Cobertura ectrims2017 pt1

Destaques em Esclerose Múltipla – ECTRIMS 2017:
Paris, outubro de 2017
“A lâmpada não foi inventada
aperfeiçoando-se continuamente a vela”
Adaptado de Oren Harari

Além da lâmpada:
Explorando o desconhecido conhecido

Acendendo as luzes:
Ver para crer



Características crônicas da patologia EM em imagem:
do tecido à RM e vice-versa
Prof. Douglas L Arnold. Departamento de Neurologia e Neurocirurgia. McGill University, Montreal, Canadá

Da inflamação aguda e crônica aos
resultados de incapacidade?
S Hauser. São Francisco, EUA

Além da lâmpada:

XXXX
Além da lâmpada:
Características crônicas da patologia EM em imagem:
do tecido à RM e vice-versa
Prof. Douglas L Arnold. Departamento de Neurologia e Neurocirurgia.
McGill University, Montreal, Canadá



 Além da lâmpada:
Referência: 1. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2014 Jan;75(1):43-9.
 O efeito do tratamento sobre as lesões observadas
nas imagens de ressonância magnética (RM)
não explica todos os efeitos do tratamento sobre a
progressão da incapacidade
Uma metanálise realizada por Sormani e colaboradores evidenciou uma relação
altamente significativa entre o efeito do tratamento sobre as lesões e o efeito
do tratamento sobre a incapacidade:1
 O valor de R2
ajustado da
regressão linear ponderada foi 0,61
(p<0,001; correspondendo a um
coeficiente de correlação r=0,78).1
 Essa observação sugere que
60% da variação no efeito sobre
a incapacidade entre os estudos
pode ser explicada pela variação
no efeito sobre as lesões.1
1,2
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,4
1,6
1,8
2,0
1,00,80,60,40,20 1,4 1,6
R2
=0,61, p<0,001
Efeito sobre a lesão
Efeitosobreaincapacidade
Efeito do tratamento sobre as lesões ativas em T2
(efeito sobre a lesão; eixo X) versus efeito do
tratamento sobre a progressão da incapacidade
(efeito sobre a incapacidade; eixo Y)
Adaptado de Sormani MP, et al. Ann Neurol.
2014 Jan;75(1):43-9.

Referência: 1. Giorgio A, Stromillo ML, Bartolozzi ML, Rossi F, Battaglini M, De Leucio A, et al. Relevance of hypointense brain
MRI lesions for long-term worsening of clinical disability in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2014 Feb;20(2):214-9.
 As novas lesões e o volume das lesões são fatores
relevantes para a progressão, mas não
explicam tudo
Um estudo que avaliou a relevância clínica a longo prazo da evolução das
lesões cerebrais na esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) mostrou
que a melhor correlação da piora no escore da Escala Expandida do Estado de
Incapacidade (EDSS) em 10 anos é observada com a medição combinada da
contagem de lesões em T1-W (T1-ponderado) durante a avaliação inicial e a
alteração no volume das lesões em T1-W em 10 anos.1
0,0
0,0
-1,0
1,0
2,0
3,0
4,0
3,02,01,0
R=0,61, p<0,001
A carga/alteração nas lesões em T1-W correlaciona-se
com a piora da incapacidade em 10 anos na EMRR
AlteraçãonaEDSSem10anos
Contagem de lesões em T1 na avaliação inicial,
alteração no volume das lesões em T1
Adaptada de Giorgio A, et al. Mult Scler. 2014 Feb;20(2):214-9.

Referências: 1. Absinta M, Vuolo L, Rao A, Nair G, Sati P, Cortese IC, et al. Gadolinium-based MRI characterization of leptomeningeal inflammation in multiple sclerosis. Neurology. 2015 Jul
7;85(1):18-28. 2. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Brück W, Rauschka H, Bergmann M, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005
Nov;128(Pt 11):2705-12. 3. Mainero C, Benner T, Radding A, van der Kouwe A, Jensen R, Rosen BR, et al. In vivo imaging of cortical pathology in multiple sclerosis using ultra-high field MRI.
Neurology. 2009 Sep 22;73(12):941-8. 4. Derakhshan M, Caramanos Z, Narayanan S, Arnold DL, Louis Collins D. Surface-based analysis reveals regions of reduced cortical magnetization transfer
ratio in patients with multiple sclerosis: a proposed method for imaging subpial demyelination. Hum Brain Mapp. 2014 Jul;35(7):3402-13. 5. Rissanen E, Tuisku J, Rokka J, Paavilainen T, Parkkola
R, Rinne JO, et al. In Vivo Detection of Diffuse Inflammation in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Using PET Imaging and the Radioligand ¹¹C-PK11195. J Nucl Med. 2014 Jun;55(6):939-
44. 6. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Imaging of repeated episodes of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2014 Aug 15;6:20-5. 7. Absinta M, Sati P,
Schindler M, Leibovitch EC, Ohayon J, Wu T, et al. Persistent 7-tesla phase rim predicts poor outcome in new multiple sclerosis patient lesions. J Clin Invest. 2016 Jul 1;126(7):2597-609.
 O uso de novas tecnologias de imagem de RM
poderia capturar melhor a patologia relacionada
com a progressão da doença
 Inflamação da subaracnoide1
• Realce leptomeníngeo1
 Lesão subpial/desmielinização (não lesões leucocorticais)2
• 7 Tesla, razão de transferência de magnetização baseada em superfície
(RTMs)3,4
 Ativação heterogênea da micróglia5
• Imagem de tomografia por emissão de pósitrons que emprega a
proteína translocadora (TSPO PET)5
 Patologia em curso nas lesões existentes6,7
• “Lesões repetidas” em RTM6
• Fase com borda7
• Lesões de evolução lenta (LEL)7

