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Diferenças Individuais no Funcionamento
 do Sistema de Temporização Circadiana
                                Humano

           Leandro Duarte
     Departamento de Fisiologia e
          Biofísica-ICB/USP
REVISÃO

   Sistema de temporização circadiana


                        Osciladores

    Ciclos externos




      Ritmo
      aparente
1000
                                                          1200
                                                                 1400
                                                                        1600
                                                                               1800
                                                                                      2000




                                 400
                                       600
                                             800



                           200
                       0
                6:00




MESOR
               12:00
               18:00
                0:00
                6:00
               12:00
               18:00
                0:00
                6:00




     Período
               12:00
                                                     curva
                                                   ajustada
                                                                                               REVISÃO




               18:00
                0:00
                6:00
               12:00
               18:00
                0:00
                                                                                         AMPLITUDE




                6:00
               12:00
ACROFASE




               18:00
                0:00
Diferenças Individuais

   Fase
   Amplitude e Mesor
   Período endógeno      M    I    V      n

                         12% 61%   27%   172

CRONOTIPOS DIFERENTES:   16% 60%   24%   2135
      Matutinos          15% 73% 12%     6631
     Vespertinos
    Intermediários       34% 51% 15%     522
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS


       Facilidade acordar 1as horas da manhã
       Dificuldade vigília além do horário de dormir
       Estabilidade semana x final de semana (CVS)
M      Boa eficiência de sono; menor sonolência diurna
       Menos cochilos, menores problemas de atenção
       Menores indisposições emocionais
       Menor uso de cafeína e benzodiazepínicos

       Atraso do início do sono
       Atraso do início da vigília
       Instabilidade semana x final de semana (CVS)
V      Baixa eficiência de sono; maior sonolência diurna
       Mais cochilos, maiores problemas de atenção
       Maiores indisposições emocionais
       Maior uso de cafeína e benzodiazepínicos
Diferenças de fase

R      2h 11min   Baehr, 2000                  Temperatura

R.A 2h 34min
R.Rc 2h 07min     Kerkhoff & Van Dongen,1996
Oral 4h 36min

R.A 1h 08min      Bailey, 2001

R.Rc     3h       Waterhouse, 2001


Oral 1h12min      Horne & Ostberg, 1976
Diferenças de fase
            Cortisol


  P.A 55 min    Bailey, 2001


           Melatonina


S.Rc 2h 06min Griefahn, 2002
Outros ritmos...
             Dinâmica do débito urinário
                                                    Alerta subjetivo = 9 h
                                  MATUTINO
         8
                                            final        Natale & Cicogna, 2002
              VESPERTINO
         6
ml/min




                          final
         4                                             Kerkhof & Van Dongen 1996
         2                                                    = 6 h
                                                               4h RC
                inicial           inicial

         0

         Duarte & Menna-Barreto, 2004


                                                                Humor
                                                              Kerkhof, 1998


             Necessidade de monitoramento de outros ritmos
Questionários para
    identificação
          •Horne & Ostberg, 1976
                                        japonês
adolescentes
     adultos jovens            alemão       português
          crianças                   espanhol
     diferenciação semana
     e final de semana                     francês
                                italiano
                     www.crono.icb.usp.br/cronotipo
Classificação

                                       alerta




temperatura


              Natale & Cicogna, 2002
Estudando as diferenças

   Relação de fase entre os ritmos

   Período endógeno

   Genes de expressão rítmica
Relação de fase entre os
         ritmos
Relação de fase
entre os ritmos




                                       Acrofase
                                    TEMPERATURA e
                                        ALERTA

                            Matutino = 4,0 h

                            Vespertino = 0,0 h
           Natale & Cicogna, 1996
Relação de fase entre os ritmos




                                      Vespertinos:
                                       = 13h




Kerkhof & Van Dongen 1996   Matutinos: = 11h
Relação de fase
  entre os ritmos




Baehr et al., 2000
Relação de fase entre os ritmos




            Liu et al., 2001
Relação de fase
         entre os ritmos

    Dividindo o STC em dois:
•   Ritmos mais plásticos: ciclo vigília/sono, volume urinário,
    resposta a teste de desempenho




