser HeNe estimulou um aumento na liberação do fator de crescimento
neural (NGF) de queratinócitos e de sua expressão genética em culturas.66 O NGF é
um importante fator de manutenção parácrina para a sobrevivência de melanócitos
na pele.67
Foi demonstrado que o NGF pode proteger os melanócitos da apoptose
induzida por UV aumentando a upregulation dos níveis de BCL-2 nas células.68
Assim
sendo, um aumento na produção de NGF induzido pelo tratamento com laser HeNe
pode fornecer uma outra explicação para os efeitos fotoprotetores da LLLT.
LLLT para lesões causadas pelo vírus da Herpes
Uma das infecções virais mais comuns é causada pelo vírus da herpes simples
(HSV). Trata-se de uma infecção crônica que dura a vida inteira. A exposição do
hospedeiro a diversos tipos de estresses físicos ou emocionais tais como a febre, a
exposição à luz UV e a supressão imune provocam a reativação e a migração do vírus
à pele e à mucosa através dos nervos sensoriais, localizando-se particularmente no
epitélio basal dos lábios e na área perioral.69 Até 60% dos portadores irão experienciar
um estágio prodrômico, após o qual as lesões desenvolvem-se através de estágios
de eritema, pápula, vesícula, úlcera e crosta, até a cura ser alcançada. É
acompanhada por dor, queimação, coceira, ou formigamento na região onde as
bolhas se formam. Respostas imunes a infecção de HSV envolvem: macrófagos,
células de Langerhans, células assassinas naturais, hipersensibilidade tardia e/ou
retardada mediada por linfócitos e citotoxicidade.70

8. Fármacos anti-virais tais como aciclovir e valaciclovir são utilizados para
controlar surtos recorrentes de herpes e reduzir o tempo de cura de lesões.69
Além
do mais, o desenvolvimento de cepas de HSV resistentes aos fármacos é de
crescente significância, especialmente em pacientes imunocomprometidos.70
Portanto, são necessárias novas modalidades de terapias que podem encurtar os
episódios recorrentes e causarem redução da dor e inflamação. Sendo assim, a LLLT
foi sugerida como uma alternativa às medicações atuais pelo processo de cura
acelerado da herpes simples, redução de sintomas e influência no período de
recorrência.69,71,72
Dentre os 50 pacientes com infecção de herpes simples recorrente
peribucal (ao menos uma vez por mês por mais de 6 meses), quando aplicada a LLLT
(690nm, 80mW/cm², 48J/cm²) diariamente por 2 semanas durante os períodos sem
recorrência, houve redução da frequência dos episódios de herpes labial.73
Em outro
estudo com parâmetros de irradiação similares (647nm, 50mW/cm², 4.5J/cm²), os
pesquisadores alcançaram um aumento significativo dos intervalos de remissão de
30 a 73 dias em pacientes com infecção recorrente de herpes simples.74
Curiosamente, pacientes com infecção de herpes labial mostraram resultados
melhores que aqueles com infecção genital. No entanto, em um modelo murinho, a
irradiação não afetou a latência do HSV.75
Pesquisadores propuseram que há um efeito indireto da LLLT nos componentes
celulares e humorais do sistema imune envolvido nas respostas antivirais ao invés de
um efeito direto de inativação do vírus.76
Inoue et al. investigaram as reações
terapêuticas da aplicação de tuberculina nas costas de porcos. Eles aplicaram uma
dose única de irradiação de laser de baixa intensidade a uma flûencia de 3.6J/cm² em
um lado e comparam com o lado que não foi irradiado.77
Após a irradiação, a reação
de tuberculina foi suprimida não apenas no local irradiado mas também no lado não-
irradiado. Vale notar que este fenômeno foi observado quando as células
mononucleares eram dominantes na infiltração celular perivascular. Baseando-se em
seus resultados, eles sugeriram um possível efeito inibitório sistêmico em reações de
hipersensibilidade retardada.77 Após aplicação de baixas intensidades de luz
vermelha e infravermelha, diversos investigadores relataram a ativação e proliferação
de linfócitos78-81
e macrófagos82
assim como a síntese e expressão de citocinas83,84
.
Já a questão do efeito sobre a infecção por HSV ainda se encontra em fase de
estudos.
LLLT para Vitiligo
Vitiligo é um distúrbio pigmentar adquirido caracterizado pela despigmentação
da pele e do cabelo. O mecanismo por trás de como os melanócitos funcionais
desaparecem da pele ainda está sob investigação. No entanto, os achados sugerem
que independentemente do mecanismo patogenético envolvido, os queratinócitos,
fibroblastos, melanoblastos e melanócitos podem estar relacionados tanto com os
processos de despigmentação quanto com os processos de repigmentação do
vitiligo.66,85-89 Portanto, a estimulação destas células dérmicas e epidérmicas pode ser
uma opção possível de tratamento. Devido à obscura patogênese da doença, o
tratamento de vitiligo tem sido geralmente insatisfatório. As terapias existentes atuais
que induzem variados graus de repigmentação em pacientes com vitiligo são os
corticoesteróides tópicos, a fototerapia e a fotoquimioterapia (PUVA).89
Em 1982, um
grupo de investigadores descobriram que a irradiação com laser de baixa intensidade
teve efeitos na biossíntese defeituosa de catecolaminas em certas condições

