Endocrinologia veterinaria

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Endocrinologia veterinaria

  1. 1. Faculdade de Veterinária Introdução a EndocrinologiaReprodutiva Veterinária Félix H. D. González Laboratório de Bioquímica Clínica Animal Porto Alegre 2002
  2. 2. CIP - CATALOGAÇÃO INTERNACIONAL DA PUBLICAÇÃOUFRGSCopyright 2002 by Félix H. D. González.Todos os direitos reservados. Não é permitida a reprodução total ou parcial desta publicaçãosem a autorização escrita e prévia do autor.
  3. 3. Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária ÍNDICE1. Características dos hormônios2. Hormônios hipotálamo-hipofisiários3. Papel dos hormônios no embrião4. Endocrinologia reprodutiva do macho5. Endocrinologia reprodutiva da fêmea6. Endocrinologia da gestação e do parto7. Endocrinologia do pós-parto e da lactação8. As prostaglandinas e a reprodução
  4. 4. I. CARACTERÍSTICAS DOS HORMÔNIOSI.1. Introdução. com a função endócrina foi Aristóteles (ca. 322 A integração do metabolismo entre os a.C.) quem relatou os efeitos da castração nasdiferentes órgãos dos mamíferos é realizada por aves e no homem, constituindo a primeira alusãodois sistemas: o nervoso e o endócrino. No à atividade hormonal, embora sem compreenderprimeiro, a comunicação opera através de o mecanismo. A endocrinologia como ciêncianeurotransmissores (tais como noradrenalina, tem pouco mais de 100 anos; antes disso, seacetilcolina ou serotonina) enquanto que no conheciam os órgãos endócrinos mas ainda nãosegundo os mensageiros químicos são chamados se conheciam as suas funções e nem osde hormônios, os quais são transportados pelo mecanismos de controle de sua secreção. Vonsangue até seu local de ação (órgão-alvo). Estes Haller, em 1766, foi o primeiro que propôs odois sistemas estão interrelacionados, uma vez conceito de “órgão endócrino”, no sentido de umque o sistema nervoso pode controlar a função órgão cuja secreção é vertida no sangue, conceitoendócrina, por exemplo, a secreção de insulina, ampliado por Teophile de Bordeu, em 1775,prolactina, adrenalina e glicocorticóides está quem propôs que tais secreções eram necessáriasregulada via estímulos neurais. Inversamente, para manter a integridade do organismo. Bordeualguns hormônios controlam funções nervosas. declarou que os testículos produziam umaPor exemplo, a tiroxina e o cortisol regulam a substância que se integrava ao organismo,função de alguns neurônios hipotalâmicos em causando-lhe modificações.sistemas de regulação feedback. A endocrinologia experimental foi iniciada Alguns mensageiros químicos são comuns por John Hunter, em 1786, quem realizoupara ambos sistemas, como é o caso da transplantes de testículos em aves, dentro daadrenalina e da noradrenalina, as quais cavidade abdominal para observar possíveisfuncionam como neurotransmissores em algumas mudanças no desenvolvimento do animal. Osinapses do cérebro e do músculo liso, e também conceito sobre secreções endócrinas e exócrinascomo hormônios reguladores do metabolismo foi claramente definido por Johannes Müller emenergético no fígado e no músculo esquelético. 1834, enquanto que Claude Bernard, em 1855, Embora os sistemas nervoso e endócrino usou o termo de “secreção interna” (por exemplo,geralmente são estudados de forma separada, eles a glicose secretada pelo fígado no sangue) parade fato atuam de forma integrada no sistema diferenciá-la da “secreção externa” (por exemplo,neuro-endócrino quando se trata da regulação do a bile secretada pelo fígado ao tratometabolismo. O sistema neuro-endócrino gastrointestinal), e propôs pela primeira vez oconstitui a base do controle dos outros sistemas conceito da “homeostase” de determinadosestando, portanto, estreitamente ligado aos metabólitos. Thomas Addison, também em 1855,processos metabólicos de nutrição, crescimento e descreveu clinicamente a insuficiência adrenal,reprodução. atribuindo-a à destruição do córtex adrenal, o que De forma geral, os hormônios são foi demonstrado experimentalmente por Brown-modificadores ou moduladores das reações Séquard um ano depois. Em 1889, von Mering eenzimáticas do metabolismo, embora também Minkowski, descreveram o que posteriormente separticipem em outras funções específicas tais chamaria diabetes mellitus, extirpando o pâncreascomo crescimento celular e tisular, regulação do de um cão. Este experimento levariametabolismo, regulação da frequência cardíaca e posteriormente ao descobrimento da insulina.da pressão sanguínea, função renal, eritropoiese, No século XX, o conhecimento damotilidade do trato gastrointestinal, secreção de endocrinologia começa seus rápidos avanços comenzimas digestivas e de outros hormônios, Starling e Bayliss, quem descreveram alactação e atividade do sistema reprodutivo. “secretina”, uma substância produzida na mucosa As características endócrinas são intestinal que atuava sobre o pâncreas parafrequentemente herdadas, ou que poderia levar à estimular a secreção de suco pancreático. Hardy,utilização dos níveis sanguíneos de determinados um estudante de línguas clássicas, propôs ahormônios, por exemplo, somatotropina ou Starling o termo hormônio, do grego excitar, parahormônios gonadotrópicos e sexuais, como denominar a substância descrita por eles. Baylissparâmetros de seleção para melhoramento em e Starling propuseram o termo em 1905,várias espécies animais. definido-o como aquela substância produzida em um órgão endócrino e transportada no sangueI.2. História. para exercer sua ação em outro órgão. O termo O primeiro a descrever fatos relacionados foi inicialmente atacado e foram propostas
  5. 5. I-2Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/substituições que finalmente não tiveram sucesso. industrialmente mediante a tecnologia do DNAMais tarde, Pende propôs o termo recombinante, no início da década de 1980.endocrinologia, como o área de estudo doshormônios. O termo endócrino vem do grego I.3. Classificação química dos hormônios.endo: em, dentro, e krinein: liberar, ou seja, Atualmente se conhecem mais de 50liberar ou secretar dentro do organismo. O hormônios. Na Tabela I-1 se relacionam osprimeiro texto de endocrinologia foi publicado principais hormônios com efeito na funçãopor Sajon, em 1903, seguido por Parhon e reprodutiva. Existem quatro grupos químicos deGoldstein, em 1909 e por Biedl, em 1910. Hench, hormônios: peptídios, esteróides, aminas eem 1949, foi o primeiro em utilizar hormônios eicosanóides. Os vários tipos de hormônios têmterapeuticamente, quando tratou casos de artrite diferentes características quanto a sua forma dereumatóide com cortisona, hormônio do córtex síntese, armazenagem, meia-vida, forma deadrenal. A partir de então foi iniciada a corrida transporte no sangue e mecanismo de açãodas indústrias farmacêuticas para sintetizar este (Tabela I-2).hormônio e outros glicocorticóides relacionados, Os hormônios peptídicos podem ter desdeos quais têm sido amplamente utilizados por suas 3 até 200 resíduos de aminoácidos e constituem oaplicações terapêuticas. grupo de hormônios mais numeroso. Os Banting e Best, que vinham trabalhando principais órgãos que produzem hormôniospara isolar extratos de insulina desde 1921, peptídicos são o hipotálamo, a hipófise, as ilhotasderam a base para o isolamento em forma pancreáticas, a placenta, a glândula paratireóide ecristalina deste hormônio, por parte de Abel, em o trato gastrointestinal.1926. A insulina foi assim o primeiro hormônio a Os hormônios esteróides são produzidosser isolado em forma pura. Posteriormente, em pelo córtex adrenal, as gônadas e a placenta, e1954, seria o primeiro hormônio a ter sua incluem os corticosteróides, os estrógenos, ossequência de aminoácidos dilucidada, graças aos andrógenos e a progesterona. Neste grupo estátrabalhos de Sanger. A insulina também foi o incluída a forma hormonal da vitamina Dprimeiro hormônio a ser produzido (1,25-dihidroxi-colecalciferol). Os hormônios Tabela I-1. Principais hormônios que agem na função reprodutiva. Hormônio Órgão secretor Órgão alvo Principal ação GnRH hipotálamo adenohipófise liberação de LH e FSH PIF hipotálamo adenohipófise inibe a liberação de PRL PRF hipotálamo adenohipófise liberação de PRL Prolactina (PRL) adenohipófise glândula mamária favorece lactação FSH fêmea adenohipófise folículo ovariano maturação folicular FSH macho adenohipófise túbulos seminíferos maturação de espermatozóides LH fêmea adenohipófise ovário ovulação/manutenção do corpo lúteo LH macho adenohipófise células de Leydig secreção de andrógenos Ocitocina endométrio miométrio favorecimento do parto Ocitocina endométrio glândula mamária favorecimento da descida do leite Tiroxina tireóide todas as células aumento do metabolismo Triiodotironina tireóide todas as células aumento do metabolismo Estrógenos ovário órgãos sexuais acessórios função cíclica / caracteres sexuais Estrógenos ovário glândula mamária desenvolvimento Progesterona ovário glândula mamária desenvolvimento mamário Progesterona ovário útero manutenção da gestação Relaxina ovário sínfise pubiana relaxamento para o parto Andrógenos testículo órgãos sexuais acessórios caracteres sexuais secundários hCG (primatas) placenta ovário similar ao LH eCG (éguas) placenta ovário similar ao FSH Lactógeno placent. placenta glândula mamária similar ao GH e a prolactina Prostaglandina F2α miométrio corpo lúteo luteólise
