Este documento discute aspectos químicos e farmacêuticos dos hormônios esteróides estrógenos e antiestrógenos. Apresenta a estrutura química dos estrógenos como estradiol e estrona e descreve suas ações no corpo, incluindo puberdade, ciclo menstrual e mecanismo de ação. Também explica a relação estrutura-atividade dos estrógenos e introduz antiestrógenos como tamoxifeno usado no tratamento de câncer de mama.
1. ASPECTOS QUÍMICO-FARMACÊUTICOS
DOS FÁRMACOS HORMÔNIOS
ESTEROIDES: ESTRÓGENOS E
ANTIESTRÓGENOS
FURB – UNIVERSIDADE REGIONAL DE BLUMENAU
DISCIPLINA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA
MSC. GUTEMBERG SOARES
BLUMENAU, JUNHO DE 2023
6. 06
R1
R3
R2
ESTRÓGENOS – ESTRUTURA QUÍMICA
Derivado R1 R2 R3
Valerato de
Estradiol
- H - H - CO(CH2)3CH3
Etinilestradiol - H - C ≡ CH - H
Mestranol - CH3 - C ≡ CH - H
C ≡ CH
7. ESTRÓGENOS – AÇÕES
Puberdade – aumento da secreção de estrógenos
Crescimento acelerado, fechamento das epífises, desenvolvimento das
características sexuais secundárias, maturação reprodutora, etc.
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8. ESTRÓGENOS – AÇÕES
Ciclo menstrual
1 – Descamação (sangramento)
2 – Fase folicular/proliferativa
3 – Fase lútea/secretora
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9. ESTRÓGENOS – AÇÕES
Mecanismo de ação
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ER: α e β
Modificação
da transcrição
gênica
11. ESTRÓGENOS – RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
11
Anel A e –OH no C3 e C17 – essenciais
Apenas pequenos grupos no C2 e C4
Anéis C ou D são toleradas
“Andaime” hidrofóbico
Distância entre os átomos de O
Hidróxi nos carbonos 6, 7 e 11
OH
OH
12. ESTRÓGENOS – RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
12
Aumento do anel D – reduz ação
Insaturações no anel B – aumenta
ação – aumenta a ação
D-homoestradiol Equilina
Equilenina
18. BIBLIOGRAFIA
GOODMAN & GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 13ª edição. Artmed, Porto
Alegre, 2019
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J. Farmacologia. 9ª edição. Elsevier, Rio de
Janeiro, 2020.
LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; ROCHE, F. V.; ZITO, S. W. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry.
7ª edição. Lippincott, 2013.
BEALE, J. M.; BLOCK, J. H. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry. 12ª edição. Lippincott, 2011.
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª edição. Oxford, 2013.
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Notas do Editor
Esteróides são um grande grupo de compostos lipossolúveis, que têm uma estrutura básica de 17 átomos de carbono dispostos em quatro anéis ligados entre si. São lipídios de cadeia complexa, onde o colesterol é substância fundamental na formação dos esteroides. Todos os esteroides apresentam em comum a estrutura química denominada ciclopentanoperidrofenantreno: um núcleo cíclico similar, semelhante ao núcleo do fenantreno (anéis A, B e C), que são ligados a um anel ciclopentano (D).
Hormônios esteróides e produtos relacionados representam uma das classes de agentes terapêuticos mais amplamente utilizados. Esses medicamentos são usados principalmente no controle da natalidade, terapia de reposição hormonal (TRH), condições inflamatórias e tratamento do câncer. Embora compartilhem uma base estrutural comum, as variações nas estruturas fornecem especificidade para os alvos moleculares únicos.
Os hormônios sexuais são esteróides específicos importantíssimos para a reprodução e para o desenvolvimento das características sexuais secundárias no organismo.
Existem três classes dessas substâncias químicas endógenas, que são os estrógenos, também chamados de estrogênios, os progestágenos, também chamados de progestogênios e os andrógenos, chamados de androgênios. As 3 classes estão presentes em ambos os sexos, mas a produção e os níveis plasmáticos circulantes de estrogênios e progestágenos são substancialmente maiores nas mulheres.
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e, em pequenas quantidades, pelos testículos e córtex da suprarrenal. A substância inicial para sua síntese é o colesterol, que sofre a ação de diversas enzimas, produzindo alguns intermediários, como a pregnenolona e a a dehidroepiandrosterona. Mas os precursores diretos para a produção de estrógenos são substâncias andrógenas como a androstenediona e a testosterona, que por ação de uma enzima chamada aromatase, possuem suas estruturas do anel A aromatizadas, formando assim a estrona ou o estradiol.
Os estrogênios naturais são esteróides C18 e contêm um anel A fenólico com um grupo hidroxila na posição 3. Já a estrona difere das outras estruturas por possuir um grupo cetona na posição 17 do anel D ao invés de uma hidroxila. E o estriol possui uma hidroxila no C16.
Os três estrogênios endógenos estão presentes nas mulheres. O estradiol, o mais potente dos três, representa 10% a 20% do estrogênio circulante. A estrona é 10 vezes menos potente que o estradiol e responde por 60% a 80% do estrogênio circulante. Os 10% a 20% restantes estão na forma de estriol, um estrogênio muito fraco. A estrona foi o primeiro estrogênio a ser isolado na forma cristalina da urina de mulheres grávidas. Os outros dois esteróides estrogênicos C18, 17β-estradiol e estriol, foram isolados e caracterizados posteriormente.