Referência: 1. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary
progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104.
EMSP F+: infiltração de células inflamatórias (células T CD3+, células B CD20+, ou plasmoblastos/células plasmáticas CD138+ ou Ig+, macrófagos CD68+,
grandes agregados perivasculares de células B) detectada em leptomeninges cerebrais.
 Inflamação da aracnoide
Emumestudopublicadohá10anos,foirealizadaumaanáliseimuno-histoquímica
e morfométrica de amostras de tecido cerebral post-mortem procedentes de
29 casos de EM secundária progressiva (EMSP) e de 7 casos de EM primária
progressiva (EMPP).1
Nos casos de EMSP F+, observou-se predomínio de lesões do tipo III. Todos
os folículos ectópicos encontravam-se adjacentes às lesões subpiais tipo III,
sugerindo uma relação entre a formação do folículo e o dano cortical.1
Desmielinização subpial na substância cinzenta de casos de EMSP F+ e F-
CD: cluster de diferenciação; MOG: glicoproteína de mielina de oligodendrócitos
Adaptado de Magliozzi R, et al. Brain 2007;130:1089-1104.

Referência: 1. Harrison DM, Wang KY, Fiol J, Naunton K, Royal W 3rd, Hua J, et al. Leptomeningeal Enhancement at 7T in
Multiple Sclerosis: Frequency, Morphology, and Relationship to Cortical Volume. J Neuroimaging. 2017 Sep;27(5):461-468.
 Realce leptomeníngeo
As imagens abaixo são imagens pós-contraste MP2RAGE ponderadas em T1
(A, E) e imagens MPFLAIR pós-gadolínio de corte coronal (B, H), axial (C, G),
sagital (D, F) e coronal (D, F). Esses achados indicam que a inflamação não se
limita aos nódulos na substância branca, mas se estende de maneira difusa ao
espaço subaracnóideo.1
Realce leptomeníngeo em 7 Tesla em imagens pós-contraste MP2RAGE
MP2RAGE, magnetization prepared 2 rapid acquisition gradient echoes;
MPFLAIR, magnetization prepared fluid attenuated inversion recovery
HGFE
DCBA
Adaptado de Harrison DM, et al. J Neuroimaging. 2017 Sep;27(5):461-468.

Referência: 1. Derakhshan M, Caramanos Z, Narayanan S, Arnold DL, Louis Collins D. Surface-based analysis reveals regions of reduced cortical
magnetization transfer ratio in patients with multiple sclerosis: a proposed method for imaging subpial demyelination. Hum Brain Mapp. 2014 Jul;35(7):3402-13.
 Desmielinização cortical em imagens de RTM
As lesões desmielinizantes subpiais
caracterizam-se por estender-se ao
longo de vários giros corticais e afetam
preferencialmente as camadas mais
externas do córtex.1
Para uma maior sensibilidade, essas
técnicas quantitativas empregam uma
análise de modelos de superfícies
em duas dimensões; o esfumado
dessas superfícies evita os problemas
associados aos voxels borrados nas
imagens em três dimensões.1
Diferenças no córtex de pacientes
com EMSP (acima) e EMRR (abaixo)
Adaptado de Derakhshan M, et al. Hum Brain Mapp 2014;35:3402-3413.