  6. 6. I-3Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/esteroidais são compostos derivados do hormônios algumas substâncias presentes emcolesterol, com variações pequenas em suas zonas do cérebro com funções demoléculas que determinam ações biológicas neurotransmissão, como os hormôniosmuito diferentes entre si. liberadores do hipotálamo (GnRH, TRH, CRH, Os hormônios do grupo das aminas somatostatina) e alguns hormônios da pituitáriaincluem as catecolaminas, que são produzidas (ACTH, β-endorfinas).pela medula adrenal e algumas células nervosas, Outros hormônios são sintetizados pore as iodotironinas, derivadas do aminoácido células disseminadas em determinados tecidos etirosina, que são produzidas exclusivamente pela não por órgãos endócrinos definidos, como ostireóide. Os mecanismos de ação dos dois grupos hormônios do trato gastrointestinal (gastrina,de aminas são diferentes. As catecolaminas secretina, GIP, VIP, CCK) ou as prostaglandinas,compartilham mecanismos de ação similares aos produzidas em quase todas as células.hormônios peptídicos, enquanto que as Existem outros hormônios que não sãoiodotironinas têm mecanismos similares aos sintetizados nas células, mas produzidos nohormônios esteroidais. sangue por ação enzimática, sobre um precursor Finalmente, os eicosanóides incluem as sintetizado no fígado, como é o caso daprostaglandinas, os leucotrienos e os angiotensina; ou bem, produzidas em outrostromboxanos, compostos derivados do ácido órgãos a partir de precursores exógenos, como éaraquidônico e produzidos em quase todos os o caso da vitamina D3.tecidos. Na função reprodutiva são importantes a A secreção hormonal não éPGF2α e a PGE. necessariamente uniforme, mas pode obedecer a estímulos, estabelecendo ciclos ou ritmos deI.4. Características da atividade vários tipos, como são os casos dos ritmoshormonal. circadiano (cada dia), ultradiano (menos de 1 dia) Classicamente são considerados como e circalunar (cada mês).hormônios aquelas substâncias produzidas pelos Outro conceito clássico é que osórgãos endócrinos, isto é, órgãos cuja secreção é hormônios devem ser transportadas via sanguíneavertida na corrente sanguínea em contraposição à desde o sítio de produção até o sítio de açãosecreção exócrina, cujos produtos vão para o (função telécrina). Entretanto, alguns hormôniosexterior do organismo ou para o trato não entram na circulação sanguínea, mas vão atégastrointestinal. No entanto, atualmente são a célula-alvo por difusão passiva, como é o casoreconhecidos também como hormônios algumas de algumas prostaglandinas que têm funçãosubstâncias secretadas não por órgãos mas por parácrina. Por outro lado, há substâncias queneurônios, como é o caso da vasopressina e da compartilham algumas características dosocitocina, secretadas pelos núcleos supraóptico e hormônios sem ser consideradas como tais. É oparaventricular do hipotálamo. caso das somatomedinas, produzidas no fígado Também são considerados como por ação do GH, e que vão a outros órgãos viaTabela I-2. Características de vários tipos de hormônios. Característica Esteróides Tireoidianos Peptídicos Aminas Feedback sim sim sim sim Biossíntese várias enzimas modificação modificação várias enzimas pós-tradução pós-tradução Armazenamento horas semanas um dia dias Secreção difusão proteólise exocitose exocitose Proteínas de união (no plasma) sim sim raro não Meia-vida horas dias minutos segundos Receptores núcleo núcleo membrana membrana plasmática plasmática Mecanismo de ação regula a regula a segundo segundo transcrição transcrição mensageiro mensageiro
  7. 7. I-4Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/sanguínea, para intermediar a ação da regulação pode ser negativa ou positiva,somatotropina (hormônio do crescimento). dependendo da fase fisiológica. Trata-se da Os hormônios esteróides e os tireoidianos secreção de LH que ao longo do ciclo estralsão transportados pelo sangue mediante proteínas obedece a uma regulação feedback negativa emespecíficas, como a globulina transportadora de resposta a baixos níveis de estrógenos etiroxina (TBG), a globulina transportadora de progesterona e que se torna de regulaçãocorticóides (CBG ou transcortina) ou a globulina feedback positiva horas antes da ovulação,transportadora de hormônios sexuais (SHBG). A quando responde a altos níveis de estrógenos.união dos hormônios a essas proteínas limita sua Também existe controle do sistemadifusão através dos tecidos, mas ao mesmo tempo nervoso diretamente sobre a secreção de algunsprotege os hormônios da degradação enzimática. hormônios. Por exemplo, uma fibra pré- Os hormônios que são transportados por ganglionar simpática pode estimular a liberaçãoproteínas do sangue devem estar em forma livre de adrenalina, depois de um impulso gerado pelopara poder entrar nas células-alvo, devendo, córtex cerebral em resposta a um estímulo visual.portanto, haver um equilíbrio entre a forma unida Outro exemplo de controle nervoso sobre ae a forma livre destes hormônios. Este equilíbrio secreção endócrina é através da conexãovaria em função da espécie. Nas aves, a tiroxina hipotalâmica, como no efeito que a luz causatem uma meia-vida menor do que nos mamíferos, sobre a atividade reprodutiva de algumasporque a TBG aviar tem menor capacidade de espécies. Assim, na ovelha a atividadeunião e a tiroxina é gasta pelo metabolismo com reprodutiva aumenta com a diminuição dasmaior rapidez. horas-luz/dia, enquanto que na égua e na galinha O sistema neuro-endócrino possui sensores a atividade reprodutiva aumenta com o aumentoou mecanismos que podem detectar os efeitos das horas-luz/dia. Nos anteriores casos, a ação dabiológicos dos hormônios, de forma a manter o luz opera via hipotálamo para modificar aequilíbrio homeostático dos metabólitos, secreção dos hormônios hipofisiárioseletrólitos e fluidos biológicos e a velocidade dos gonadotrópicos, mediante a melatonina, umprocessos metabólicos. Exemplos de regulação hormônio da glândula pineal.feedback simples são a secreção do hormônio da De forma resumida, as funções dosparatireóide (PTH) ou da insulina, em resposta hormônios podem incluir, entre outras, asaos níveis sanguíneos de Ca2+ ou de glicose, seguintes:respectivamente. Uma diminuição nos níveis (a) regulação do metabolismo dos carboidratos eplasmáticos de cálcio, induz a secreção de PTH de outros metabólitos (insulina, glucagon);pela paratireóide (feedback negativo), enquanto (b) adaptação ao stress (catecolaminas,que uma elevação dos níveis de glicose estimula glicocorticóides);a secreção de insulina nas células B das ilhotas (c) regulação do crescimento e da maturaçãopancreáticas (feedback positivo). (GH); Existe uma regulação feedback mais (d) regulação da função reprodutiva (hormônioscomplexa, como é a que opera nos hormônios do eixo hipotálamo-hipofisiário, hormôniosliberados através do eixo hipotálamo-hipofisiário. gonadais, prostaglandinas);Estes mecanismos podem ser de “alça longa”, (e) regulação do equilíbrio hidro-eletrolíticopredominantemente negativos, nos quais os (ADH, aldosterona);hormônios secretados pelos órgãos efeitores (f) controle do metabolismo do cálcio e o(esteróides sexuais, glicocorticóides, hormônios fósforo (PTH, calcitonina, vitamina D3);tireoidianos) têm efeito negativo sobre a secreção (g) modulação das funções digestivas (secretina,dos hormônios tróficos hipofisiários (LH, FSH, gastrina, CCK, GIP, VIP);ACTH, TSH) e sobre os hormônios (h) regulação da taxa metabólica e a calorigênesehipotalâmicos (GnRH, CRH, TRH). Também (hormônios tireoidianos).podem ser de “alça curta” e de “alça ultracurta”ou auto-feedback, que funcionam a nível do eixo I.5. Mecanismos de ação hormonal.hipotálamo-hipofisiário, de forma mais rápida. Todos os hormônios atuam através de Os fatores hipotalâmicos são secretados receptores específicos, os quais estão presentesobedecendo a uma regulação feedback unicamente nas células alvo, isto é, naquelaspredominantemente negativa. Estes fatores células onde o hormônio atua. Os receptores sãopodem exercer um efeito positivo (liberador) ou proteínas que têm sítios de união aos quais senegativo (inibidor). Existe um caso em que a ligam os hormônios com bastante especificidade