9. dermatológicas incluindo escleroderma e vitiligo.90,91
Mais tarde, um dos
investigadores do mesmo grupo relatou que após 6-8 meses de tratamento em 18
pacientes com vitiligo, utilizando a terapia com laser HeNe de baixa intensidade (632
nm, 25 mW/cm²), foi observada uma repigmentação local em 64% dos pacientes e
uma repigmentação folicular nos 34% restantes.91
Desde então, a LLLT tem sido
considerada como um tratamento alternativo eficiente para pacientes com
vitiligo.66,88,89
Vitiligo segmentar é uma variedade da doença que está relacionada com uma
disfunção nos nervos simpáticos da pele afetada e a mesma é relativamente
resistente às terapias convencionais.66
Baseado em estudos anteriores que afirmam
que a irradiação com laser HeNe traz melhorias em relação aos danos nos nervos.92-
94
e que a LLLT induz a repigmentação,95,96
propôs-se que o uso do laser HeNe
poderia ser um potencial tratamento para os casos de vitiligo segmentar.66
Após
tratamentos sucessivos com laser HeNe (3 J/cm², 1.0 mW, 632.8 nm), observou-se
marcas de repigmentações perifoliculares e perilesionais (>50%) em 60% dos
pacientes ao realizar a aplicação local do laser.), . Tanto o NGF (Fator de crescimento
neural) quanto o bFGF (Fator de crescimento fibroblástico básico) estimulam a
migração de melanócitos e as deficiências destes mediadores podem estar
relacionadas com o desenvolvimento do vitiligo.86,97,98
No mesmo estudo, quando
queratinócitos e fibroblastos em cultura foram irradiados com laser HeNe de 0,5-1,5
J/cm², foi observado um aumento significativo na liberação de bFGF tanto pelos
fibroblastos quanto pelos queratinócitos assim como um aumento significativo na
liberação de NGF pelos queratinócitos.66
Além disso, observou-se que o meio de
cultura dos queratinócitos irradiados com laser HeNe estimulou a captação de
[3H]timidina e a proliferação de melanócitos. Outro estudo realizado por Lan et al.
demonstrou que o laser HeNe (632.8 nm, 1 J/cm² e 10 mW) estimula a proliferação
de melanócitos através de um aumento na expressão da integrina α2β188
e induz o
crescimento de melanócitos através da supra regulação da expressão da proteína de
ligação AMP cíclico fosforilado com elemento de resposta (CREB), o qual é um
importante regulador no processo de crescimento dos melanócitos.88
As moléculas
da matriz extracelular (ECM) também são elementos importantes no processo de
pigmentação devido aos seus papéis regulatórios nas funções fisiológicas das células
pigmentares, incluindo morfologia, migração, atividade de tirosinase e proliferação.99-
101
O colágeno tipo IV está presente na membrana basal e o mesmo é conhecido por
estabelecer uma relação complexa com os melanócitos na epiderme de modo a estar
envolvido com o aumento na mobilidade de melanócito.89
Após a irradiação de laser
de HeNe foi observado que a ligação entre os melanócitos e o colágeno tipo IV
aumentou significativamente, o que também indica que houve uma modulação na
função fisiológica de melanócitos após o tratamento.88
Além do mais, dentre as
variadas proteínas da ECM encontradas na derme, a fibronectina tem demonstrado
ter efeitos significativos tanto na diferenciação quanto na migração de melanoblastos
e melanócitos em cultura.102,103
Em 1983, Gibson et al. demonstraram que a
distribuição física da fibronectina in vivo estava intimamente associada com a via de
migração realizada pelos melanoblastos durante o processo de repigmentação do
vitiligo.104 Baseado nos achados de Lan et al., uma linhagem celular de melanoblastos
imaturos (NCCmelb4) mostrou decréscimo significativo na ligação à fibronectina após
o tratamento com laser HeNe, enquanto que ao se utilizar uma linhagem celular
melanoblástica mais diferenciada (NCCmelan5) observou-se um aumento de cerca
de 20% na ligação, após o tratamento com 1J/cm² e 1mW de laser HeNe. E por fim,