 Patologia em curso em lesões existentes na
substância branca: “Lesões repetidas” (I)
As lesões de novo são aquelas que
se formam na substância branca que
anteriormente tinha aspecto normal,
ao passo que as lesões repetidas são
as que aparecem no tecido com lesões
prévias, que parecem passar por um
novo episódio de desmielinização
inflamatória.1
A imagem mostra segmentos de lesões
de novo e repetidas. Em A observam-se
grandeslesõesdenovoeemB,umcorte
inferior do mesmo paciente mostrando
lesões de novo e lesões repetidas muito
próximas entre si. Em C observam-se
lesões repetidas periventriculares com
atividade de novo e em D, grandes
lesões repetidas.1
Referência: 1. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Imaging of repeated episodes of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2014 Aug 15;6:20-5.
Lesões de novo em RTM
Lesões repetidas em RTM (cor vermelha)
A B
C D
Adaptado de Brown RA, et al. Neuroimage Clin 2014;6:20-25.

Referência: 1. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Imaging of repeated episodes of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2014 Aug 15;6:20-5.
 Patologia em curso em lesões existentes na
substância branca: “Lesões repetidas” (II)
Os perfis das lesões de novo e das lesões repetidas em pacientes com EMSP
mostram cursos característicos, com uma diminuição da RTM no momento da
formação da lesão (tempo 0) e posterior recuperação parcial. Os valores de
RTM pré-lesão nas lesões repetidas foram similares, embora inferiores, aos
valores posteriores à recuperação nas lesões de novo.1
Curso temporal da RTM em lesões ΔRTM de novo e
repetidas de pacientes com EMSP
Recuperação da RTM
Pré-lesão a pós-lesão
Alteração na RTM
RTM(unidadesnormalizadas)
Tempo transcorrido (anos)
EMSP
1,0
-2
-3
-1
0
1
2
-1,5 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5
Lesões de novo
Lesões repetidas
Medida potente de
integridade da recuperação
Adaptado de Brown RA, et al. Neuroimage Clin 2014;6:20-25.

 Ativação heterogênea da micróglia em lesões e na
substância branca de aspecto “normal” na PET
Em pacientes com EM, existem evidências de ativação heterogênea da micróglia
em lesões agudas e na substância branca de aspecto normal, assim como em
lesões crônicas ativas em T1.1
A avaliação da ativação da micróglia com o uso da TSPO PET possibilita a
avaliação da inflamação cerebral difusa e da atividade perilesional na EM
progressiva in vivo.1
Referência: 1. Rissanen E, Tuisku J, Rokka J, Paavilainen T, Parkkola R, Rinne JO, et al. In Vivo Detection of Diffuse Inflammation in
Secondary Progressive Multiple Sclerosis Using PET Imaging and the Radioligand ¹¹C-PK11195. J Nucl Med. 2014 Jun;55(6):939-44.
Visualização dos padrões de captação de 11
C-PK11195 em
relação aos achados nas imagens de RM
Adaptado de Rissanen E, et al. J Nucl Med 2014;55:939-944.

 Patologia em curso em lesões existentes:
Ativação crônica da micróglia e fase com bordas
Esta imagem mostra o exemplo de uma paciente com EM progressiva. A lesão
A é uma lesão preexistente, sem realce, com uma borda paramagnética visível
nas imagens de magnitude e de fase ponderadas em T2*. A lesão B é uma
nova lesão com realce centrípeto que aparece adjacente à lesão A no mês 6.
Ambas as lesões exibem uma veia central nas imagens de magnitude e de fase
ponderadas em T2*. Na lesão B, a magnitude e a fase com borda ponderadas
em T2 periféricas persistem após realce com resolução de contraste. A lesão
B diminui com o tempo após a resolução do realce, enquanto a lesão A quase
triplica de tamanho.1
Referência: 1. Absinta M, Sati P, Reich DS. Advanced MRI and staging of multiple sclerosis lesions.
Nat Rev Neurol. 2016 Jun;12(6):358-68.
Avaliações seriadas de imagens de RM na EM progressiva
Pós-contraste em T1
Magnitude em T2*
Fase
0 6 7 12 meses
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B B
B
B
B
B B
B
A
A
A
Adaptado de Absinta M, et al. Nat Rev Neurol. 2016 Jun;12(6):358-68.

Conclusões
 Os resultados das imagens de RM só explicam uma pequena parte da
evolução da doença na EM progressiva.
 As novas tecnologias de imagem de RM podem capturar melhor a
patologia relacionada com a progressão da doença:
• Novas aquisições
• Novas análises

XXXX
Da inflamação aguda e crônica aos
resultados de incapacidade?
S Hauser. Diretor do UCSF Weill Institute for Neurosciences,
Universidade da Califórnia, São Francisco, EUA.