  8. 8. I-5Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/e afinidade, provocando mudanças (cAMP), o GMP cíclico (cGMP), o cálcio e osconformacionais que geram o desencadeamento derivados do fosfatidil-inositol.de reações modificadoras do metabolismo dacélula alvo. O número de receptores varia em I.5.1. Adenosina-monofosfato cíclicocada tipo de célula, variando portanto o grau da (cAMP) como segundo mensageiro.resposta de cada célula à ação hormonal. Earl Sutherland, em 1972, identificou o A união hormônio-proteína receptora é adenosina-3,5-monofosfato cíclico (AMPforte mas não é covalente. É equivalente à união cíclico) como o mensageiro intracelularde um efeitor alostérico com a enzima que regula. produzido em resposta à ação da adrenalina nasO sítio de união é estereoespecífico e somente células do fígado. Depois se encontrou que oune o hormônio correspondente ou moléculas cAMP era o mediador comum da ação de muitosmuito similares. As estruturas análogas que se hormônios.unem ao receptor ocasionando os mesmos efeitos O cAMP é formado pela ativação de umaque o hormônio são chamadas de agonistas. Em enzima da membrana plasmática presente emoposição, àquelas estruturas que também se unem todas as células (exceto nos eritrócitos) comoao receptor mas sem causar o efeito hormonal, consequência da interação entre um hormônio eisto é, bloqueiam o receptor, são chamadas de seu receptor específico. A enzima que formaantagonistas. cAMP é a adenilciclase, que catalisa a seguinte Existem dois mecanismos básicos da ação reação:hormonal, os quais estão em função do tipo dehormônio: ATP-Mg2+ → 3,5-cAMP + PPi(a) os hormônios peptídicos e as catecolaminas não podem penetrar as membranas A adenilciclase pode ser estimulada ou plasmáticas das células e seus receptores se inibida mediante mecanismos que envolvem localizam na membrana plasmática das complexos regulatórios localizados na células alvo; a união do hormônio a seu membrana. Existem dois sistemas paralelos, um receptor específico causa um mudança estimulatório (Gs) e outro inibitório (Gi). Os conformacional na proteína receptora complexos regulatórios são trímeros com levando à geração de segundos mensageiros, subunidades, α, β e γ, que reagem com outro os quais regulam uma reação enzimática nucleotídeo (GTP) e regulam a atividade da específica ou modificam a velocidade de adenilciclase. A proteína estimulatória G (Gs) transcrição de genes específicos; está localizada do lado citossólico da membrana(b) os hormônios esteróides e tireoidianos podem plasmática, e quando se une ao GTP estimula a atravessar as membranas plasmáticas e seus produção de cAMP, mediante a ativação da receptores se localizam no núcleo; a adenilciclase. A proteína Gs é uma entre a grande interação hormônio-receptor nuclear altera família de proteínas que se unem a nucleotídeos diretamente a transcrição de genes de guanosina (GTP) e são intermediárias de uma específicos. grande variedade de sinais transducionais O mecanismo de ação dos hormônios (transferência de informação hormonal).peptídicos e das catecolaminas, os quais atuam A proteína Gs pode existir em duas formas.através de segundo mensageiro, é mais rápido Quando a subunidade α está ocupada por GTP, aque o mecanismo de ação dos hormônios proteína Gs ativa a adenilciclase. Isto ocorre pelaesteróides e tireoidianos, pois os primeiros não união do hormônio ao receptor específico nanecessitam entrar na célula, enquanto que os membrana plasmática. Quando a subunidade αsegundos devem atravessar a membrana está unida a GDP, a proteína Gs está inativa.plasmática e o citosol até chegar no núcleo. A Ocorrendo a união hormônio-receptor, se catalisarelativamente lenta ação dos hormônios a fosforilação de GDP da subunidade α paraesteróides (horas ou dias) é uma consequência de formar GTP, ativando a proteína Gs.seu modo de ação, uma vez que se requer tempo Simultaneamente, as subunidades β e γ da Gs separa a síntese de mRNA no núcleo e para a dissociam da subunidade α. A Gsα unida a GTPsubsequente síntese de proteínas nos ribossomos. se desloca na membrana desde o receptor até uma Os segundos mensageiros, metabólitos molécula de adenilciclase. A adenilciclase é umaintermediários da ação dos hormônios peptídicos proteína integral da membrana plasmática come das catecolaminas, podem ser de vários tipos. seu sítio ativo do lado citossólico. Quando a GsαEntre os mais importantes estão: o AMP cíclico
  9. 9. I-6Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/se reassocia com as subunidades β e γ, então a Gs fosforilase a, é ativa quando está fosforilada,torna a estar disponível para uma nova interação enquanto que a enzima que sintetiza o glicogênio,com o complexo hormônio-receptor. a glicogênio-sintetase, é ativa quando está Em resumo, o sinal transducional através defosforilada.da adenilciclase, envolve dois passos sequenciais O cAMP tem uma meia-vida curta, sendoque amplificam o sinal hormonal original, quais degradado no interior das células onde se formasejam: pela ação da enzima fosfodiesterase (PDE), a(a) a molécula de hormônio se une ao receptor e qual rompe a estrutura cíclica do cAMP catalisa a ativação de várias moléculas de Gs; produzindo 5-AMP, metabólito inativo. Existem(b) a molécula de Gsα ativa leva à síntese de três tipos de fosfodiesterases: uma regulada por muitas moléculas de cAMP, mediante a Ca2+-calmodulina, outra regulada por hormônios ativação da adenilciclase. e outra ativada por cGMP. Por outro lado, a O mecanismo amplificador desta cascata é fosfodiesterase pode ser inibida por metilxantinasimportante para conseguir o efeito metabólico (cafeína, teofilina) as quais, evitam a degradaçãodos hormônios, os quais estão normalmente em do cAMP na célula e portanto potencializam aconcentrações muito baixas no sangue. ação dos agentes que atuam através do cAMP. Dentro da célula, o cAMP se une a uma Alguns hormônios que têm o cAMP comoenzima proteína-quinase dependente de cAMP segundo mensageiro incluem: ACTH, LH, FSH,(proteína-quinase A), proteína composta por duas TSH, MSH, hCG, GnRH, TRH, PTH,subunidades regulatórias (RR) e duas calcitonina, catecolaminas β-adrenérgicas,subunidades catalíticas (CC). A ação do cAMP é glucagon, serotonina e vasopressina.separar o tetrámero inativo R2C2, para produzir Existem alguns hormônios que atuamduas subunidades catalíticas (2C) ativas: inibindo a enzima adenilciclase, diminuindo portanto os níveis de cAMP dentro da célula e 4cAMP + RR-CC → 4cAMP-2R + 2C evitando a fosforilação de proteínas específicas. Estes hormônios, quando se unem a seu receptor As unidades catalíticas da proteína-quinase específico na membrana, ativam uma proteína GA ativada fosforilam proteínas específicas em inibidora (Gi), a qual é estruturalmente homólogagrupos hidroxila de resíduos de Thr e Ser, o que à proteína G estimulatória (Gs). A proteína Gipode induzir mudanças em rotas metabólicas atua de forma similar à Gs, unindo-se a GTP paraespecíficas: ativar-se, porém tendo o efeito oposto, isto é, ao invés de estimular, inibe a adenilciclase. Entre os proteína + ATP-Mg2+ → fosfoproteína (ativa) + hormônios que atuam mediante este mecanismo ADP estão: catecolaminas α-adrenérgicas, insulina, somatostatina, PGE1, PGE2, além de outras Outro tipo de proteína-quinases fosforilam substâncias, tais como opiáceos e agonistasem resíduos de Tyr. As proteína-quinases colinérgicos muscarínicos (acetilcolina).dependentes de cAMP fosforilam uma variedadede enzimas em citoplasma, membranas, I.5.2. Guanosina-monofosfato cíclicomitocôndria, ribossomos e núcleo. A ação das (cGMP) como segundo mensageiro.proteína-quinases é reversível pela ação de Outro nucleotídeo que atua como segundofosfatases específicas, as quais defosforilam as mensageiro é o guanosina-monofosfato cíclicoproteínas inativando-as. (cGMP), especialmente nas células do epitélio Como as células têm receptores específicos intestinal, coração, vasos sanguíneos, cérebro epara os diferentes hormônios, o cAMP opera dutos coletores renais. A ação do cGMP variacomo um metabólito comum para a ação de conforme o tecido. Assim, no rim e no intestino ovários hormônios, ou seja, cada célula tem cGMP produz mudanças no transporte de íons ediferentes proteínas receptoras que reconhecem na retenção de água, no coração causadiferentes hormônios, mas que operam através do diminuição da contração, ao passo que no cérebrocAMP. está envolvido com o desenvolvimento e a função O estado de fosforilação ou defosforilação nervosa.das enzimas afetadas pelas proteína-quinases O cGMP é formado por mecanismosdetermina a atividade fisiológica. Por exemplo, a similares ao cAMP, pela ação da enzimaenzima que degrada o glicogênio, a glicogênio- guanilciclase:
  10. 10. I-7Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ GTP → cGMP + PPi calmodulina para ativar ou inativar enzimas. A união Ca-calmodulina é similar à união A enzima guanilciclase pode ser cAMP-proteína-quinase. Quando a concentraçãoencontrada nas células, na forma de duas intracelular de Ca2+ aumenta para 1 µM, íons deisoenzimas, uma no citosol e outra na membrana. Ca2+ se unem à calmodulina, causando-lhe umaOs níveis celulares de cGMP, no entanto, são 5% mudança conformacional e ativando-a. Dessados níveis do cAMP e podem ser aumentados forma, a calmodulina pode associar-se a umapela ação de vários hormônios ou grande variedade de proteínas, as quais sofremneurotransmissores, como acetilcolina, insulina, modificação de sua atividade.somatostatina, angiotensina e prostaglandinas,entre outros. Se postula que o cGMP seria I.5.4. Derivados do fosfatidil-inositolintermediário de efeitos opostos aos do cAMP. como segundos mensageiros. O cGMP, similarmente ao cAMP é Na membrana plasmática existe umahidrolisado por fosfodiesterases específicas. enzima hormônio-sensível chamada fosfolipaseMuitas da ações do cGMP são mediadas por C, que atua especificamente sobre o lipídioproteína-quinases dependentes de cGMP fosfatidilinositol-4,5-difosfato, catalisando sua(proteína-quinases G) amplamente distribuídas hidrólise em diacilglicerol (DAG) enos organismos eucarióticos. A proteína-quinase inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). Os dois últimosG contém os domínios regulatório e catalítico no compostos são segundos mensageiros da açãomesmo polipeptídeo (peso molecular 80kD). O hormonal. Os hormônios que têm