citologia, estudo das celulas.

1. Morte Celular e Diferenciação Celular:
Hipertrofia; Hiperplasia; Atrofia e
Metaplasia
Reconhecer a diferenciação, a morte e a
proliferação celular como evento importante
para a manutenção do organismo.
Professor: Esp. Natanael Gomes Lima

2. Mecanismos de lesão celular: entenda quais são os
tipos
As lesões celulares e os movimentos de adaptação, bem como de morte
celular, são desencadeadas por mecanismos que objetivam evitar a morte
celular, ou mesmo prevenir um evento adverso orgânico.

3. O que são lesões celulares?
As lesões celulares e os
estímulos de adaptação, bem como
de morte celular, são desencadeados
por estímulos fisiológicos, ou mesmo
patológicos.
O objetivo primário desses
eventos são o resgate e/ou a
manutenção da homeostasia
orgânica, em situações de estresse
metabólico. Às custas desses
processos, as consequências possíveis
podem ser a perda de função celular
e tecidual.

4. O que são lesões celulares?
Um exemplo disso é o infarto
cardíaco. Devido a uma possível
hipertrofia, alguns miócitos sofrem a
lesão irreversível e morrem,
secundário à sobrecarga de
trabalho. Outro exemplo importante e
fisiológico é a embriogênese, em que
naturalmente a morte celular ocorre
com o desenvolvimento.

5. Adaptações celulares ao estresse: entenda a
resposta
Desse modo, tanto as lesões celulares quanto os tipos de
adaptações resultam de estímulos do meio, mesmo que patológicos.
Assim sendo, ao sofrer estresse, a célula se adapta às modificações
do ambiente em que se encontra. Para isso, os ajustes internos devem ser
feitos para lidar com o meio, sendo eles totalmente relacionados
ao estímulo específico. Diferente de algumas lesões celulares, a adaptação
costuma ser reversível.

6. Adaptações celulares ao estresse: entenda a
resposta
As estratégias desenvolvidas
costumam ser comandadas por
hormônios e mediadores químicos,
quando fisiológica. Por outro lado,
quando patológica, a alteração celular
objetiva simplesmente evitar a lesão.
Inferindo no esquema ao lado,
uma adaptação por estresse pode
evoluir para uma lesão grave, como
morte celular.

7. Tipos de adaptações: conheça alguns
Muitas são as estratégias
encontradas para a adaptação celular
ocorrer, como:
•Hipertrofia;
•Hiperplasia;
•Atrofia;
•Metaplasia.

8. Definição
Adaptação:
•Alterações reversíveis no número, no tamanho, no fenótipo ou na função
celular em resposta a alterações fisiológicas e patológicas no meio
envolvente;
•Permite a sobrevivência celular e a continuidade da função celular num
estado estável alterado;
•Resulta de:
• Aumento das necessidades
• Alterações no suprimento vascular, de nutrientes ou na estimulação
• Irritação crónica

9. Definição

10. Hipertrofia
Descrição geral
•As células aumentam de tamanho
•Não há adição de novas células
•↑ o tamanho celular → ↑ o tamanho do órgão
afetado
•Pode ocorrer simultaneamente com hiperplasia
•Espoletado por:
• Sinalização hormonal
• Necessidade funcional
•Tipos:
• Hipertrofia fisiológica
• Hipertrofia patológica

11. Hipertrofia fisiológica
•Devido a:
• Aumento das necessidades
funcionais
• Estimulação hormonal e efeito
dos fatores de crescimento
•Correlação clínica:
• Crescimento uterino na gravidez
• Crescimento do músculo
esquelético após o exercício

12. Hipertrofia patológica
•Devido ao aumento da carga de trabalho
•Correlação clínica: hipertrofia ventricular esquerda
• Hipertrofia da parede do ventrículo esquerdo
• Ocorre na hipertensão
• Carga persistentemente aumentada → degradação e morte de miócitos →
insuficiência cardíaca

13. Mecanismo
•O aumento da produção de proteínas
celulares resulta de:
• Ação dos fatores de crescimento
• Alterações na expressão génica
•O aumento de células ou dos órgãos
tem um limite.
•Quando este limite é atingido e/ou o
stress não é aliviado, ocorrem
alterações regressivas ou morte
celular.