10. também observou-se que a expressão da integrina a5b1, a qual medeia a locomoção
de células pigmentares, foi aumentada nas células NCCmelb4.89
LLLT para produção de despigmentação
A maioria dos estudos realizados para vitiligo mostra os efeitos estimulatórios
na pigmentação provocados pela LLLT; no entanto, em um estudo mencionado
anteriormente, ao testar os efeitos dos lasers azul e vermelho para o tratamento de
acne, encontrou-se um resultado interessante e inesperado.49
A combinação das
luzes azul (515 +/- 5nm, 50mW/cm², 48J/cm²) e vermelha (633 +/- 6nm, 80 mW/cm²,
96J/cm²) diminuiu o nível de melanina. Os resultados mostraram que o nível de
melanina aumentou 6.7 após a irradiação de luz azul (a média das diferenças entre o
nível de melanina antes e depois de uma sessão de tratamento) sem significância
estatística (P> 0.1) e diminuiu 15.5 após a irradiação de luz vermelha com
significância estatística (P<0.005). Este resultado pode estar relacionado com o efeito
de brilho do laser no tom de pele do paciente os quais 14 de 24 pacientes relataram
após o período de tratamento. No entanto, nenhum outro estudo relatou decréscimo
similar nos níveis de melanina após a irradiação de luz vermelha. Considerando que
diferentes parâmetros são utilizados para o tratamento de vitiligo e acne, diferentes
efeitos da luz vermelha no mesmo tecido podem ocorrer devido aos efeitos bifásicos
da LLLT.18,19
LLLT para cicatrizes hipertróficas e quelóides
Quelóides e cicatrizes hipertróficas são tumores benignos da pele que
geralmente são formados após cirurgia, trauma ou acne e são difíceis de erradicar.
As principais características dessas anormalidades, quando analisadas em conjunto
com a predisposição genética do indivíduo, são proliferação fibroblástica, excesso de
depósito e degradação de colágeno105
. Uma ampla variedade de tratamentos
cirúrgicos (e.g, crioterapia, excisão), não cirúrgicos (e.g., farmacológica, pressão
mecânica, curativos de gel de silicone) e terapias com luz laser ou LED (CO2, laser
pulsado, laser fracionado ablativo e não ablativo) foram testados com sucesso na
maioria dos casos.106-108
Recentemente, foi proposto que a precária regulação das
vias de sinalização de interleucina (IL)-6 e expressão do fator de crescimento
transformador beta-1 (TGF-β1) apresentam papel significativo no processo. Sendo
assim, utiliza-se como alvo terapêutico a inibição da via IL-6 e ou TGF-β1.106,107,109-111
A aplicação da LLLT foi proposta como uma terapia alternativa às opções já
existentes. Como efeito, foi possível notar diminuição nos níveis de mRNA de IL-6 33
e modulação de PDGF, TGF-β, interleucinas tais como IL-13 e IL-15 e MMPs 112,113
.
Barolet e Boucher investigou, em 3 estudos de caso, a aplicação da LLLT como
método profilático para acelerar o processo de cicatrização de feridas, atenuar a
formação de cicatrizes hipertróficas ou queloides, que foram tratadasdiariamente com
LED infravermelho de 805 nm a 30 mW/cm² e 27J/cm².112 O primeiro paciente
apresentou queloide linear na região pré-auricular pós procedimento de lifting facial e
excisão cirúrgica. O segundo paciente teve cicatrizes hipertróficas no tórax pós
procedimento de laser de CO2 para tratamento de acne. O terceiro paciente teve
cicatrizes hipertróficas nas costas após excisão e aplicação de laser de CO2. No final
do estudo, obteve-se melhoras significativas nos pacientes tratados com LED