estedomínio catalítico contém sequências homólogas mecanismo de ação, quando se unem a seucom a subunidade C da proteína-quinase receptor, catalisam a troca de um GTP por umdependente de cAMP (proteína-quinase A) e o GDP na proteína Gp da membrana (uma proteínadomínio regulatório é parecido com a subunidade similar à proteína Gs) ativando-a. A proteína GpR da proteína-quinase A. A união do cGMP à ativa pode estimular a enzima fosfolipase C daproteína-quinase G provoca na enzima uma membrana, a qual hidrolisa o fosfatidil-mudança conformacional, ativando-a para inositol-4,5-difosfato em ITP e DAG.fosforilar resíduos de Ser ou Thr em proteínas A forma de ação destes segundosdiferentes daquelas reguladas pela proteína- mensageiros está definida. O ITP estimula a saídaquinase A. de Ca2+ dos organelos citoplasmáticos, razão pela qual acredita-se que seria um integrador entre oI.5.3. Cálcio-calmodulina como segundo efeito do hormônio e a mobilização de Ca2+ dasmensageiro. reservas intracelulares (retículo endoplasmático, O cálcio em estado ionizado (Ca2+) é um mitocôndria) para o citosol. O DAG ativa umaimportante regulador de vários processos proteína-quinase dependente de Ca-fosfolipídiocelulares. Atua na contração muscular, é fator da (proteína-quinase C) a qual fosforila proteínas emcoagulação sanguínea, participa na atividade de resíduos de Ser e Thr, modificando suasvárias enzimas, na excitabilidade das membranas atividades. Alguns hormônios que atuamdas células nervosas, nos processos de exocitose mediados pelo DAG e/ou pelo ITP são: TRH,e também atua em algumas células como segundo ACTH, LH, angiotensina II, serotonina emensageiro da ação hormonal. vasopressina. A concentração de Ca2+ extracelular émaior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 µM, I.5.5. Outros segundos mensageiros.respectivamente). A concentração citosólica de Não tem sido identificado ainda comCa2+ é mantida baixa por ação de uma bomba de certeza o segundo mensageiro para algunsCa2+ que atua no retículo endoplasmático, a hormônios. É o caso da insulina, dos fatores demitocôndria e a membrana plasmática. A entrada crescimento IGF I e II, da ocitocina e do grupo dede Ca2+ na célula é restringida e só acontece por hormônios da família da somatotropina (GH,estímulos neuronais ou hormonais. prolactina e somatomamotropina coriônica). A ação do Ca2+ é regulada pela Vários candidatos têm sido propostos paracalmodulina, uma proteína ubíqua de baixo peso a ação da insulina (cAMP, cGMP, H2O2, Ca2+).molecular (17kD) homóloga à troponina c do Entretanto, é sabido que o receptor da insulina émúsculo. Tem 4 sítios de união ao Ca2+, os quais uma proteína-quinase que se auto-fosforila emquando estão ocupados provocam uma mudança resíduos de Tyr contendo duas cadeias αconformacional relacionada com a habilidade da idênticas que sobressaem para o exterior da
  11. 11. I-8Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/membrana plasmática e que atuariam como sítio reconhecidas pela proteína-quinase específica.de união à insulina, além de duas cadeias β, do Para poder funcionar como um mecanismolado citosólico da membrana, que possuem regulatório efetivo, a fosforilação causada pelascapacidade fosforilante. A proteína-quinase auto- proteína-quinases deve ser reversível, de modo afosforilada por ação da insulina tem capacidade permitir o retorno ao nível anterior à estimulaçãopara fosforilar enzimas ou proteínas dentro da hormonal, quando o sinal hormonal termine. Ascélula que causariam os efeitos intracelulares da enzimas que exercem a função de reversão doinsulina, alterando a atividade de uma ou mais processo (defosforilação) são as fosfoproteína-enzimas. Os eventos seqüenciais posteriores a fosfatases, das quais existem também centenas eesta ativação não estão dilucidados cuja função é hidrolisar ésteres específicos decompletamente. fosfoserina, fosfotreonina ou fosfotirosina em Em alguns casos, os receptores estão proteínas específicas. Em alguns casos, asacoplados direta ou indiretamente com canais de fosfoproteína-fosfatases são reguladas por umíons na membrana plasmática. O melhor exemplo segundo mensageiro ou por um sinal extracelular.desses casos é o receptor nicotínico para A complexidade e sutileza dos mecanismosacetilcolina. A acetilcolina é um regulatórios atingidos pela evolução sãoneurotransmissor e seu receptor está localizado inimagináveis e o desafio da ciência é dilucidarnas células pós-sinápticas de alguns neurônios e todos esses mecanismos.na união neuro-muscular. O receptor deacetilcolina é um complexo composto por 4 I.5.7. Ação hormonal mediada pordiferentes cadeias polipeptídicas, com um peso receptores nucleares.molecular total de 250kD. As cadeias protéicas se Alguns hormônios com pesos molecularesorganizam na membrana criando um canal cerca de 300, como os esteróides, os hormônioshidrofílico através do qual podem passar íons. tireoidianos e o metabólito da vitamina D3Quando a acetilcolina é liberada por um estímulo (1,25-dihidroxi-colecalciferol), atuam através de(despolarização) do nervo pré-sináptico, se une a receptores nucleares. Esses hormônios, cujaseu receptor da célula pós-sináptica e o canal do molécula é lipofílica, atravessam a membranareceptor se abre permitindo a passagem de íons plasmática por difusão simples e entram noNa+ e K+. citosol alcançando diretamente o núcleo. O complexo hormônio-receptor ativado se une aI.5.6. As proteína-quinases como regiões específicas do DNA para ativar ouintermediários da ação hormonal. inativar genes. A ação hormonal afeta Um comum denominador nos sinais seletivamente a transcrição e a produção dotransducionais da ação hormonal, seja através de mRNA respectivo.adenilciclase, guanilciclase, cálcio/calmodulina, Foi identificado um elemento sensível afosfolipase C, receptor tirosina-quinase ou canais hormônio (HRE) na região regulatória do DNA,iônicos, é a regulação sobre a atividade de uma perto do elemento promotor, que possivelmenteproteína-quinase. O número de proteína-quinases regula, por estimulação ou inibição, a frequênciadescobertas tem aumentado muito desde que as da iniciação da transcrição de forma similar aosprimeiras foram mencionadas por Edwin Krebs e genes facilitadores (enhancers). As seqüências deEdmond Fischer, em 1959. Existem centenas de DNA dos HREs aos quais se une o complexoproteína-quinases, cada uma com seu ativador hormônio-receptor, são similares emespecífico e sua própria proteína substrato. comprimento porém diferentes em sequência para A adição de grupos fosfato a resíduos de os vários hormônios esteroidais. Para cadaSer, Thr ou Tyr, introduz grupos carregados receptor existiria uma seqüência consenso naeletricamente em uma região moderadamente qual se uniria o complexo hormônio-receptor.polar. Quando a modificação ocorre em uma Cada sequência consenso de HRE consiste de 2região crítica para a estrutura tridimensional da seqüências de 6 nucleotídeos, que podem estarproteína, é de esperar-se que ocorram vizinhas entre si ou separadas por 3 nucleotídeos.modificações dramáticas em sua conformação e A habilidade de um hormônio para alterarportanto em sua atividade catalítica. Como a expressão de um gene em uma determinadaresultado da evolução, os resíduos de Ser, Thr ou célula, depende da seqüência exata de HRE e suaTyr suscetíveis de serem fosforilados estão posição relativa no gene, bem como dalocalizados em “seqüências consenso” da quantidade de HREs associados com o gene.proteína, isto é, seqüências repetidas que são Além de sua união ao DNA e ao hormônio, os
  12. 12. I-9Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/receptores nucleares têm domínios que ser dosada, em quantidades conhecidas parainteratuam com elementos da transcrição, que servir de curva de calibração;afetam a velocidade com que se produz a ação (c) o anticorpo específico contra o antígeno ahormonal. medir, adicionado em uma concentração Os receptores dos hormônios esteróides e limitada de tal forma que permita a adequadatireoidianos mostram seqüências de aminoácidos competência entre os dois antígenosconservadas. Por exemplo, existe uma seqüência (marcado e não marcado);de 66-68 resíduos muito similar em todos os (d) um método de separação das fases unidareceptores, que serve para sua união ao DNA. (antígeno unido ao anticorpo) e livreEstas proteínas compartilham uma estrutura (antígeno não unido ao anticorpo).conhecida como região de “dedo de zinco”, a A radiatividade resultante do ensaio podequal contém 8 resíduos de Cys que permitem a ser determinada em um contador da radiaçãounião de 2 íons de Zn2+, que ajudam a estabilizar específica que emite o isótopo (beta ou gama).a união da proteína ao DNA. A região do A análise imuno-radiométrica (IRMA) éreceptor que se une ao hormônio está localizada outra técnica usada para dosar hormônios, similarsempre no extremo carboxila e varia entre os ao radioimunoensaio, com a diferença que adiferentes hormônios. O receptor dos marcação isotópica se realiza no anticorpo aoglicocorticóides é 30% homólogo com o receptor invés do antígeno. O antígeno não marcado sede estrógeno e somente 17% homólogo com o liga a um material inerte (por exemplo, celulose)receptor de tiroxina. O receptor da vitamina D para que reaja com os anticorpos marcados. Otem unicamente 25 resíduos