Os perfis de pH-velocidade permitem: - Determinar o tipo de catálise de substâncias - Identificar o pH de estabilidade máxima - Propor mecanismos de reação a partir da análise cinética dos produtos

1. 1
2 - Perfis de pH-velocidade
Permitem:
- Ver que tipo de catálise as substâncias sofrem
- Ver o pH de estabilidade máxima
- Como nos estudos cinéticos se faz a análise dos produtos
da reação, permitem também propor um mecanismo

2. 2
Aplicando logaritmos à expressão
kobs = kH+ [H+]
log kobs = log kH+ + log [H+]
log kobs = log kH+ - log (1/[H+])
log kobs = log kH+ - pH
2 - Perfis de pH-velocidade

3. 3
log kobs = log kH+ - pH
kobs = k0 + kH+ [H+]
2 - Perfis de pH-velocidade

4. 4
kobs = kHO- [HO-]
Aplicando logaritmos à expressão
log kobs = log kHO- + log [HO-]
KW = [H+][HO-]
log kobs = log kHO- + log KW - log [H+]
log kobs = log (kHO- KW) + pH
2 - Perfis de pH-velocidade

5. 5
log kobs = log (kHO- KW) + pH
kobs = k0 + kHO- [HO-]
2 - Perfis de pH-velocidade

6. 6
Em reacções que sofrem catálise ácido-base geral, os valores
de kobs também dependem da concentração dos tampões.
- Usar apenas ácidos fortes ou bases fortes (HCl, NaOH)
- Em tampões usar valores extrapolados para a
concentração zero de tampão.
A metodologia a utilizar deverá ser:
2 - Perfis de pH-velocidade

7. 7
[Tampão]/M
k
obs
/s
-1
kB
valor a usar no perfil
de pH-velocidade
Efeito da concentração de tampão sobre kobs
2 - Perfis de pH-velocidade

8. 8
Exemplo: Hidrólise dos 1-aril-3-metiltriazenos
X N N N
H
CH3
X N N N CH3
H
X NH2
N2
CH3OH
H2O
+ +
2 - Perfis de pH-velocidade

9. 9
103[AcOH]/M 103[AcO-]/M pH 103kobs/s-1
3.33 0.33 3.92 246
5.00 0.50 3.93 260
6.67 0.67 3.93 273
1.11 1.14 4.90 28.1
2.22 2.28 4.90 28.2
4.45 4.56 4.90 28.3
1.45 3.50 5.23 14.8
1.93 4.60 5.25 14.3
2.90 7.00 5.23 14.6
2 - Perfis de pH-velocidade

10. 10
103[NaH2PO4]/M 103[Na2HPO4]/M pH 103kobs/s-1
1.25 1.25 7.10 0.189
2.50 2.50 7.10 0.207
3.75 3.75 7.10 0.206
5.00 5.00 7.10 0.200
2 - Perfis de pH-velocidade

11. 11
0
100
200
300
0 2 4 6 8
103
[AcOH]/M
10
3
k
obs
/s
-1
2 - Perfis de pH-velocidade
pH = 4,9
pH = 5,24
pH = 3,93

12. 12
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 2 4 6
10
3
[H2PO4
-
]/M
10
3
k
obs
/s
-1
2 - Perfis de pH-velocidade
pH= 7,10

13. 13
y = -0.9474x + 3.0934
R2
= 0.9967
-4
-3
-2
-1
0
3 4 5 6 7 8
pH
log
k
obs
2 - Perfis de pH-velocidade

14. 14
Exemplo: Racemização da Ropivacaína
2 - Perfis de pH-velocidade

15. 15
Racemização da ropivacaína
y = 8,43E-01x - 6,08E+00
-4
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 2 4 6 8
pH
log
k
pH k log k
2,9 2,00E-04 -3,69897
4 2,11E-03 -2,67572
5,1 1,45E-02 -1,83863
5,5 7,12E-02 -1,14752
6,1 7,00E-02 -1,1549
2 - Perfis de pH-velocidade

16. 16
X
S
N
R1
O
R2 O
O
O
X
S
N
R1
O
O
H R2 OH
O
HCHO
+ +
H2O
Exemplo: Hidrólise das N-aciloximetilsulfonamidas
2 - Perfis de pH-velocidade

17. 17
X
S
N
O
R2 O
O
O
R1
a
X R1 R2
c
g
h
H 4-MeOC6H4 C6H5
H C6H5 C6H5
H Me C6H5
4-Cl Me C6H5
2 - Perfis de pH-velocidade
𝑘𝑜𝑏𝑠 = 𝑘0 + 𝑘𝐻+ 𝐻+ + 𝑘𝑂𝐻− 𝑂𝐻−
Perfis de pH-velocidade dos compostos a (□), c(▲), g (■) e h (●) a 25 ºC, em
tampões aquosos com 10% de acetonitrilo (v/v)