•   Ritmos mais rígidos: temperatura central, sono REM, cortisol
Neurofisiologia
                                                  Melatonina



            NÚCLEO PARAVENTRICULAR                  PINEAL




ÁREA PRÉ-ÓPTICA             NSQ            HIPOTÁLAMO
                                           POSTERIOR
                                 Tálamo

                  Prosencéfalo Basal
       Temperatura
       corporal       Ciclo vigília/sono   Atividade/Repouso
                Moore & Danchenko, 2002
CRDF




OTI e CRDF
 M x V ??
Período endógeno
CORRIDA DE OSCILADORES




tau              M
                                V


                 tau Matutinos < tau Vespertinos




                   Duffy et al., 2001
VES                    MAT
                IDOSOS



          MAT                    VES
Tomin




          VES
                                 MAT

                JOVENS


          MAT
                                 VES




        Duffy & Czeisler, 2002
Genes de expressão rítmica
MECANISMO MOLECULAR                TIM CRY
                                                       P
  DOS OSCILADORES
                                          TIM    PER
   tim                 TIM
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                               PER        CRY




CLOCK BMAL            cry            CRYs
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                     per           PERs
         +   E-box
MECANISMO MOLECULAR
               DOS OSCILADORES

   tim                 TIM CRY
                                          P            P
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                                                 CKI epsilon
                      per           PERs
         +    E-box
MECANISMO MOLECULAR
                      DOS OSCILADORES
                 P

TIM       PER                                           P
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  PER           CRY



                -
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                     +    E-box
MECANISMO MOLECULAR
                      DOS OSCILADORES
                 P

TIM       PER                                   P
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      CLOCK BMAL                   cry
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                                  per
                          E-box
Genes de expressão rítmica
  per1 2548G e per1 2548A      Katzenberg et al., 1999


                                    Katzenberg et al., 1998
* clock 3111C e clock 3111T            Robiliards, 2002


  tim 2634G e tim 2634A        Pedrazzoli et al., 1998



  Mutação                 Síndrome da fase avançada do sono
   per2
                                      Toh, 2001

    per3                  Síndrome da fase atrasada do sono
                                      Ascher, 2003
MECANISMO MOLECULAR
           DOS OSCILADORES                          TIM CRY
                                                                        P
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                                        TIM                TIM    PER
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                                                PER        CRY
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               CRY
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          -
        clock      bmal            cry                CRYs
                                                                        CKI epsilon
                                  per               PERs
                   +      E-box
Perspectivas de estudos….

                  Relação de fase entre diferentes
                               ritmos

                     Capacidade de arrastamento


                           Período endógeno

                              Curva de
                     Resposta dependente de fase

Diferenças morfológicas nos genes de expressão rítmica
Projetos em
               desenvolvimento:
                                                                              PROSUL
                                                      “Relação de fase entre os ritmos
                MODELO                               de temperatura periférica, atividade/
              MATEMÁTICO                              repouso e o ciclo claro-escuro em
              “Cronotipos Humanos:                          cronotipos extremos”
               aplicação de modelo                    Duarte, L., Areas, R., Menna-Barreto
                   matemático”
               Duarte, L., Lopes, J. R.                                      MODELO
                                                                             ANIMAL
HUMOR                                                                       “Plasticidade do
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“Variação Circadiana de                                                    Temporização em
 Humor: Comparação                                                       Roedores da Espécie
    Entre Diferentes                                                     Trinomis yonenagae:
      Cronotipos.”                                                         Comparação entre
  Porto, R., Duarte, L.,                                                 Indivíduos Matutinos
   Menna-Barreto, L.                      DEPRESSÃO                          e Vespertinos”
                               “Associação da Depressão com              Duarte, L., Spinelli, E.,
                                  o Cronotipo do Indivíduo”                Menna-Barreto, L.
                            Mesquita, E., Duarte,L., Menna-Barreto, L.
Matutino