de aminoácidos, IRMA possui grande sensibilidade e precisão. Oenquanto que o receptor dos mineralocorticóides isótopo usado com maior frequência é o 125I.tem 603 resíduos. Uma mutação do receptor na Uma técnica posteriormente desenvolvidasequência de união ao hormônio, afeta a como uma variação do RIA é aatividade do receptor e a ação do hormônio. enzimoimunoanálise (ELISA), que dispensa a Existem compostos sintéticos com utilização de radioisótopos, os quais implicamcapacidade de união a receptores hormonais. É o certo risco à saúde e demandam a utilização decaso do esteróide conhecido como RU486, que aparelhos de alto custo. O ELISA utiliza em seutem capacidade de unir-se a receptores de lugar enzimas como marcadores. Os primeirosprogesterona, bloqueando sua atividade (efeito trabalhos que mencionam a marcação deantagonista). Essa droga pode ser usada para a antígenos ou anticorpos com enzimas foram os determinação da gestação no estágio inicial. Nakore e Pierce, em 1966, quem a usaram para localizar antígenos virais em tecidos. Na décadaI.6. Métodos de medição da concentração de 1970, foram introduzidos ensaiosdos hormônios. imunoenzimáticos para medir hormônios com Os hormônios estão normalmente em sensibilidade similar à RIA. No ELISA, osconcentrações muito baixas no sangue, da ordem compostos marcados podem ser tanto osde micromolar (µM=10-6M) a picomolar (pM=10- antígenos quanto os anticorpos. A marcação na12 M). Isto contrasta com outros metabólitos, molécula consiste na união de uma enzima cujocomo a glicose, cujas concentrações no sangue produto de reação seja determinável fotométricasão da ordem de milimolar (mM=10-3 M). Por ou fluorometricamente. Existem vários tipos deesta razão, a medição, identificação e isolamento ELISA mas em todos eles os componentes dodos hormônios foi uma tarefa difícil por muitos ensaio devem estar imobilizados num suporteanos, até o aparecimento da técnica da (imunoadsorventes).radioimunoanálise (RIA). Esta técnica, Outro tipo de marcadores desenvolvidos adesenvolvida por Yallow e Berson em 1960, é fim de evitar o uso de substâncias radiativas sãoaltamente sensível para determinar quantidades as substâncias quimioluminiscentes oumínimas de muitos hormônios de forma bastante fluorescentes, utilizadas na técnica deespecífica. fluorimunoanálise (FIA). Exemplos de Os componentes do RIA incluem: substâncias fluoróforas são o európio, elemento(a) o antígeno, essencialmente idêntico à classificado como lantânido (terras raras) e o substância a medir, marcado com um isotiocianato de fluoresceína. Os princípios da radioisótopo; geralmente se usa 3H, 125I, 32P, reação do FIA são similares às imunoanálises, 57 Co ou 14C; com a diferença de que no FIA o marcador, que(b) o antígeno não marcado, isto é, a substância a está ligado ao anticorpo, é uma substância
  13. 13. I-10Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/fluorescente, ou seja, têm a propriedade de Englewood Cliffs.absorver luz a determinado comprimento de onda Kennelly, P.J. & Krebs, E.G. 1991. Consensuse emitir luz a um comprimento de onda maior. sequences as substrate specificityCada substância fluorescente tem um espectro de determinants for protein kinases and proteinabsorção e um espectro de emissão. A leitura do phosphatases. J. Biol. Chem. 266, 15555-sinal deve realizar-se em um fluorómetro. O FIA 15558.tem alta sensibilidade potencial, mas podediminuir pelo efeito opacador (efeito quenching) Krebs, E.G. 1989. Role of the cyclic AMP-da água. Para evitar isto, são adicionadas dependent protein kinase in signalsoluções formadoras de micelas que protegem o transduction. JAMA 262, 1815-1818.composto a ser lido. Um dos fluorensaios mais Linder, M.E. & Gilman, A.G. 1992. G proteins.usado é o desenvolvido pelo laboratório Sci. Am. 267 (jul), 56-65.Pharmacia, que utiliza o európio (Delfia). McDonald, L.E. & Pineda, M.H. 1991.I.7. Referências bibliográficas. Endocrinologia Veterinaria y Reproducción.Berridge, M.J. 1985. The molecular basis of 4a edn. Interamericana/McGraw-Hill. México. communication within the cell. Sci. Am. 253 OMalley, B.W., Tsai, S.E., Bagchi, M., Weigel, (oct), 124-134. N.L., Schrader, W.T. & Tsai, M.J. 1991.Berridge, M.J. & Irvine, R.F. 1989. Inositol Molecular mechanism of action of a steroid phosphates and cell signalling. Nature 341, hormone receptor. Recent Prog. Horm. Res. 197-205. 47, 1-26.Brent, G.A., Moore, D.D. & Larsen, P.R. 1991. Rasmussen, H. 1989. The cycling of calcium as Thyroid hormone regulation of gene an intracellular messenger. Sci. Am. 261 (oct), expression. Annu. Rev. Physiol. 53, 17-36. 66-73.Crapo, L. 1985. Hormones: The messengers of Snyder, S.H. 1985. The molecular basis of life. W.H. Freeman & Co. New York. communication between cells. Sci. Am. 253 (oct): 114-123.Gass, G.H. & Kaplan, H.M. 1982. CRC Handbook of Endocrinology. CRC Press Inc. Snyder, S.H. & Bredt, D.S. 1992. Biological Boca Raton. roles of nitric oxide. Sci. Am. 266 (may), 68- 77.Gilman, A.H. 1989. G proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262, 1819-1825. Sutherland, E.W. 1972. Studies on the mechanisms of hormone action. Science 177,Gorbman, A. et al. 1983. Comparative 401-408. Endocrinology. John Wiley and sons. New York. Wilson, J.D. & Foster, D.W. (eds.) 1992. Williams Textbook of Endocrinology. 8th edn.Hadley, E. 1984. Endocrinology. Prentice-Hall. W.B. Saunders Co. Philadelphia.
  14. 14. II. HORMÔNIOS HIPOTÁLAMO-HIPOFISIÁRIOSII.1. História. os hormônios hipofisiários. Galeno descreveu anatomicamente a O lóbulo posterior da hipófise foi motivohipófise, atribuindo-lhe funções de secreção de de estudo depois de sua identificação feita pormuco e mencionando-a como “fonte de um dos 4 Santorini, em 1824. Luscka, em 1860 reconheceuhumores”. Vesalius, grande crítico de Galeno, sua natureza nervosa e a chamou neurohipófise eque viveu 14 séculos depois, ainda concordava Ramón y Cajal, em 1894, estabeleceu suascom esse conceito e a chamou glans cerebri conexões com o hipotálamo. Oliver e Schafer, empituitam excipiens, donde deriva o termo 1895, observaram uma ação vasopressora dospituitária. Soemmening em 1778, propõe o termo extratos de hipófise. Três anos depois, esta açãohipófise. Em 1838, Rathke descreve a anatomia e foi localizada na hipófise posterior por Howell.a embriologia da hipófise sendo complementado Em 1901, Magnus e Schafer descreveram o efeitopor Hannover, em 1843, quem descreveu os tipos antidiurético da neurohipófise. Dale, em 1909,de células (cromófobas, acidófilas e basófilas). demonstrou sua ação oxitócica e Ott e Scott, em As primeiras hipofisectomias foram feitas 1910, sua ação lactogênica. O grupo de Kammpor Hursley em 1886, seguido por Caselli em em 1928, conseguiu separar duas frações da1900 e por Aschner em 1909, mas foi Paulesco, neurohipófise, uma com atividade vasopressora eem 1908, quem assinala que a extirpação do antidiurética e outra com ação ocitócica.lóbulo anterior da hipófise é mortal, mas não a do Bargmann e Scharrer, em 1951, formularam alóbulo posterior. O conhecimento da função da hipótese de que os hormônios da neurohipófisehipófise foi iniciado em 1909 por Delille quem eram de origem hipotalâmica e que eles eramassinalou que extratos hipofisiários causavam transportados via nervosa até a neurohipófise.hipertrofia adrenal. Evans e Lang, em 1921, Lederis, em 1962, descreveu os sítios de sínteseadministrando extratos de lóbulo anterior dos hormônios da neurohipófise como sendo ohipofisiário, observaram aumento do crescimento núcleo paraventricular para a ocitocina e o núcleoem ratos, o que levou à conclusão da presença de supraóptico para a vasopressina.um hormônio do crescimento nesta glândula. Em meados do século XX, considerando Zondik e Aschheim, em 1926, induziram a todos os achados anteriores e a relação sanguíneapuberdade em ratas imaturas mediante portal existente entre o hipotálamo e a hipófise,transplantes de lóbulo anterior hipofisiário e foi proposto por Popa e Fielding o papelpropuseram a existência de dois hormônios, aos regulador do hipotálamo no controle hormonal.que chamaram de prolan A e prolan B, e que Mais tarde, começaria a identificação dos fatoresforam posteriormente rebatizados como hipotalâmicos que regulam a ação hipofisiária.hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônioluteinizante (LH) respectivamente, pelo grupo de II.2. Hipotálamo.Feevola em 1930. O eixo hipotálamo-hipofisiário é a unidade Vários autores mostraram a relação entre a funcional de integração dos sistemas nervosohipófise e a tireóide: Uhlenhuth e Schwartzbach, central e endócrino, que regula importantesem 1928, viram que a atrofia tiréoidiana causada funções metabólicas, tais como crescimento,por hipofisectomia era revertida com extratos lactação, reprodução e equilíbrio hídrico. Ohipofisiários. Leeb e Basset, um ano depois, hipotálamo é uma parte especializada do sistemaassinalaram que a injeção de tais extratos de nervoso central (SNC) que se encontra situado naforma repetida causava mudanças histológicas base do cérebro, acima e atrás do quiasma óptico,compatíveis com o hipertireoidismo. enquanto que a hipófise ou pituitária está O grupo de Riddle em 1932 isolou da localizada diretamente abaixo do hipotálamo. Oshipófise um hormônio lactogênico que foi elementos celulares hipotalâmicos que regulam achamado de prolactina e, no mesmo ano, Zondek secreção da hipófise anterior não estãoe Krohn identificaram a MSH, a qual chamaram localizados em uma região específica; no entanto,de intermedina. O último hormônio da os núcleos nervosos mais importantes doadenohipófise a ser descoberto foi o ACTH por hipotálamo foram identificados como oparte de Collip, em 1933. supraóptico e o paraventricular. A finais dos anos 1930s foi estabelecida a Os hormônios secretados pelas célulasfunção integradora da hipófise sobre várias nervosas do hipotálamo são conhecidos comofunções endócrinas e a proposta de uma transdutores neuro-endócrinos, pois transformamregulação bidirecional. Em 1935, uma comissão os impulsos nervosos em sinais hormonais. Eminternacional unificou a nomenclatura para todos resposta às mensagens do SNC, o hipotálamo