14. Hiperplasia
Descrição geral
•O número de células aumenta em resposta a
um estímulo.
•Pode ocorrer simultaneamente com a
hipertrofia
•Ocorre apenas se as células forem capazes de se
dividir (os miócitos cardíacos e os neurónios no
cérebro não sofrem hiperplasia)
•↑ o número de células → ↑ o tamanho do
órgão afetado
•Tipos:
• Hiperplasia fisiológica
• Hiperplasia patológica

15. Diferença entre hipertrofia e hiperplasia

16. Hiperplasia fisiológica
•Resulta de um fator de stress normal
•Provocado por um aumento das hormonas e dos fatores de crescimento para aumentar a
capacidade funcional do órgão
•Hiperplasia hormonal:
• Correlação clínica: epitélio glandular das glândulas mamárias na puberdade e na gravidez
•Hiperplasia compensatória:
• Resulta de danos ou de resseção
• Correlação clínica:
• Restauração de uma parte do fígado após resseção
• Hiperplasia da medula óssea em resposta a hemorragia aguda
• A nefrectomia parcial leva à hiperplasia do rim restante.

17. Hiperplasia patológica
•Resulta da estimulação excessiva ou
inadequada de hormonas ou fatores de
crescimento
•Correlação clínica:
• Exposição prolongada ao estrogénio →
hiperplasia endometrial → leva a
hemorragia endometrial
• Androgénios → hiperplasia benigna da
próstata → obstrução da saída da bexiga
• Papilomavírus → hiperplasia epitelial →
verrugas e lesões mucosas

18. Mecanismo
•Resulta da estimulação por fatores de crescimento → As células maduras
proliferam ou formam-se novas células a partir de células estaminais
tecidulares
•A hiperplasia pode parar assim que o estímulo for removido.
•Estimulação não restrita → proliferação persistente e aumento da
probabilidade de mutações genéticas → aumento do risco de cancro (tumor).

19. Atrofia
Descrição geral
•Diminuição do tamanho e do
número de células, resultando na
redução da atividade metabólica
•Se um número suficiente de células
for submetido a este processo, o
órgão torna-se atrófico.
•2 tipos de atrofia:
• Fisiológica
• Patológica

20. Atrofia fisiológica
•Resulta de um estímulo normal
•Correlação clínica:
• Involução uterina: redução do tamanho do útero após o parto
• Atrofia do ducto tiroglosso e atrofia do notocórdio durante o desenvolvimento
embrionário

21. Atrofia patológica
•Pode ser localizada ou generalizada
•Causas e correlação clínica:
• Perda de carga de trabalho ou atrofia por desuso: pacientes acamados → desuso
prolongado → diminuição das fibras musculares esqueléticas em número e tamanho
• Atrofia por perda de inervação ou desnervação: atrofia muscular espinhal (AME),
degeneração do corno anterior da medula espinal a partir de um defeito no gene do
neurónio motor sobrevivente → nervo danificado → atrofia do músculo esquelético
• Diminuição do suprimento sanguíneo: aterosclerose → isquemia crónica →
envelhecimento do cérebro ou atrofia senil → declínio cognitivo
• Má nutrição: malnutrição proteico-calórica → as proteínas do músculo esquelético são
usadas como fonte de energia → wasting muscular
• Perda de estímulo endócrino: menopausa → perda de estrogénio → atrofia vaginal
• Pressão: tumor comprime estruturas adjacentes → a pressão destrói as células e
compromete o suprimento sanguíneo → atrofia dos tecidos circundantes

22. Atrofia patológica
Nota: A hipoplasia ocorre quando há um órgão ou tecido menor que o
normal, resultante de um desenvolvimento anormal ou incompleto. O tecido
envolvido nunca teve um tamanho normal.

23. Mecanismo
•Caracterizada por uma diminuição da síntese de proteínas e
um aumento da degradação proteica
•Via de proteção contra a ubiquitina:
• As ligases de ubiquitina são ativadas, resultando na fixação da ubiquitina
às proteínas celulares.
• Estas proteínas tornam-se alvos de degradação.