Referências: 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct 25;372(9648):1502-17. 2. Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J,
Brück W. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain. 2002 Oct;125(Pt 10):2202-12.
 Imunopatogênese da esclerose múltipla (EM)
Diz-se que a compreensão das lesões na substância branca é um fator-chave para a
compreensãodapatogênesedaEMcrônica.Noentanto,apenasapresençadaslesões
na substância branca não é suficiente para o diagnóstico de esclerose múltipla.1,2
Noiníciodadoença,emmaisdametadedoscasosocorreinflamaçãoagudaedepois
regeneração, que evolui para inflamação crônica e neurodegeneração secundária.1,2
Visão tradicional: os processos inflamatórios que ocorrem
no início da EM causam desmielinização e perda axonal
Adaptado de Compston A, et al. Lancet 2008;372:1502-1517; Kuhlmann T, et al. Brain 2002;125:2202-2212.
Inflamação Desmielinização
TempoInício da doença
Perda axonal
Regeneração
Inflamação crônica/neurodegeneração
secundária
Inflamação
A B C

Referências: 1. Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003 Feb
15;206(2):165-71. 2. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2012 Nov 5;8(11):647-56. 3. Moore GR, Laule C, Mackay
A, Leung E, Li DK, Zhao G, et al. Dirty-appearing white matter in multiple sclerosis: preliminary observations of myelin phospholipid and axonal loss. J Neurol. 2008 Nov;255(11):1802-11. 4.
Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature. 2017 Jan 26;541(7638):481-487.
 EM progressiva como doença da
substância branca
A inflamação da substância branca ocorre
durante o continuum da doença
 Placas crônicas ativas: não inflamatórias no centro, mas com micróglia
ativada nas bordas, astrócitos ativados e dano axonal em curso; lesão em
expansão lenta e axonopatia.1,2
 A inflamação da substância branca não só está focalizada como também
é difusa, com coloração de mielina diminuída e dano axonal (“substância
branca suja”), possivelmente com neurodegeneração procedente de
lesões distantes da substância branca.3
 Atualmente se conhece o papel da micróglia ativada indutora de astrócitos
A1 (mediante secreção de IL-1, TNFα e C1q), que dá lugar à patologia
axonal/neuronal.4
 A inflamação pode ocorrer por trás de uma barreira hematoencefálica
intacta.2

Referências: 1. Reynolds R, Roncaroli F, Nicholas R, Radotra B, Gveric D, Howell O. The neuropathological basis of clinical progression in multiple sclerosis. Acta
Neuropathol. 2011 Aug;122(2):155-70. 2. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive
multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104. 3. Calabrese M, Poretto V, Favaretto A,
Alessio S, Bernardi V, Romualdi C, et al. Cortical lesion load associates with progression of disability in multiple sclerosis. Brain. 2012 Oct;135(Pt 10):2952-61.
 EM progressiva como doença cortical
As lesões corticais são evidentes e
extensas na EM progressiva
 A desmielinização na substância cinzenta diminui com o tempo e torna-
se mais importante que as lesões da substância branca na EM secundária
progressiva (EMSP); a carga de lesões corticais pode ser um evento chave
na transição de EM recorrente-remitente (EMRR) para EMSP.1
 As lesões corticais subpiais são predominantes; não têm infiltrados de
células inflamatórias e apresentam poucos depósitos de imunoglobulinas
e produtos de ativação do complemento.1
 No entanto, essas lesões estão associadas a inflamação meníngea
sobrejacente e folículos ricos em células B.2
 Também se correlacionam com atrofia cortical e incapacidade clínica.3

Referência: 1. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, Roncaroli F, Nicholas R, Serafini B, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93.
 Associação entre desmielinização subpial,
agregados de células B e atrofia cortical
A. Agregado de células B CD20+ no sulco profundo em um caso de EMSP.1
B. A imunocoloração da MOG mostra ampla desmielinização cortical (a
estrela corresponde à localização do agregado).1
C. Caso de EMSP caracterizado por discreta inflamação meníngea com
poucas células B.1
D. A coloração da MOG mostra unicamente discretas áreas desmielinizadas
subpiais e intracorticais.1
MOG: glicoproteína de mielina de oligodendrócitos
DCB F+SPMSF+SPMSA
MOGCD20MOGCD20
*
Adaptado de Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68:477-493.