Vespertino
Enquanto os vespertinos não
     sincronizam…




                         Maior exposição aos
                         perigos associados à
Sonolência em horários       vida noturna
     “impróprios”

                              Letargia e ou
                           estados depressivos
OBRIGADO PELA ATENÇÃO!
            lduarte@icb.usp.br




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Deus ajuda quem cedo madruga

  • 1. Deus ajuda só a quem cedo madruga? Diferenças Individuais no Funcionamento do Sistema de Temporização Circadiana Humano Leandro Duarte Departamento de Fisiologia e Biofísica-ICB/USP
  • 2. REVISÃO  Sistema de temporização circadiana Osciladores Ciclos externos Ritmo aparente
  • 3. 1000 1200 1400 1600 1800 2000 400 600 800 200 0 6:00 MESOR 12:00 18:00 0:00 6:00 12:00 18:00 0:00 6:00 Período 12:00 curva ajustada REVISÃO 18:00 0:00 6:00 12:00 18:00 0:00 AMPLITUDE 6:00 12:00 ACROFASE 18:00 0:00
  • 4. Diferenças Individuais Fase Amplitude e Mesor Período endógeno M I V n 12% 61% 27% 172 CRONOTIPOS DIFERENTES: 16% 60% 24% 2135 Matutinos 15% 73% 12% 6631 Vespertinos Intermediários 34% 51% 15% 522
  • 5. PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS  Facilidade acordar 1as horas da manhã  Dificuldade vigília além do horário de dormir  Estabilidade semana x final de semana (CVS) M  Boa eficiência de sono; menor sonolência diurna  Menos cochilos, menores problemas de atenção  Menores indisposições emocionais  Menor uso de cafeína e benzodiazepínicos  Atraso do início do sono  Atraso do início da vigília  Instabilidade semana x final de semana (CVS) V  Baixa eficiência de sono; maior sonolência diurna  Mais cochilos, maiores problemas de atenção  Maiores indisposições emocionais  Maior uso de cafeína e benzodiazepínicos
  • 6. Diferenças de fase R 2h 11min Baehr, 2000 Temperatura R.A 2h 34min R.Rc 2h 07min Kerkhoff & Van Dongen,1996 Oral 4h 36min R.A 1h 08min Bailey, 2001 R.Rc 3h Waterhouse, 2001 Oral 1h12min Horne & Ostberg, 1976
  • 7. Diferenças de fase Cortisol P.A 55 min Bailey, 2001 Melatonina S.Rc 2h 06min Griefahn, 2002
  • 8. Outros ritmos... Dinâmica do débito urinário Alerta subjetivo = 9 h MATUTINO 8 final Natale & Cicogna, 2002 VESPERTINO 6 ml/min final 4 Kerkhof & Van Dongen 1996 2 = 6 h 4h RC inicial inicial 0 Duarte & Menna-Barreto, 2004 Humor Kerkhof, 1998 Necessidade de monitoramento de outros ritmos
  • 9. Questionários para identificação •Horne & Ostberg, 1976 japonês adolescentes adultos jovens alemão português crianças espanhol diferenciação semana e final de semana francês italiano www.crono.icb.usp.br/cronotipo
  • 10. Classificação alerta temperatura Natale & Cicogna, 2002
  • 11. Estudando as diferenças  Relação de fase entre os ritmos  Período endógeno  Genes de expressão rítmica
  • 12. Relação de fase entre os ritmos
  • 13. Relação de fase entre os ritmos Acrofase TEMPERATURA e ALERTA Matutino = 4,0 h Vespertino = 0,0 h Natale & Cicogna, 1996
  • 14. Relação de fase entre os ritmos Vespertinos: = 13h Kerkhof & Van Dongen 1996 Matutinos: = 11h