  15. 15. II-2Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/produz hormônios regulatórios que passam para a pela noradrenalina e inibida pela dopamina ehipófise anterior, seu órgão-alvo primário. pelas vias serotonérgicas. O mecanismo de açãoAlguns hormônios hipotalâmicos estimulam a do GnRH sobre as células gonadotrópicas dapituitária anterior, enquanto que outros são hipófise parece ser através de cAMP e de cálcio.inibitórios. Depois de estimulada, a hipófise O cAMP causa um aumento do nível de Ca2+anterior secreta hormônios que vão via sanguínea intracelular, o qual provoca a contração depara outro grupo de órgãos endócrinos microfilamentos direcionando os grânulos que(órgãos-alvo secundários) os quais incluem o contêm o hormônio para a periferia da célula ecórtex adrenal, a glândula tireóide, as gônadas e liberando-o no sistema portalas ilhotas do pâncreas. Estas glândulas, por sua hipotálamo-hipofisiário. Este mecanismo de açãovez, ao serem estimuladas pelos hormônios opera para todos os hormônios liberadoreshipofisiários, secretam hormônios que vão pelo hipotalâmicos.sangue até seus respectivos órgãos-alvo finais. A secreção dos hormônios liberadores Os hormônios liberadores ou inibidores se hipotalâmicos é modulada pelos níveis dosarmazenam em terminais nervosos na eminência hormônios secretados nos órgãos-alvo primáriosmédia do hipotálamo, onde suas concentrações e secundários. No caso do GnRH, o controle dasão 10 a 100 vezes maiores do que em outros secreção é feito pelas próprias gonadotropinaslugares do hipotálamo. O sistema portal hipofisiárias (LH, FSH) e pela progesterona e ohipotálamo-hipofisiário não é compartimentado e estradiol (na fêmea) e a testosterona (no macho).todos os hormônios hipotalâmicos chegam a A inibina, um hormônio glicoprotéico secretadotodos os tipos de células da hipófise. A pelo ovário e o testículo, inibe especificamente aespecificidade da resposta, porém, não se obtém secreção de FSH.por segregação anatômica, mas pela presença de Existem agonistas sintéticos do GnRH, quereceptores específicos nas células da são utilizados com fins terapêuticos na práticaadenohipófise. veterinária. Um deles, a buserelina, é 17 vezes Em contraste com outras zonas do cérebro, mais potente que o GnRH natural devido a suaa barreira hemato-encefálica na área da menor taxa de degradação e, portanto, maioreminência média é incompleta, permitindo a meia-vida. Outro agonista do GnRH, o fertirelin,passagem de peptídios e proteínas, bem como de é obtido por substituição de aminoácidos nasoutras moléculas com carga elétrica, desde os posições 3, 6 e 9.espaços intercapilares até os terminais nervosos,os quais respondem a estímulos tanto humorais II.2.2. Fatores Liberador e Inibidor decomo neuronais secretando hormônios Prolactina (PRF e PIF).liberadores ou inibidores no sistema portal. Os fatores PRF e PIF controlam a Os hormônios hipotalâmicos relacionados biossíntese e a secreção da prolactina. O efeitocom a reprodução incluem o GnRH, os fatores inibitório parece prevalecer durante o estadoliberador (PRF) e inibidor (PIF) da prolactina e o basal através do PIF. A secreção de prolactinaTRH. também é estimulada por neurotensina, substância P, histamina, serotonina e agentes α-II.2.1. Hormônio Liberador de adrenérgicos. A TRH tem sido pesquisada comoGonadotropinas (GnRH, LHRH). o fator liberador (PRF) devido a que estimula a O GnRH foi isolado e caracterizado em secreção de prolactina. Os estrógenos também1971 por Schally e Guillemin. Inicialmente se estimulam a secreção de prolactina por inibir opensou que o GnRH estimulava tão somente a fator inibidor (PIF) o qual foi identificado como asecreção do LH, mas posteriormente foi dopamina, uma amina biogênica que atua comoesclarecido que uma única substância neurotransmissor. A dopamina, que constitui odecapeptídica estimula a secreção tanto do FSH único fator hipotalâmico não peptídico, parecequanto do LH. A sequência de aminoácidos do atuar impedindo a mobilização de Ca2+ aoGnRH foi elucidada por Matsuo em 1971: interior da célula lactotrópica secretora da prolactina na adenohipófise. A amamentação p- parece inibir a secreção da dopamina e, portanto,Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 aumenta os níveis de prolactina. A prolactina, por sua vez, provoca a liberação de dopamina da O GnRH tem dois tipos de secreção, uma eminência média, conformando uma regulaçãotônica e outra cíclica. A secreção é estimulada
  16. 16. II-3Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/feedback negativa. corticotropina (ACTH), α e β-lipotropinas (LPH), α, β e γ-endorfinas (END),II.2.3. Hormônio Liberador de Tireotropina Met-encefalina e Leu-encefalina,(TRH). melanotropina (MSH) e CLIP (peptídeo do O TRH é um tripeptídeo, sendo o menor lóbulo intermediário similar àhormônio peptídico que se conhece e tendo a corticotropina);seguinte sequência: (b) hormônios glicoprotéicos produzidos pelas células basófilas que incluem: hormônio p-Glu-His-Pro-NH2 luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio tireotrópico O TRH estimula a liberação de tireotropina (TSH);(TSH), somatotropina (GH) e prolactina (PRL) (c) hormônios promotores do crescimento ena hipófise e sua secreção é controlada pelos lactogênicos produzidos pelas célulashormônios tireoidianos (T3 e T4) e pela TSH. Seu acidófilas, representados pela somatotropinamecanismo de ação é através do cAMP. ou hormônio do crescimento (GH) e pela prolactina (PRL).II.3. Hipófise. Os dois últimos grupos estão relacionados A hipófise ou pituitária é uma estrutura diretamente com a reprodução.altamente complexa formada por grupos celularesque sintetizam diferentes tipos de hormônios. Se II.3.1.1. Hormônios glicoprotéicos.considera dividida em três porções: Este grupo de hormônios hipofisiários(a) adenohipófise ou hipófise anterior, com compreendem as gonadotropinas (FSH/LH) e a grupos de células diferenciadas pela reação tireotropina (TSH). Os hormônios luteinizante que têm com corantes histoquímicos (LH) e folículo-estimulante (FSH) são dependentes de pH em células acidófilas, glicoproteínas que possuem duas cadeias basófilas e cromófobas; polipeptídicas chamadas subunidades α e β, as(b) neurohipófise ou hipófise posterior, a qual quais estão unidas por ligações não covalentes. A difere embriológica, histológica e sequência de aminoácidos das subunidades α de funcionalmente da adenohipófise; e LH, FSH e TSH, é igual em todas as espécies (92(c) lóbulo intermediário. aminoácidos) podendo existir diferenças no A neurohipófise (pars nervosa) é originada conteúdo de carboidratos, ao passo que asdo infundíbulo do cérebro e é mantida unida a subunidades β diferem para cada espécie, sendo aeste pelo caule neural. A adenohipófise (pars fração responsável pelas característicasdistalis) é originada do teto da boca primitiva a biológicas e imunológicas do hormônio.partir de uma invaginação chamada duto crânio- As subunidades α e β livres não sãofaríngeo ou bolsa de Rathke. O lóbulo biologicamente ativas; tão somente os dímeros α-intermediário (pars intermedia) é originado a β são ativos. A cadeia β tem entre 115 a 147partir da bolsa de Rathke, perto do ponto de fusão aminoácidos, dependendo da gonadotropina e dacom a neurohipófise, isto é, separa a pars espécie.nervosa da pars distalis. Em anfíbios e répteis, a As placentas da égua e da mulherpars intermedia é importante nas mudanças de sintetizam gonadotropinas com característicascor de pele que ocorrem como adaptação ao similares às gonadotropinas hipofisiárias. Estasmeio, através do hormônio MSH. Nos mamíferos gonadotropinas placentárias são a gonadotropinasua função está relacionada com a regulação coriônica equina (eCG), antigamente chamada denervosa, através de substâncias opióides. A pars gonadotropina de soro de égua prenhe (PMSG) eintermedia não está desenvolvida no humano e a gonadotropina coriônica humana (hCG). Essesnem nas aves. hormônios atuam sobre as células gonadais da fêmea gestante estimulando a biossíntese dosII.3.1. Adenohipófise. Os hormônios da adenohipófise podem ser hormônios esteroidais. As cadeias α de hCG edivididos em três grupos: eCG são maiores em número de aminoácidos(a) hormônios derivados da quando comparadas com as gonadotropinas pro-opiomelanocortina (POMC) produzidos hipofisiárias. Também possuem maior conteúdo pelas células cromófobas que incluem: de carboidratos, o que lhes confere meia-vida mais prolongada (Tabela II-1).