11. infravermelho vs grupo controle. Foram observadas melhorias no tratamento e
nenhum efeito colateral.112
LLLT para Queimaduras
Em um estudo clínico conduzido por Weiss et al. 10 pacientes com queimadura
solar aguda foram tratados com LED (590 nm) uma ou duas vezes ao dia durante um
regime de 3 dias, onde apenas metade da área afetada era tratada.36
Foi relatada
uma diminuição nos sintomas de ardência, vermelhidão, inchaço e descamação da
pele. Um paciente recebeu tratamento com LEDs duas vezes ao dia durante 3 dias
em somente uma metade de suas costas e a outra metade não foi tratada.36
Quando
comparado com o lado não tratado, após o uso de marcação por imunofluorescência,
observou-se uma diminuição de MMP-1 no local tratado com o LED. Além do mais, a
análise de expressão gênica por RT-PCR mostrou que houve uma diminuição
significativa na expressão de MMP-1 no lado que foi tratado por LED tanto em 4
quanto em 24 horas após a lesão por UV quando comparada com o lado não tratado.
Outras mudanças significativas, relacionadas com o processo de inflamação e com a
composição da matriz dérmica, também foram observadas devido ao tratamento com
LED 4 dias após a lesão causada pela exposição aos raios UV.36
Uma das principais complicações relacionadas ao tratamento com laser são as
possíveis queimaduras. O uso do LED foi sugerido como tratamento por facilitar e
acelerar o processo de cicatrização. Um grupo de 9 pacientes, os quais tiveram
queimaduras de segundo grau ocasionadas por dispositivos laser não ablativos foram
tratados com LED uma vez por dia durante o período de 1 semana e, de acordo com
os pacientes e com os mediadores do estudo, o processo de cicatrização se deu 50%
mais rápido.36
Aliás, os mesmos investigadores conduziram um estudo piloto, onde
um antebraço foi lesionado por um laser CO2 usando um gerador de padrão
computacional para entregar o tratamento idêntico a ambos os locais de teste. Ambos
os locais receberam trocas diárias de curativo onde foram utilizados um curativo não
adesivo e uma pomada específica (Polysporin). Porém, além disso, um dos locais
também recebeu o tratamento adicional com LED.36
Como resultado, quando
comparado com o local não tratado, percebeu-se uma reepitelização no local que
recebeu o tratamento adicional com LED.36
LLLT para Psoríase
Mais recentemente a LLLT tem sido considerada para o tratamento da psoríase
em placa. Um estudo preliminar recente investigou a eficácia da combinação dos
comprimentos de onda de 830 nm (infravermelho próximo) com o de 630 nm (luz
vermelha visível) para tratar a psoríase recalcitrante utilizando a irradiação por LED.
Todos os pacientes com casos de psoríase resistente à terapia convencional foram
recrutados e tratados sequencialmente com comprimentos de onda de 830 nm e de
630 nm em duas sessões de 20 min, respeitando um intervalo de 48 horas entre as
sessões durante 4 ou 5 semanas. Não foram evidenciados efeitos colaterais e o
quadro de psoríase foi revertido.114
A limitação deste estudo foi o número baixo de
pacientes recrutados, apesar dos resultados observados encorajarem investigações
futuras relacionando o uso da LLLT no tratamento da psoríase.