Com o passar do tempo, modificações estruturais foram realizadas nas moléculas bases, principalmente nas posições C3 e C17, a fim de se obter novos compostos mais eficazes e com melhores perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Um exemplo que podemos citar é o etinilestradiol, que foi obtido a partir de uma substituição etinila na posição C17. Isso fez com que aumentasse a potência do fármaco via oral, devido a inibição do metabolismo hepático de primeira passagem. De fato, muitos novos fármacos derivados foram obtidos.
Os estrógenos, juntamente com os progestágenos, causam diversos ações fisiológicas nas mulheres, o que incluem efeitos sobre o desenvolvimento, ações neuroendócrinas envolvidas no controle da ovulação, preparo cíclico do aparelho reprodutor para a fertilização e implantação, bem como ações importantes no metabolismo de minerais, carboidratos, proteínas e lipídeos.
A partir de então os hormônios estrógenios e progestágenos estão envolvidos no ciclo menstrual.
O ciclo menstrual começa com a menstruação, no qual a camada superficial do endométrio uterino é eliminada. O endométrio se regenera durante a fase folicular. Nessa fase o hipotálamo secreta o hormônio liberador de gonadotrofinas, que estimula a adenohipófise a liberar os hormônios FSH e LH. Esses hormônios atuam nos ovários para que ocorra o desenvolvimento do chamado folículo de Graaf, o qual contém dentro de si um óvulo maduro. Os estrógenos então recuperam o endométrio para uma possível gravidez , aumentando a sua vascularização e espessura. Quando ocorre o pico de secreção de estrógeno, há secreção abundante de muco cervical, além da mudança do ph vaginal para 8-9 rico em proteína e carboidratos, o que vai facilitar a entrada de espermatozoides. No pico de estrógeno também há um surto de liberação de LH, o que promove a ruptura do folículo e consequente liberação do óvulo. Caso ocorra fertilização, o óvulo fecundado desce pelas tubas uterinas para prosseguir o seu desenvolvimento. Estimuladas pela LH , as células do folículo rompido se proliferam e se desenvolvem no corpo lúteo, que secreta progesterona. A partir desse ponto, o ciclo mantém um aumento desse hormônio, que tem a função de manter o endométrio para uma possível implantação. Caso isso não ocorra, ela para de ser secretada, desencadeando a menstruação.
Ao se ligar com o receptor, o complexo fármaco-receptor se internaliza na célula e ao adentrar no núcleo, se liga à sua região específica para modificar a transcrição gênica de seus hormônios e proteínas.
Quando o estradiol se liga a ERα ou ERβ, a proteína receptora é fosforilada e sofre uma alteração conformacional para produzir homo ou heterodímeros (ERα/ERα, ERβ/ERβ ou ERα/ERβ). O complexo dimérico ER então migra do citosol para o núcleo da célula, onde se une a elementos específicos de resposta ao estrogênio (EREs) encontrados em uma proteína adaptadora, tipicamente um promotor, que auxilia na ligação do complexo aos genes ativados pelo estrogênio. Esse complexo também alista um complexo coativador (CoA) para esse promotor, que regula a transcrição do DNA
A ligação do estradiol induz uma mudança conformacional no receptor que vê uma seção helicoidal conhecida como H12 dobrando-se no local de ligação como uma tampa. Isso não apenas sela o estradiol em seu local de ligação, mas também expõe uma região hidrofóbica chamada região de função ativadora (AF-2), que atua como um local de ligação para uma proteína coativadora. Como também ocorreu a dimerização, há duas dessas regiões disponíveis e o coativador se liga a ambas para completar o fator de transcrição nuclear. Isso agora se liga a uma região específica do DNA e ativa a transcrição de um gene, resultando na síntese de uma proteína.
O anel A aromático e o grupo hidroxila C3 são características estruturais essenciais para a atividade estrogênica. Alquilações prejudicam a ligação ao receptor, diminuindo a atividade.
A distância entre os grupos hidroxila C3 e C17 e a presença de andaimes hidrofóbicos planares também são importantes contribuintes estruturais e ajudam a otimizar a atividade estrogênica. Idealmente, a distância entre os átomos de oxigênio dos grupos hidroxila C3 e C17 deve variar de 10,3 a 12,1 Å
A adição de grupos hidroxila nas posições 6, 7 e 11 reduz a atividade
O aumento do anel D (ou seja, d-homoestradiol) reduz muito a atividade estrogênica.
A presença dessa insaturação aumenta substancialmente a potência estrogênica desses estrogênios.
O estradiol usa seus grupos álcool e fenol para formar pontes de hidrogênio com três aminoácidos no sítio de ligação, enquanto o esqueleto hidrofóbico da molécula forma van der Waals e interações hidrofóbicas com outras regiões. A bolsa de ligação é de natureza hidrofóbica e bastante espaçosa, exceto na região onde o anel de fenol se liga. Este é um slot estreito e aceitará apenas um anel aromático planar.
Os antiestrógenos competem com os estrógenos naturais pelos receptores nos órgãos-alvos, exercendo assim uma ação agonista parcial e alguns tecidos e antagonista em outros.
Usado na prevenção e no tratamento da osteoporose e na redução da incidência do câncer de mama positivo para receptor de estrógeno.
Tamoxifeno: trata o câncer de mama sensível a estrógenos, por se ligar competitivamente nos receptores do tecido mamário
Clomifeno: se liga à hipófise anterior, impedindo com que os estrógenos façam o feedback negativo, promovendo assim a liberação de FSH e LH para tratar a infertilidade