  17. 17. II-4 Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária. www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ crescimento e a maturação dos folículos ováricos II.3.1.1.1. Gonadotropinas hipofisiárias e no macho participa, junto com a testosterona, (LH/FSH). do estímulo para a espermatogênese. O LH tem Cada subunidade protéica das como função induzir a ovulação e manter o corpo gonadotropinas possui duas cadeias de lúteo, além de estimular, junto com o FSH, a oligossacarídeos unidos por ligações secreção de esteróides, tanto no ovário N-glicosídicas, sendo as unidades (estrógenos antes da ovulação e progesterona no monossacarídicas mais comuns manose, corpo lúteo) quanto no testículo (testosterona nas glicosamina, fucose e ácido siálico. Este último é células de Leydig). o responsável pela meia-vida do hormônio devido a que antes da degradação do hormônio, II.3.1.1.2. Tireotropina (TSH). deve ocorrer a remoção dos resíduos de ácido A tireotropina (TSH) é secretada pelas siálico. Assim, quanto maior é a proporção de células tireotrópicas da hipófise anterior e, ácido siálico na molecula, maior é a meia-vida do similarmente às gonadotropinas, tem duas hormônio (Tabela II-1). subunidades protéicas, α e β, unidas por várias A secreção das gonadotropinas pontes dissulfeto intercatenários e contendo hipofisiárias está sob controle do GnRH oligossacarídeos em sua molécula. O peso hipotalâmico, obedecendo a uma modulação molecular médio do TSH é de 30.000 existindo feedback negativa por parte dos esteróides considerável variação da cadeia β entre as gonadais (estrógeno e progesterona na fêmea, espécies. A secreção do TSH é estimulada por testosterona no macho). A secreção basal das TRH, estrógenos, progesterona, frio e stress e é gonadotropinas é pulsátil sendo interrompida por inibida por somatostatina, dopamina, um pico massivo de LH durante o estro, no caso glicocorticóides e hormônios tireoidianos. A dos mamíferos que têm ovulação espontânea. secreção de TSH é modulada pelos hormônios Esse pico de LH é disparado por um pico de tireoidianos em um feedback negativo. GnRH hipotalâmico, o qual, por sua vez, é O TSH atua sobre as células foliculares causado por um aumento na liberação de 17β- tireodianas afetando múltiplas vias metabólicas, estradiol durante o proestro (feedback positivo). como a glicólise, a via das pentoses-fosfato, o Os agentes opiáceos exógenos causam ciclo de Krebs, a síntese de fosfoglicerídeos e diminuição, tanto da frequência quanto da altura, esfingolipídios, a síntese de mRNA e proteínas, a dos picos de secreção de LH. Este fato pode ter síntese de prostaglandinas, a captação de importância quando se relaciona o stress, e a aminoácidos e o consumo de oxigênio. A consequente secreção de opióides endógenos com atividade tireodiana, portanto, afeta praticamente inibição da função reprodutiva. todos os sistemas orgânicos, em especial o No macho, o feedback negativo da sistema reprodutivo. testosterona sobre o LH, depende de sua O TSH não tem efeito sobre as células aromatização a estradiol no cérebro. A inibina, para-foliculares da tireóide e portanto não regula hormônio glicoprotéico secretado pelas células de a secreção da calcitonina, hormônio produzido Sertoli do testículo e as células da granulosa do por estas células, cuja secreção é regulada pelos ovário, causa inibição específica sobre a secreção níveis sanguíneos de cálcio. de FSH da hipófise. Funcionalmente, o TSH incrementa a O FSH na fêmea é responsável pelo atividade secretora e biossintética das células foliculares da tireóide, estimulando 3 processos: (a) a captação de iodeto pela glândula, (b) a produção e liberação de T3 e de T4, e (c) aTabela II-1. Conteúdo de carboidratos e meia-vida proteólise da tiroglobulina. O TSH estimula adas gonadotropinas. produção de cAMP para que atue como segundo mensageiro. Por outro lado, o Ca2+ intracelular peso glicídios ácido meia-Hormônio molec. (%) siálico (%) vida (h) pode modular o efeito biológico do TSH viaLH 28.500 16 1-2 0,5 fosfatidil-inositol.FSH 34.000 30 5 2hCG 36.700 32 8,5 11 II.3.1.2. Hormônios somato-lactotrópicos.eCG 68.000 48 10,4 26 Este grupo de hormônios está representado pela somatotropina (hormônio do crescimento) e
  18. 18. II-5Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/a prolactina. Este último hormônio tem maior estradiol, progesterona, glicocorticóides einteresse do ponto de vista reprodutivo. hormônios tireoidianos. Também faz parte do complexo lactogênico que mantém a lactação,II.3.1.2.1. Prolactina. junto com os anteriores hormônios, exceto A prolactina (PRL) ou hormônio progesterona e adicionando insulina.lactogênico é sintetizado nas células A PRL tem efeito luteotrópico na ovelha,mamotrópicas da adenohipófise. É o maior mas não na vaca. Em vários animais, a PRLhormônio peptídico que existe (199 aminoácidos, parece ter um efeito inibitório sobre a secreçãopeso molecular 23,3kD) considerando uma das gonadotropinas hipofisiárias, pelo qual temcadeia só. Existe grande variabilidade das PRLs sido sugerido que a PRL seria um hormônioentre as distintas espécies. A meia-vida da PRL é anti-gonadotrópico, uma vez que estimula ade 15 minutos. Sua secreção é pulsátil sendo biossíntese de dopamina, a qual tem efeitocontrolada inibitoriamente por ação da dopamina negativo sobre a secreção de GnRH.e estimulada pelas endorfinas pois estas inibem a A PRL tem sido responsabilizada pela açãosecreção de dopamina. A secreção de PRL inibitória da amamentação sobre o início datambém está favorecida por PRF, TRH, atividade ovárica durante o pós-parto em vacasestrógenos, progesterona e por estímulos de corte. Por outro lado, tem sido utilizadaneurogênicos como a sucção do mamilo pelo bromocriptina, agente agonista da dopamina, comlactente, a ordenha ou por sensações de calor, dor a idéia de desbloquear o suposto efeito da PRLe stress. Os estrógenos, especialmente o 17β- sobre a ciclicidade ovárica em vacas. Foiestradiol, aumentam a secreção de PRL por encontrado que a bromocriptina causa diminuiçãomodular os receptores de TRH, hormônio que dos níveis de PRL, porém sem ocorrer reduçãoestimula a secreção de PRL na hipófise. A do intervalo do parto ao primeiro cio pós-parto esecreção de PRL pode ser inibida por derivados nem aumento nos níveis de LH. Os indíciosdo ergot como a bromocriptina, um agonista da levam a aceitar que é o efeito do estímulo neuraldopamina. A PRL pode também regular sua do amamentamento como tal e não a maiorprópria secreção atuando diretamente sobre o quantidade de PRL secretada, o responsável pelahipotálamo (feedback de alça curta sobre o TRH). supressão da secreção de gonadotropinas durante A PRL é secretada com flutuações durante o pós-parto de vacas de corte.os diferentes estados do ciclo reprodutivo (Tabela É possível que a PRL interfira com aII-2). Aumentos de PRL ocorrem durante a atividade reprodutiva diretamente em nível doovulação e também durante a fase luteal do ciclo ovário em algumas espécies. Na cadela, a PRLovárico na cadela e na vaca, mas não na gata. parece influir na manutenção dos longosTambém ocorre aumento de PRL durante a intervalos interestros. Quando cadelas foramlactação e no parto. A prolactina faz parte do tratadas com bromocriptina, ocorreu umcomplexo mamotrófico que promove o considerável encurtamento do período interestral.crescimento da glândula mamária, junto com GH, Em algumas espécies, a PRL induz comportamento maternal, tal como construção de ninhos ou atitudes de preparação para o parto. Em algumas aves, a PRL estimula a proliferação e a descamação do epitélio do papo, produzindo Tabela II-2. Níveis sanguíneos de prolactina em várias espécies. uma secreção chamada “leite do papo” com importantes características nutritivas para os Espécie Valor (ng/ml) filhotes. Nas aves tem sido observada também Cadela (anestro) 9,1 ± 1,2 uma alta secreção de PRL durante o período da Cadela (2ª sem. de lactação) 86 ± 19 incubação. Cadela (pré-parto) 117 ± 24 A placenta de algumas espécies não Cadela (ovariectomizada) 7,9-11,5 carnívoras produz um hormônio protéico com Gata (início de gestação) 7,0 ± 0,3 atividade similar à PRL e à GH, chamado Gata (fim de gestação) 43,5 ± 4,5 lactógeno placentário (PL) ou Vaca (fase luteal) 23,3 ± 4,8 somatomamotropina. O PL tem propriedades Vaca (fase folicular) 15,8 ± 2,7 químicas, biológicas e imunológicas muito Porca (2ª sem. de lactação) 9,1-26,1 Porca (pós-desmame) 1,4-1,9 similares com a PRL mas os fatores que regulam sua síntese e secreção são muito diferentes daqueles da PRL.