12. Conclusão
A LLLT se destaca por ter um amplo alcance de aplicações no campo da
dermatologia, especialmente em casos onde são requeridas a estimulação da
cicatrização, a redução da inflamação, a redução da morte celular e o
rejuvenescimento da pele. A aplicação da LLLT em distúrbios de pigmentação pode
funcionar tanto na repigmentação para o caso do vitiligo, quanto na despigmentação
de lesões hiperpigmentadas, efeitos os quais dependem dos parâmetros
dosimétricos. O surgimento dos dispositivos de LED simplificou a aplicação em
grandes áreas da pele.
Ainda não existe um acordo a respeito de vários parâmetros importantes,
particularmente se o vermelho, o infravermelho próximo ou uma combinação de
ambos os comprimentos de onda são ótimos para qualquer aplicação específica. Há
uma lacuna de credibilidade que precisa ser preenchida antes que a LLLT seja
rotineiramente aplicada em todo consultório de dermatologia.
Reconhecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo NIH do EUA (R01AI050875 ao MRH)
Referências

18. Figura 1. Mecanismo de ação da LLLT.
Mecanismo biológico básico por trás dos efeitos da LLLT são pensados através da
absorção da luz NIR e vermelha pelos cromóforos mitocondriais, em particular o
citocromo c oxidase (CCO) o qual está contido na cadeia respiratória localizada dentro
da mitocôndria5-7
. É hipotetizado que essa absorção de energia luminosa pode causar
fotodissociação do óxido nítrico inibitório do CCO,9
levando a uma melhora na
atividade enzimática,10
transporte de elétrons,11
respiração mitocondrial e produção
de ATP.12-14 Por sua vez, a LLLT, por alterar o estado redox, induzir a ativação de
numerosas vias de sinalização intracelulares; alterar a afinidade dos fatores de
transcrição relacionados com a proliferação celular, sobrevivência, reparo de tecidos
e regeneração.2,5,6,15,16

19. Figura 2.
Profundidades de penetração no tecido de diversos comprimentos de onda.
Figura 3.
Exemplos de dispositivos LLLT para uso dermatológico caseiro e clínico.

20. Figura 4.
Possíveis mecanismo de ação para os efeitos da LLLT no rejuvenescimento de pele.
A LLLT melhora o rejuvenescimento de pele através da produção aumentada de
colágeno e pela diminuição da degradação do mesmo. O aumento na produção de
colágeno ocorre pelos efeitos da LLLT na produção de fibroblastos e PDGF, o qual
acontece através da apoptose diminuída, aumento da perfusão vascular, bFGF e
TGF-beta. O decréscimo em IL-6, e o aumento em TIMPs, os quais por sua vez agem
na redução da degradação do colágeno.

21. Figura 5.
Ilustração do tratamento de acne com a luz vermelha e azul.
A luz vermelha e azul quando utilizadas em combinação têm efeitos sinérgicos no
tratamento da acne. P. acnes sintetiza e guarda uma grande quantidade de porfirinas.
Quando a porfirina é exposta a luz visível (especialmente a azul) ela se torna
quimicamente ativa e transfere-se a um estado excitado, resultando na formação de
radicais livres reativos e oxigênio singlete, os quais então causam danos na
membrana da P. acnes.49,53
A luz vermelha é responsável por reduzir o processo
inflamatório.51,54