  • 15. Relação de fase entre os ritmos Baehr et al., 2000
  • 16. Relação de fase entre os ritmos Liu et al., 2001
  • 17. Relação de fase entre os ritmos Dividindo o STC em dois: • Ritmos mais plásticos: ciclo vigília/sono, volume urinário, resposta a teste de desempenho • Ritmos mais rígidos: temperatura central, sono REM, cortisol
  • 18. Neurofisiologia Melatonina NÚCLEO PARAVENTRICULAR PINEAL ÁREA PRÉ-ÓPTICA NSQ HIPOTÁLAMO POSTERIOR Tálamo Prosencéfalo Basal Temperatura corporal Ciclo vigília/sono Atividade/Repouso Moore & Danchenko, 2002
  • 19. CRDF OTI e CRDF M x V ??
  • 21. CORRIDA DE OSCILADORES tau M V tau Matutinos < tau Vespertinos Duffy et al., 2001
  • 22. VES MAT IDOSOS MAT VES Tomin VES MAT JOVENS MAT VES Duffy & Czeisler, 2002
  • 24. MECANISMO MOLECULAR TIM CRY P DOS OSCILADORES TIM PER tim TIM P P P PER PER PER PER CRY CLOCK BMAL cry CRYs CKI epsilon per PERs + E-box
  • 25. MECANISMO MOLECULAR DOS OSCILADORES tim TIM CRY P P TIM PER PER P P PER PER PER CRY CLOCK BMAL cry CRYs CKI epsilon per PERs + E-box
  • 26. MECANISMO MOLECULAR DOS OSCILADORES P TIM PER P TIM CRY P P PER PER PER PER CRY - CLOCK BMAL cry CRYs CKI epsilon per PERs + E-box
  • 27. MECANISMO MOLECULAR DOS OSCILADORES P TIM PER P TIM CRY P P PER PER PER PER CRY - CLOCK BMAL cry CKI epsilon per E-box
  • 28. Genes de expressão rítmica per1 2548G e per1 2548A Katzenberg et al., 1999 Katzenberg et al., 1998 * clock 3111C e clock 3111T Robiliards, 2002 tim 2634G e tim 2634A Pedrazzoli et al., 1998 Mutação Síndrome da fase avançada do sono per2 Toh, 2001 per3 Síndrome da fase atrasada do sono Ascher, 2003
  • 29. MECANISMO MOLECULAR DOS OSCILADORES TIM CRY P tim TIM TIM PER P P P TIM CRY P TIM PER P P PER PER PER PER CRY PER PER CRY PER - clock bmal cry CRYs CKI epsilon per PERs + E-box
  • 30. Perspectivas de estudos…. Relação de fase entre diferentes ritmos Capacidade de arrastamento Período endógeno Curva de Resposta dependente de fase Diferenças morfológicas nos genes de expressão rítmica
  • 31. Projetos em desenvolvimento: PROSUL “Relação de fase entre os ritmos MODELO de temperatura periférica, atividade/ MATEMÁTICO repouso e o ciclo claro-escuro em “Cronotipos Humanos: cronotipos extremos” aplicação de modelo Duarte, L., Areas, R., Menna-Barreto matemático” Duarte, L., Lopes, J. R. MODELO ANIMAL HUMOR “Plasticidade do CRONOTIPOS Sistema de “Variação Circadiana de Temporização em Humor: Comparação Roedores da Espécie Entre Diferentes Trinomis yonenagae: Cronotipos.” Comparação entre Porto, R., Duarte, L., Indivíduos Matutinos Menna-Barreto, L. DEPRESSÃO e Vespertinos” “Associação da Depressão com Duarte, L., Spinelli, E., o Cronotipo do Indivíduo” Menna-Barreto, L. Mesquita, E., Duarte,L., Menna-Barreto, L.
  • 33. Enquanto os vespertinos não sincronizam… Maior exposição aos perigos associados à Sonolência em horários vida noturna “impróprios” Letargia e ou estados depressivos
  • 34. OBRIGADO PELA ATENÇÃO! lduarte@icb.usp.br “A máxima igualdade é aquela que permite o exercício das diferenças”