  19. 19. II-6Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/II.3.2. Neurohipófise. A secreção da OXT é estimulada via A neurohipófise possui terminações neurogênica por amamentação, ordenha, parto,axônicas de neurônios hipotalâmicos que dilatação cervical ou vaginal ou estímuloarmazenam dois hormônios: a arginina- clitoridiano, sendo a acetilcolina o moduladorvasopressina (AVP) ou hormônio antidiurético estimulante e a adrenalina e a noradrenalina os(ADH) e a ocitocina (OXT). Os neurônios agentes inibidores. Os níveis de OXT têmprodutores desses hormônios no hipotálamo têm variações entre as espécies (Tabela II--3) eabundante retículo endoplasmático rugoso e durante o ciclo ovárico em vaca, ovelha e cabra.aparelho de Golgi, além de grânulos secretores, A concentração sanguínea de OXT aumentaos quais se localizam no corpo do neurônio e nos depois do pico pré-ovulatório de LH e diminueaxônios que se estendem à neurohipófise. Os depois da regressão do corpo lúteo. Osneurônios secretores se encontram em núcleos estrógenos ováricos estimulam a liberação deespecíficos do hipotálamo. O núcleo supraóptico OXT pituitária enquanto que a progesterona ase relaciona com a síntese de AVP e o núcleo inibe. Tem sido encontrado outros fatores nãoparaventricular com a síntese de OXT. Os reprodutivos, como stress e osmolaridadehormônios, dentro dos grânulos, estão unidos a plasmática, que afetam a liberação de OXT.uma proteína transportadora chamada neurofisina A ação da OXT causa contração doe são secretados à circulação desta forma. Existe miométrio durante o parto. O termo “ocitócico”uma grande similaridade entre as neurofisinas de provem do grego e significa “parto rápido”. Abovino, suíno e equino. A meia-vida da AVP é de OXT também causa a contração das célulaspoucos minutos quando está livre mas sua união mioepiteliais da glândula mamária durante aà neurofisina a mantém por mais tempo. lactação, o que facilita a descida do leite. O A ocitocina e a vasopressina são estrógeno é necessário para a ação da OXT poisnonapeptídeos que têm em comum 7 estimula a síntese de receptores para OXT;aminoácidos. Nos vertebrados não mamíferos é portanto os estrógenos aumentam a resposta doproduzido um hormônio único na neurohipófise útero à OXT. A progesterona, por sua parte, inibechamado de vasotocina, que é considerado o a secreção de OXT, o que explica que durante apeptídeo neurohipofisiário mais primitivo. Na gestação a resposta do útero à OXT está muitomaioria dos mamíferos a vasopressina contém reduzida. A adrenalina, secretada no stress,arginina na posição 8, o que explica o nome de diminui a descida do leite da glândula mamáriaarginina-vasopressina (AVP): por bloquear a ação da OXT mediante a inibição de sua secreção na neurohipófise e também, Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 possivelmente, por bloquear os receptores da OXT nas células mioepiteliais. Do ponto de vista reprodutivo o hormônio A OXT não tem função aparente noneurohipofisiário de interesse é a ocitocina. macho, embora parece estar envolvida no transporte dos espermatozóides no tratoII.3.2.1. Ocitocina (OXT). reprodutor masculino. A estrutura da ocitocina muda nos O corpo lúteo também secreta OXTaminoácidos 3 e 8 com relação à vasopressina, os estando envolvida no processo da luteólise naquais são isoleucina e leucina, respectivamente: maioria dos mamíferos. A OXT ovárica, que se secreta sem neurofisina, tem receptores no Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 endométrio e sua ação estimula a biossíntese de prostaglandina F2α. A síntese dos receptores de OXT no endométrio é estimulada por 17β- estradiol. Tabela II-3. Concentração plasmática de ocitocina em alguns animais. II.4. Bibliografia. Comitee on Bovine Reproductive Nomenclature. Espécie Valor (pmol/l) Recomendations for standarizing bovine cadela (lactação) 15-66 vaca (pré-ordenha) 1,6 ± 0,6 reproductive terms. Cornell Vet. 62: 216-237. cabra (basal) 4,5 ± 1,0 1972. Canfield, R.W. & Butler, W.R. Energy balance,
  20. 20. II-7Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ first ovulation and the effects of naloxone on (1998): Oxytocin modulates the pulsatile LH secretion in early post-partum dairy cows. secretion of prostaglandin F2alfa in initiated J. Anim. Sci. 69: 740-746. 1991. luteolysis in cattle. Research in VeterinaryGauthier, D., Terqui, M. & Mauleon, P. Influence Science, 66:1-5. of nutrition on prepartum plasma levels of OConnell, C.M. & Wettemann, R.P. progesterone and total oestrogens and Immunization of postpartum cows against postpartum plasma levels of LH and FSH in GnRH influences the onset of luteal activity suckling cows. Anim. Prod. 37: 89-96. 1983. and establishment of pregnancy. Anim. Sci.Hall, S.J.G., Forsling, M.L., and Broom, D.M. Res. Rep. june 1990: 334-337. (1998): Stress responses of sheep to routine Weesner, G.D., Norris, T.A., Forrest, D.W. & procedures: changes in plasma concentrations Harms, P.G. Biological activity of LH in the of vasopressin, oxytocin and cortisol. peripartum cow: least activity at parturition Veterinary Record, 142:91-93. with an increased throughout the postpartumKotwica, J., Skarzynski, D., and Miszkiel, G. interval. Biol. Reprod. 37: 851-858. 1987.
  21. 21. III. PAPEL DOS HORMÔNIOS NO EMBRIÃOIII.1. Determinação do sexo. normal espermatogênese. O sexo pode ser cromossômico (genético), Não se conhece ainda a base molecular dosgonadal, fenotípico (somático) e psíquico. genes que promovem a diferenciação testicularConforme o “paradigma de Jost”, o no cromossomo Y. A base da teoria atual foidesenvolvimento dos órgãos reprodutivos estabelecida inicialmente em 1955 nos estudos decomeça com o estabelecimento do sexo Eichwald e Silmser com camundongos. Elescromossômico no momento da fertilização, mostraram que os genes que regulam a expressãoseguido da diferenciação do sexo gonadal e do sexo possuem uma região que codifica paraterminando com a formação do sexo fenotípico, um antígeno específico, uma proteína queou seja a genitália interna e externa. provoca a transformação da gônada Cada passo depende do anterior sendo que, indiferenciada em testículo. O gene que codificaem condições normais, o sexo cromossômico para tal antígeno foi conhecido como gene decorresponde ao sexo fenotípico. Entretanto, em histocompatibilidade Y ou gene H-Y.ocasiões não existe essa coincidência, como são Na década de 1970 foi postulado que oos casos dos machos XX, as fêmeas XY e os gene H-Y era, na verdade, o gene deintersexos, nos quais o sexo fenotípico pode ser determinação testicular (TDG). Entretanto, aambíguo. partir de vários achados, como o fato de encontrar camundongos com testículos que nãoIII.1.1. Sexo cromossômico. possuíam o antígeno H-Y, bem como fêmeas que Os estudos sobre a determinação do sexo possuiam o antígeno H-Y, foi sugerido que ocromossômico começaram em 1910 com gene H-Y e o gene TDG seriam genes separados.Morgan, quem demonstrou, trabalhando com Isso não elimina a hipótese de que o gene H-Ymoscas Drosophila, que o sexo estava ligado aos codifique para um fator essencial dagenes. Contudo, foi até o final da década de 1950 espermatogênese. De qualquer maneira, os doisque Jacobs e Strong mostraram que a genes estão muito próximos entre si, localizadosdeterminação do sexo residia no cromossomo Y. no braço curto do cromossomo Y, sendo que a Nos mamíferos, a fêmea é homogamética, presença do gene H-Y corresponde, na maioriaou seja, todos os ovócitos têm o mesmo conteúdo dos casos mas nem sempre, à presença do genecromossômico. Um ovócito contém metade dos TDG.autossomos da espécie (n) além do cromossomo Além do gene TDG, parecem existir outrossexual X (n+X). Já o macho é heterogamético, genes autossômicos que também seriamisto é, 50% dos espermatozóides têm conteúdo necessários para a diferenciação gonadal normal.cromossômico n+X, e 50% tem n+Y. Assim, na Tais genes poderiam determinar a formação defertilização o zigoto pode resultar com carga ovários, como é o caso do gene determinante decromossômica 2n+XX e será fêmea ou 2n+XY e ovário (ODG). Segundo esta hipótese, nosserá macho. Portanto, o sexo cromossômico está indivíduos XY normais, os genes TDG seriamligado à presença dos cromossomos sexuais do ativados antes que os genes ODG, inibindo estesespermatozóide e do óvulo. últimos. Os indivíduos XX nÀ0

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