24. Mecanismo
•A atrofia também é acompanhada por autofagia:
• Processo auto-degradativo em que uma célula come o seu conteúdo
• Marcado pela presença de vacúolos autofágicos: contêm proteínas
degradadas pelo lisossoma, agentes patogénicos e organelos celulares.
• Alguns detritos celulares resistem à autofagia, persistindo como corpos
residuais.
• Grânulos de lipofuscina:
• Um exemplo de corpos residuais, vistos nas células como pigmento castanho-amarelado
(pigmento “wear-and-tear”)
• Quando aumentado num tecido, provoca uma descoloração acastanhada (atrofia
castanha)
•Se a atrofia reduzir persistentemente o fornecimento vascular:
• Ocorre lesão irreversível das células.
• As células morrem por apoptose, um mecanismo de morte celular regulado,
eliminando as células irremediavelmente danificadas.

25. Metaplasia
Descrição geral
•Os tipos de células diferenciadas são reversivelmente
transformados num outro tipo de célula.
•Provocado por irritação crónica
•Um tipo de célula é substituído por outro tipo que possa suportar
ou tolerar melhor o ambiente adverso que desencadeou a alteração.
•O epitélio parece normal, mas não se encontra numa localização
normal.
•Efeitos:
• Função reduzida
• Potencial transformação maligna do tecido (quando há persistência das
condições espoletantes)

26. Metaplasia
•Displasia:
• Geralmente não é um processo adaptativo celular normativo, mas pode
ser encontrado com epitélios metaplásicos.
• Caracterizado por um padrão de crescimento desordenado, com
tamanho e forma da célula e do núcleo variáveis
• Representa uma alteração pré-maligna

27. Correlação clínica
•Trato respiratório e tabagismo:
• Células epiteliais colunares
ciliadas normais substituídas por
células epiteliais escamosas
estratificadas
• Células epiteliais escamosas:
Perdem-se mecanismos
duradouros mas protetores (ação
ciliar e secreção de muco).
•Esófago de Barrett: células
epiteliais escamosas esofágicas
substituídas por células colunares
intestinais devido ao refluxo ácido

28. Mecanismo
•Reprogramação das células estaminais teciduais locais: As células
afetadas são coduzidas por estímulos externos em direção a uma
via de diferenciação específica.
•O órgão ou tecido afetado é colonizado por populações celulares
diferenciadas de locais adjacentes.

29. Relevância Clínica
•Hipertrofia ventricular esquerda
e insuficiência cardíaca: caracterizada
pela hipertrofia da parede do
ventrículo esquerdo. A situação clínica
é eventualmente complicada por uma
redução da função sistólica e/ou
disfunção diastólica, levando à
insuficiência cardíaca. A regressão da
hipertrofia ventricular esquerda pode
ser alcançada com controlo da
pressão arterial, perda de peso e
farmacoterapia.

30. Relevância Clínica
•Hiperplasia do endométrio e
cancro do endométrio: a
proliferação anormal das
glândulas endometriais em
relação ao estroma, resultante da
estimulação prolongada com
estrogénios. Os pacientes
apresentam hemorragia uterina
anormal. A hiperplasia atípica,
composta por glândulas
proliferantes com atipia nuclear,
está associada a um risco
aumentado de carcinoma do
endométrio.

31. Relevância Clínica
•Atrofia cerebral e demência: O acidente vascular cerebral clínico
(isquémico ou hemorrágico) ou doença de pequenos vasos cerebrais e os
processos degenerativos levam à atrofia das estruturas cerebrais, a partir
das quais pode haver compromisso cognitivo e comportamental. A
demência vascular evolui a partir da redução do suprimento
cerebrovascular. A neuroimagem mostra enfartes e atrofia cerebral
acelerada. Os exames de imagem da doença de Alzheimer, uma doença
neurodegenerativa, mostram atrofia cerebral focal ou generalizada.