Referência: 1. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, et al. Long-
term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct;80(4):499-510.
 Estudo EPIC (Expression/genomics, Proteomics,
Imaging, and Clinical) na UCSF (I)
OEPICfoiumestudoprospectivo,observacional,realizadoemumúnicocentrocom
o objetivo de avaliar pacientes com EM anualmente, a partir de julho de 2014, para
caracterizar o curso da doença a longo prazo e avaliar as características clínicas e
radiológicas basais durante dois anos nesse grupo de pacientes tratados.1
Os resultados de piora e evolução da EMSP foram substancialmente inferiores
em comparação com os de estudos prévios sobre a história natural da doença.1
USFC: Universidade da Califórnia, São Francisco
0,2
0,0
0,4
0,6
0,8
1,0
403020100
1453144379406n
A-Tempo até EDSS 6
Curvas de Kaplan-Meier de tempo para Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) = 6
e tempo de conversão da síndrome clínica isolada (SCI) em esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP)
Adaptado de Cree BAC, et al. Ann Neurol 2016;80:499-510.
Pacientes que desenvolveram EDSS ≥ 6 em 10 anos: 4,7% (IC de 95% [2,6%, 6,8%])
Pacientes que desenvolveram EDSS ≥ 6 em 20 anos: 16,2% (IC de 95% [11,5%, 20,7%])
Proporçãodepacientes
Duração da doença
+ Dados censurados
0,2
0,0
0,4
0,6
0,8
1,0
403020100
1140122369406n
B- Conversão em EMSP
Pacientes cuja doença se converteu em EMSP em 10 anos: 6,4% (IC de 95% [4%, 8,8%])
Pacientes cuja doença se converteu em EMSP em 20 anos: 24,2% (IC de 95% [18,5%, 29,6%])
Proporçãodepacientes
Duração da doença
+ Dados censurados

Referência: 1. Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, Paolicelli D, Zipoli V, Zimatore GB, et al. New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2007 Apr;61(4):300-6.
 Probabilidade de conversão de EMRR em EMSP
Uma coorte de 1.504 pacientes com EMRR foi acompanhada por 7 anos. Por
meio de uma análise do escore de propensão, foram avaliadas as diferenças
entre pacientes tratados com IFN-β (n=1.103) e não tratados (n=401).1
Em 20,2% dos pacientes não tratados e 8,0% dos pacientes tratados com IFN-β,
a doença se converteu em EMSP após 7 anos de acompanhamento (HR 0,38,
IC de 95%: 0,24-0,58; p<0,0001).1
Curvas de sobrevida ajustadas pelo escore de propensão:
Tempo entre a primeira consulta até alcançar EDSS = 4
Adaptado de Trojano M, et al. Ann Neurol 2007;61:300-306.
0,05
0,00
0,10
0,15
0,20
0,25
0,3
75431 62
Probabilidadeacumulada
Anos de acompanhamento
Grupo não tratado
Grupo tratado

Referências: 1. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, et al.
Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct;80(4):499-510.
 Estudo EPIC (Expression/genomics, Proteomics,
Imaging, and Clinical) na UCSF (II)
No estudo EPIC, observou-se que, após 10 anos de acompanhamento, 55,3%
dos pacientes do grupo com síndrome clínica isolada (SCI) e EMRR (EMR)
apresentaram aumento clinicamente significativo no escore EDSS.1
Dentre os pacientes com EMR, 17,9%
preencheram os critérios clínicos e
radiológicos combinados de NEDA
(no evidence of disease activity – sem
evidência de atividade da doença). Não
foi observada associação entre NEDA
no 2º ano e resultados estatisticamente
significativos da EDSS no 10º ano e,
ao contrário das expectativas, o grupo
NEDA mostrou tendência de maior
piora no escore EDSS a longo prazo.1
Aumento da EDSS na última consulta
de acordo com o escore EDSS na avaliação inicial
Adaptado de Cree BAC, et al. Ann Neurol 2016; 80:499-510.
Pacientes com EMR (n=401)
0 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 >4
Melhor/igual
Pior

Referências: 1. Rice CM, Cottrell D, Wilkins A, Scolding NJ. Primary progressive multiple sclerosis: progress and challenges. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Oct;84(10):1100-6.
2. Antel J, Antel S, Caramanos Z, Arnold DL, Kuhlmann T. Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? Acta Neuropathol. 2012 May;123(5):627-38.
 Inflamação aguda e crônica na EM
 Desde o início, a EM foi reconhecida como uma doença na qual podem
ocorrer dois processos clínicos: um agudo e outro crônico e persistente.1
 À medida que a doença se torna crônica, a inflamação das lesões diminui,
com predomínio de uma leve inflamação na substância branca de “aspecto
normal”.2
 Não sabemos se a progressão da esclerose múltipla é principalmente um
transtorno neurodegenerativo ou se essa degeneração é dirigida por um
processo de inflamação latente leve dentro do sistema nervoso central.2
 Os mecanismos neurodegenerativos, como danos axonais agudos e perda
axonal, são importantes, principalmente durante a fase recorrente-remitente.2
Inflamação aguda e crônica na EM
Adaptado de Rice CM, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:1100-1106; Antel J, et al. Acta Neuropathol 2012;123:627-638.
Inflamação crônica
Inflamação aguda
Perda de
tecido cerebralInflamação aguda (T1 Gd+/novas
lesões focais em T2)
(folículos leptomeníngeos)
(lesões latentes)
Tecido cerebral de
aspecto normal
Lesões
persistentes