18. 18
Exemplo: Degradação da Lidocaína
N
H
O
N(C2
H5
)2
NH2
O
H
O
N(C2
H5
)2
+
2 - Perfis de pH-velocidade

19. 19
2 - Perfis de pH-velocidade

20. 20
2 - Perfis de pH-velocidade

21. 21
Ka =
[S][H+]
[SH+]
[S]tot = [SH+] + [S]
S + H+
SH+
Produtos
k2
Ka
k1
_______
2 - Perfis de pH-velocidade

22. 22
Vel = k1[SH+] + k2[S]
Vel = kobs[S]tot
k1[SH+] k2[S]
______ _____
[S]tot
kobs= +
[S]tot
2 - Perfis de pH-velocidade

23. 23
[S]tot = [SH+] + [S]
Ka =
[S][H+]
[SH+]
Combinando:
[S]tot
______ [H+]
Ka + [H+]
[S]tot
______
=
Ka
Ka + [H+]
fSH+ =
fS =
_______
[SH+]
= ________
[S] ________
2 - Perfis de pH-velocidade

24. 24
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 2 4 6 8
pH
f
pKa = 4.0
2 - Perfis de pH-velocidade

25. 25
k1[H+]
Ka + [H+]
k2Ka
Ka + [H+]
+
kobs=
________ ________
2 - Perfis de pH-velocidade

26. 26
k1 = 10-3 s-1
k1[H+]
Ka + [H+]
k2Ka
Ka + [H+]
+
kobs=
0
0.0002
0.0004
0.0006
0.0008
0.001
0.0012
0 2 4 6 8
pH
k
obs
pKa = 4.0
k2 = 10-6 s-1
________ ________
2 - Perfis de pH-velocidade

27. 27
k1[H+]
Ka + [H+]
________
k2Ka
Ka + [H+]
+
kobs=
-7
-6
-5
-4
-3
-2
0 2 4 6 8
pH
log
k
obs
________
2 - Perfis de pH-velocidade

28. 28
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
-1 1 3 5 7 9 11 13
pH
log
k
obs
          
 











 


H
K
H
H
H
K
K
H
OH
a
Prot
H
a
a
Neut
H
OH
o
obs k
k
k
k
k
2 - Perfis de pH-velocidade

29. 29
N
H2 S
O
O
H3N S
O
O
+
X S
O
O
+ RCO2H
Prot
H
k
Neut
H
k , kOH-, ko
Ka
N
N
N
CH2OCOR
N
N
N
CH2OCOR
N
N
N
CH2OH
X S
O
O
N
N
N
H
+ HCHO
X = NH2 or NH3+
fast
2 - Perfis de pH-velocidade

30. 30
N
H2 S
O
O
H3N S
O
O
+
X S
O
O
+ RCO2H
Prot
H
k
Neut
H
k , kOH-, ko
Ka
N
N
N
CH2OCOR
N
N
N
CH2OCOR
N
N
N
CH2OH
X S
O
O
N
N
N
H
+ HCHO
X = NH2 or NH3+
fast
2 - Perfis de pH-velocidade

31. 31
Bibliografia
J. T. Carstensen, C. Rhodes
“Drug Stability: Principles and Practices”,
3ª Edição, Marcel Dekker, New York, 2000
Howard Maskill, “The Physical Basis of
Organic Chemistry”, Oxford University Press,
Oxford, 1985

32. 32
Exercícios

33. 33
Exercícios

34. 34
a) Calcule as constantes catalíticas do tampão para
os tampões que têm efeito catalítico.
b) Construa o perfil de pH-velocidade.
c) A molécula apresenta uma função ionizável. Diga
que função é essa e qual o valor aproximado do seu
pKa (pela análise do perfil de pH-velocidade).
Exercícios

35. 35
A hidrólise de um pró-fármaco na presença de HCl, em condições de pseudo-
primeira ordem originou os dados cinéticos apresentados na tabela.
a) Calcule o valor de kobs para cada concentração de HCl.
b) Calcule a constante de velocidade de 2ª ordem para a hidrólise do composto
em meio ácido.
Tempo / h Concentração do substrato / %
HCl 0,1 M HCl 0,3 M HCl 0,5 M HCl 1 M
0 97,7 96,0 96,2 94,2
1 95,4 90,9 80,2 74,0
2 91,7 79,7 61,6 53,3
3 88,0 71,1 56,5 37,6
4 83,9 65,4 51,2 26,1
5 78,9 61,3 45,3 17,9
Exercícios