32. Relevância Clínica
•Esófago de Barrett e adenocarcinoma esofágico: O esófago de
Barrett desenvolve-se quando ocorrem alterações metaplásicas no
esófago para o proteger do refluxo gástrico ácido. Esta situação é
um dos principais factores de risco para o cancro do esófago. A
doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) crónica predispõe a
displasia, ou crescimento descoordenado e desarranjo
arquitetónico das células epiteliais. As alterações displásicas
predispõem ao desenvolvimento de adenocarcinoma.

33. O que leva ao mecanismo de lesão celular?
Lesões e doenças são provocadas por agressões muito diversas e
resultam quase sempre da interação do agente agressor com os mecanismos
de defesa do organismo.
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão
excessivamente que não são mais capazes de se adaptar. Até certo ponto,
esse processo pode ser reversível, mas se o estímulo persistir ou for intenso o
suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível.
As causas de lesões e doenças são divididas inicialmente em dois
grandes grupos: exógenas e endógenas. Apesar disso, nem todas as causas
são conhecidas e, nesses casos, recebem a denominação de
causa criptogenética, idiopática ou essencial.

34. Causas exógenas de lesão celular
As causas exógenas são representadas por agentes físicos, químicos e
biológicos.
A exemplo de agentes físicos, temos a força mecânica, radiação,
variação de temperatura e alteração da pressão atmosférica.
Os agentes químicos podem ser os agrotóxicos, poluentes ambientais,
medicamentos e drogas ilícitas. Quanto aos agentes biológicos, podemos citar
vírus, bactérias, protozoários, também capazes de causar lesão celular
quando em interação com células do corpo humano.

35. Causas endógenas de lesão celular
Já as causas endógenas estão relacionadas com a herança genética, o
sistema imunológico e os fatores emocionais, estes influenciados também
pelo ambiente social.
As agressões atuam por mecanismos muito diversos, sendo os mais
conhecidos e importantes:
•Redução na disponibilidade de O2 às células;
•Radicais livres;
•Anormalidades em ácidos nucleicos e proteínas;
•Resposta imunitária;
•Distúrbios metabólicos.

36. Resposta celular ao estresse a aos estímulos
nocivos
A célula normal está limitada, em suas funções, a uma faixa de variação
bastante estreita devido a sua estrutura, por restrições pelas células vizinhas
e pela disponibilidade de substratos metabólicos. No entanto, ela é capaz de
suprir as demandas fisiológicas, mantendo um estado de equilíbrio chamado
homeostase.
Quando ocorrem alterações fisiológicas no organismo, ou até mesmo
alguns estímulos patológicos, as células são capazes de passar por adaptações
estruturais e funcionais reversíveis, durante as quais um novo estado de
equilíbrio é alcançado, permitindo sua sobrevivência e manutenção da
atividade funcional. Quando o estímulo é eliminado, a célula pode retornar ao
seu estado original sem ter sofrido qualquer consequência danosa.

37. Resposta celular ao estresse a aos estímulos
nocivos
A lesão celular pode ser reversível até certo ponto, mas se o estímulo
persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofre
lesão irreversível, levando-a a morte celular, que é o resultado final da lesão
celular progressiva, sendo um dos principais eventos na evolução de uma
doença em qualquer tecido ou órgão. Porém, ela constitui também um
processo normal e essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos
órgãos e na manutenção da homeostase.
Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações
morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for
removido.

38. Até quando uma lesão é reversível?
Os principais marcos da lesão
reversível são a redução da
fosforilação oxidativa, com
consequente depleção do
armazenamento de ATP e tumefação
celular. Além disso, várias organelas
intracelulares, tais como as
mitocôndrias e o citoesqueleto,
podem apresentar alterações.

39. Até quando uma lesão é reversível?
Com a persistência do dano, a
lesão torna-se irreversível e, com o
tempo, a célula não pode se recuperar e
morre. Existem dois tipos de morte
celular: a necrose e a apoptose. Esses
dois caminhos em direção à morte
celular diferem em sua morfologia,
mecanismos e funções na homeostase e
na doença.
Quando a lesão das membranas é
grave, as enzimas lisossômicas entram
no citoplasma e digerem a célula, dando
origem a um conjunto de alterações
morfológicas descritas como necrose.