 EM progressiva: perguntas não respondidas
 O principal regulador da EM progressiva é a neuropatia da substância
cinzenta, a axonopatia que começa dentro das placas da substância
branca ou alguma combinação entre elas?
 A remielinização, que se evidencia como tecido finamente mielinizado em
mais de metade das lesões da EM, protege contra a neurodegeneração
tardia?
 Podemos desenvolver marcadores sensíveis (imagens de RM/Gd+
FLAIR, bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano) que detectem a
inflamação meníngea (folículos de células B)?
 A progressão insidiosa é significativa em pacientes com recidiva
independente da progressão?

Acendendo as luzes:
Ver para crer

Rumo à compreensão da evolução da
EM como doença progressiva
Dr. Martin Duddy. Neurologista consultor, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, Reino Unido


 Acendendo as luzes:
Ver para crer
Referência: 1. Fox RJ, Cohen JA. Multiple sclerosis: the importance of early recognition and treatment. Cleve Clin J Med. 2001 Feb;68(2):157-71.
 A esclerose múltipla (EM) normalmente é uma
doença em dois estádios
Esta figura resume alguns dos conceitos que tínhamos até agora sobre a
patogênese da EM. Entre 60% e 70% dos pacientes apresentam múltiplas lesões
cerebrais visíveis nas imagens de ressonância magnética (RM) no momento
do evento clínico inicial, o que sugere que os eventos inflamatórios subclínicos
frequentemente precedem as apresentações clínicas. Em média, os pacientes
apresentamrecidivasacada1a2anosduranteafasedeEMrecorrente-remitente
(EMRR). Quando a incapacidade progride, causando lesões irreversíveis que
o sistema nervoso central (SNC) não é capaz de compensar, a EMRR se torna
uma doença secundária progressiva (EMSP).1
Curso típico e imagens da EM por RM
Adaptado de: Fox RJ, et al. Cleve Clin J Med 2001;68:157-171.
Fase pré-clínica Fase recorrente-remitente Fase secundária progressiva
Anos
20+10-15?
Incapacidade clínica
Volume cerebral
Carga da doença
Atividade por imagem de RM

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Referência: 1. Feuillet L, Reuter F, Audoin B, Malikova I, Barrau K, Cherif AA, et al. Early cognitive impairment
in patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler. 2007 Jan;13(1):124-7.
 Subclínico ou não detectado? (I)
Observou-se que 57% dos pacientes com síndrome clínica isolada (SCI)
apresentam deterioração cognitiva significativa, principalmente no que se
refere a memória, velocidade de processamento de informações, atenção e
funções executivas.1
Deterioração cognitiva em pacientes com SCI
Adaptado de Feuillet L, et al. Mult Scler 2007;13:124-127.
Pacientesquefalharamempelomenos
2testescognitivos(%)
Pacientes com SCI
(n=40)
Controles saudáveis
(n=30)
20
0
40
60
p<0,00017
57

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Referências: 1. Kobelt G, Thompson A, Berg J, Gannedahl M, Eriksson J; MSCOI Study Group. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler. 2017 Jul;23(8):1123-1136.
2. Simmons RD, Tribe KL, McDonald EA. Living with multiple sclerosis: longitudinal changes in employment and the importance of symptom management. J Neurol. 2010 Jun;257(6):926-36.
 Subclínico ou não detectado? (II)
A partir de um estudo transversal europeu sobre o ônus da doença, realizado em 16 países
e que incluiu 16.808 pacientes com EM (média de idade: 51,5 anos; 52% dos quais com EM
recorrente-remitente [EMRR]), observou-se um efeito claro do estado da doença sobre a
proporção de pacientes que pararam prematuramente de trabalhar: a capacidade laboral
diminuiu de 82% com pontuação na EDSS = 0 para 8% com pontuação na EDSS = 9.1
Outro estudo qualitativo indicou que entre
os principais motivos da perda de emprego
de pessoas com EM está o controle ineficaz
dos sintomas da EM no local de trabalho.2
Os sintomas mais frequentemente relatados
foram:
• Fadiga.2
• Sintomas relacionados à mobilidade
reduzida.2
• Dificuldade com mãos e braços.2
• Déficits cognitivos.2
Apenas17,6%dosparticipantesdesseestudo
foram solicitados a deixar seu trabalho ou
foram demitidos.2
EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade
%deempregados
EDSS
Adaptado de Kobelt G, et al. Mult Scler 2017 Jul; 23(8):1123-1136.
82
77
68
54
49
39
29
28
16
15
8
10
0
0 1 2 3 4 5 6 6,5 7 8 9
20
90
80
70
60
50
40
30