40. Necrose vs Apoptose: entenda a diferença desses
dois tipos de lesão celular
A necrose é considerada uma
forma desregulada de morte celular
resultante de danos às membranas
celulares e perda da homeostase dos
íons. Conteúdos celulares também são
perdidos, através da membrana
plasmática lesada, para o espaço
extracelular, onde causam inflamação.
Já a apoptose é uma forma de
morte celular caracterizada pela
dissolução nuclear, fragmentação da
célula sem perda completa da
integridade da membrana, e rápida
remoção dos restos celulares.

41. Necrose vs Apoptose: entenda a diferença desses
dois tipos de lesão celular
Como o conteúdo celular não é perdido, ao contrário da necrose, não
existe reação inflamatória. Em termos de mecanismo, a apoptose é conhecida
por ser um processo altamente regulado, dirigido por uma série de vias
genéticas. É, por isso, às vezes, também chamada de “morte celular
programada”.
Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose
auxilia muitos processos fisiológicos e não é, necessariamente, associada a
lesão celular.

42. Mecanismos de Lesão Celular
Os mecanismos de lesão celular são complexos, porém, alguns princípios
estão presentes na maioria das formas de lesão celular. São eles:

43. Mecanismos de Lesão Celular
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua
duração e sua intensidade.
Pequenas doses de uma substância química tóxica ou breves períodos
de isquemia induzem lesão celular reversível, enquanto altas doses do mesmo
tóxico ou uma isquemia mais prolongada resultam em morte celular
instantânea ou em lesão celular irreversível arrastada, evoluindo, com o
tempo, para a morte celular.

44. Mecanismos de Lesão Celular
As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e
adaptabilidade da célula agredida.
O estado nutricional e hormonal celular e suas necessidades
metabólicas são importantes na sua resposta a agressão. A exposição de dois
indivíduos a concentrações idênticas de uma substância tóxica pode ser
inofensiva em um e produzir morte celular no outro. Isto pode ser devido aos
polimorfismos em genes que codificam enzimas hepáticas que metabolizam
as substâncias.

45. Mecanismos de Lesão Celular
A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que
agem em vários componentes celulares essenciais.
Os componentes celulares que mais frequentemente são lesados por
estímulos nocivos incluem as mitocôndrias, as membranas celulares, a
maquinaria de síntese e empacotamento de proteínas e o DNA. Qualquer
estímulo agressivo pode, simultaneamente, acionar múltiplos mecanismos
interconectados que lesam as células.

46. Praticando...
1- Descreva o que ocorre em um processo de hiperplasia
fisiológica e forneça um exemplo.
2- Qual é a diferença principal entre necrose e apoptose em
termos de mecanismo e efeito celular?
3- Diferencie os mecanismos de adaptação celular, como
hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia.

47. Resposta...
1- Hiperplasia fisiológica é o aumento do número de células em resposta a um
estímulo normal ou um estresse fisiológico. Um exemplo clássico é a hiperplasia do
epitélio glandular mamário em resposta ao aumento de hormônios durante o período
reprodutivo e gravidez, que prepara o órgão para suas funções nutricionais.
2- Necrose é uma forma de morte celular que ocorre de maneira desregulada,
resultando da perda da integridade das membranas celulares e provocando
inflamação devido à liberação de conteúdo celular no espaço extracelular. Em
contraste, a apoptose é um processo regulado de morte celular programada, onde a
célula se fragmenta sem comprometer a membrana, evitando inflamação. A apoptose
é crucial para processos normais de desenvolvimento e manutenção da homeostase.
3- Hipertrofia é o aumento do tamanho das células, enquanto hiperplasia aumenta o
número de células. Atrofia é a redução do tamanho e número de células,
frequentemente em resposta à diminuição da carga de trabalho ou estímulo.
Metaplasia é a transformação reversível de um tipo de célula em outro, geralmente
em resposta a irritação ou estresse crônico, possibilitando um melhor suporte ao
ambiente adverso.