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Referência: 1. Giannetti P, Politis M, Su P, Turkheimer FE, Malik O, Keihaninejad S, et al. Increased PK11195-
PET binding in normal-appearing white matter in clinically isolated syndrome. Brain. 2015 Jan;138(Pt 1):110-9.
 A ativação da imunidade inata difusa na
substância branca, observada por meio de
imagens de tomografia por emissão de pósitrons
usando a proteína translocadora (TSPO PET), está
associada a maior risco de progressão da doença
em pacientes com SCI
A PK11195 BPND
na substância bran-
ca de aspecto normal aumenta signi-
ficativamente em pacientes com SCI
em comparação com controles saudá-
veis (depois de considerar a média de
PK11195 BPND
na substância branca de
aspecto normal em cada um dos parti-
cipantes do estudo).1
A atividade basal da PK11195 BPND
na
substância branca de aspecto normal
foi significativamente maior nos pa-
cientes com SCI que posteriormente
desenvolveram EM e que atendiam aos
critérios de disseminação no espaço,
mas não de disseminação no tempo.1
Substância branca de aspecto normal em imagens de
PK11195-PET registradas conjuntamente e fundidas com
as imagens de RM de três pacientes da população estudada
A B C
1,0
0,0
A. Controle saudável com PK11195 BPND na substância branca de aspecto normal de 0,028;
B. Paciente com SCI sem lesões em T2 (na imagem de RM), escore na EDSS = 3,5 e PK11195
BPND na substância branca de aspecto normal de 0,037; C.. Paciente com SCI com lesões em
T2 (na imagem de RM), escore na EDSS = 2 e PK11195 BPND na substância branca de
aspecto normal de 0,136.
PKBP na substância branca de aspecto normal na avaliação inicial
Adaptado de Giannetti P, et al. Brain 2015;138:110-119.
Participante
2 anos de acompanhamento
Aumento da captação de TSPO e ativação da imunidade inata
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20
DIT
DIS
SCA
EM
EM
EM
EM
EM
EM
EM
DIS
EM
EM
EM
EM
SCA
SCA
EM
DIT

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Referências: 1. Matthews PM, Roncaroli F, Waldman A, Sormani MP, De Stefano N, Giovannoni G, et al. A practical review of the neuropathology
and neuroimaging of multiple sclerosis. Pract Neurol. 2016 Aug;16(4):279-87. 2. Colasanti A, Guo Q, Muhlert N, Giannetti P, Onega M, Newbould RD,
et al. In Vivo Assessment of Brain White Matter Inflammation in Multiple Sclerosis with (18)F-PBR111 PET. J Nucl Med. 2014 Jul;55(7):1112-8.
 Com a TSPO PET, observa-se uma resposta
imune heterogênea e crônica nas lesões da
substância branca na EM
Na fase tardia e crônica da EM, as
placas mostram macrófagos contendo
restosdemielinacombordasaltamente
ativas de micróglia.1
Em um paciente com alta atividade da
doença,asáreascomlesãohiperintensa
em T2 FLAIR correspondem às áreas
comsinalde18
F-PBR111aumentado(A,
B, C). Em outro paciente com um curso
maisbenignodadoençaesemhistórico
de novos sintomas neurológicos
relatados nos últimos 2 anos, as
áreas focais com maior afinidade pela
radiossonda correspondem a regiões
hiperintensas em T2 da substância
branca (D, E, F).2
Lesão post mortem desmielinizada (azul rápido de luxol)
e micróglia associada. Pequeno e grande aumento
TSPO PET e imagem de RM de dois pacientes com EM
mostrando lesões em T2, aumento de micróglia
e superposição
Adaptado de Matthews PM, et al. Practical Neurology 2016;16:279-287;
Colasanti A, et al. J Nucl Med 2014;55:1112-1118.
A
LFB LFB/MHCII
LFB/MHCII
B C
8,6
4,3
9
4,5
D E F

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Referência: 1. Politis M, Giannetti P, Su P, Turkheimer F, Keihaninejad S, Wu K, et al. Increased PK11195
PET binding in the cortex of patients with MS correlates with disability. Neurology. 2012 Aug 7;79(6):523-30.
 A TSPO PET mostra inflamação cortical
crônica disseminada, que é maior com a doença
progressiva
ComousodePETedeprocedimentosotimizadosdemodelagemesegmentação,
a ligação cortical de 11
C-PK11195 foi investigada em pacientes com EMRR,
EMSP e em controles saudáveis.1
Constatou-se que a média cortical total de PK11195 BPND
na substância cinzenta
aumentou em 100% em pacientes com EMSP e em quase 60% em pacientes
com EMRR, em comparação com os controles saudáveis.1
Essatécnicapermiteavaliarinvivoaativaçãodamicróglianasubstânciacinzenta
cortical em pacientes com EM. Foi observado que a distribuição não é uniforme
e mostra uma relação com a incapacidade clínica.1
Aumento da ligação de PK11195 BPND na substância cinzenta cortical em pacientes com EM
Adaptado de Politis M, et al. Neurology. 2012 Aug 7;79(6):523-30.
Controle saudável EMRR EMSP
A B C
Alto
Baixo

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Referência: 1. Giovannoni G, Cutter G, Pia-Sormani M, Belachew S, Hyde R, Koendgen H, et al. Is multiple sclerosis a length-dependent central axonopathy?
The case for therapeutic lag and the asynchronous progressive MS hypotheses. Mult Scler Relat Disord. 2017 Feb;12:70-78.
 EM progressiva não sincronizada e hipótese de
atraso terapêutico (I)
 Os domínios neuronais entram em fase progressiva clinicamente evidente
da doença em diferentes velocidades, dependendo do comprimento dos
axônios na via e da capacidade de reserva (capacidade para compensar
os danos em curso ou danos futuros) dessa via.1
 Essa hipótese prevê que os diferentes domínios neuronais terão diferentes
janelas terapêuticas para responder às terapias anti-inflamatórias que
refreiam as lesões desmielinizantes inflamatórias em curso.1
 Os domínios neuronais que não entraram na fase progressiva clinicamente
evidente da doença, devido à preservação da reserva funcional, só
poderiam responder a terapias anti-inflamatórias com efeito retardado
em função do surgimento tardio da expressão clínica da perda axonal
neurodegenerativa, o que é conhecido como atraso terapêutico.1
 Por outro lado, os domínios neuronais que já entraram na fase progressiva
clinicamente evidente da doença, devido à perda de reserva funcional,
podem não responder às terapias anti-inflamatórias.1

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Referência: 1. Giovannoni G, Cutter G, Pia-Sormani M, Belachew S, Hyde R, Koendgen H, et al. Is multiple sclerosis a length-dependent central axonopathy?
The case for therapeutic lag and the asynchronous progressive MS hypotheses. Mult Scler Relat Disord. 2017 Feb;12:70-78.
 EM progressiva não sincronizada e hipótese de
atraso terapêutico (II)
Redefinindo a janela terapêutica na EM progressiva
Adaptado de Giovannoni G, et al. Mult Scler Relat Disord. 2017 Feb;12:70-78.
Janela terapêutica 1
Janela terapêutica 10, etc...
Bexiga
Sistema motor para as pernas
Sensibilidade dos membros inferiores
Sistemas cerebelar e de equilíbrio
Motricidade dos membros superiores
Sensibilidade dos
membros superiores
Cognição
Visão
Etc.
As terapias modificadoras da doença eficazes podem continuar focadas nas janelas de oportunidade
terapêutica remanescentes para os sistemas neurológicos individuais, apesar de alguns sistemas já
terem entrado aparentemente na fase clinicamente progressiva
Diagnóstico de EM progressiva clinicamente evidente

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Referência: 1. Correale J, Gaitán MI, Ysrraelit MC, Fiol MP. Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain. 2017 Mar 1;140(3):527-546.
 Rumo à compreensão baseada em dados da EM
como um continuum
Esclerose múltipla
Tipo de início
Adaptado de Correale J, et al. Brain. 2017 Mar 1;140(3):527-546.
Recorrente
ou
progressiva
Três características clínicas
= +
Piora da
incapacidade
decorrente de
recidiva seguida
por recuperação
completa
Piora da
incapacidade
decorrente de
recidiva
com recuperação
incompleta
Progressão
da incapacidade,
independentemente
da recidiva (PIRA)

Highlights ECTRIMS 2017:
Esclerose Múltipla
Os dados e resultados apresentados neste material foram obtidos em uma conferência médica e as informações resumidas podem
ser preliminares e sujeitas a mudanças. Esses dados foram incluídos apenas para capacitação do médico e a informação tem
finalidade exclusivamente educativa.
As opiniões emitidas nesta publicação são de seus autores e não refletem
necessariamente as opiniões e recomendações do Laboratório.
Resumo elaborado pela equipe médica da Europa Press a partir da presença no congresso.
Produção editorial: Europa Press • Desenho: © EUROPA PRESS10200_ROC_BRA_v6_A_TOM
BR/OCRE/0418/0027 - Abril/2018

ROCHE FARMA, S.A.
Calle de la Ribera del Loira, 50. 28042 Madrid
Tel.: 913 248 100 | Fax: 917 441 027
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