Álvaro Nagib Atallah

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Centro Cochrane do Brasil: Análise Comparativa de Tratamentos para Degeneração Macular Relacionada à Idade.
:: Simpósio terapia antiangiogênica em oftalmologia, implicações socioeconômicas e éticas. O melhor tratamento para todos.

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Álvaro Nagib Atallah

  1. 1. SIMPÓSIO TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA EM OFTALMOLOGIA, IMPLICAÇÕESSOCIOECONÔMICAS E ÉTICAS. O MELHOR TRATAMENTO PARA TODOS Centro Cochrane do Brasil ANÁLISE COMPARATIVA DE TRATAMENTOS PARA DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE
  2. 2. Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah Chefe do Departamento de Medicina da UNIFESP/EPM Professor Titular e Chefe da Disciplina de Medicina deUrgência e Medicina Baseada em Evidências do Departamento de Medicina da UNIFESP/EPM. Diretor do Centro Cochrane do Brasil.
  3. 3. Constituição da Republica Federativa do Brasil Artigo 196 da Constituição Federal A saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante políticas sociais e econômicas que visem à redução do risco de doenças e de outros agravos e ao acesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção e recuperação.•
  4. 4. Evidências de: EFICÁCIA EFETIVIDADE EFICIÊNCIA SEGURANÇANas decisões em saúde
  5. 5. MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
  6. 6. Níveis de Evidências para Tomadas de Decisões Clínicas 1. Revisão sistemática 2. Ensaio Clínico Randomizado (alfa beta ) ConfiançaValidade 3. Ensaio Clínico Randomizado (alfa­ beta­) 4. Prospectivo­Coorte 5. Casos e controles 6. Série de casos 7. Opinião de especialistas Cook DJ, Sackett Dl. Chest 1992;213(2):123-4.
  7. 7. BEVACIZUMAB(AVASTIN®) EM OFTALMOLOGIAAvastin® (Bevacizumab) é efetivo e seguro para o tratamento dedoenças oculares que envolvam o aumento dos níveis locais deVEGF e conseqüente neovascularização da retina e estruturasafins?
  8. 8. Sumário dos principais tratamentos antiangiogênicos que estão em desenvolvimento para otratamento de doenças neovasculares oculares e o fabricante. VEGF = do inglês “vascularendothelial growth factor (fator de crescimento do endotélio vascular)”; VEGFR = do inglês“vascular endothelial growth factor receptor” (receptor do fator de crescimento do endotéliovascular).
  9. 9. MétodosRevisão Sistemática de ensaios clínicos controlados e randomizados.
  10. 10. Número de publicações mensais na base de dados PubMed sobreAvastin® para doenças oculares, desde a primeira publicação(dezembro de 2002), até a data de fevereiro de 2008.
  11. 11. Desfechos de InteressePrimário• Acuidade VisualSecundários• Eventos adversos aumento da pressão intra-ocular
  12. 12. Resultados PrincipaisUm total de 503 olhos foram incluídos em oito ensaios randomizados.
  13. 13. RelevânciaDegeneração Macular ocorre em individuos acima de 40 anosDe 5% a 27% de Beneficiários de Plano de Saúde
  14. 14. Grupos de comparação e dosagens testadas em cada estudo Ahmadieh et Bevacizumabe intravítreo (1,25 mg / 0,05 cc) (3 × 1 dose a c ada 6 semanas). (n=41); al., 2008 Triamcinolona (1 × 2 mg / 0,05 cc) + bevacizumabe (2 × 1,25 mg / 0,05 cc) (n=37); Sham: Seringa sem agulha pressionada contra a conjuntiva e esclera (n=37). Bashshur et al., Bevacizumabe intravítreo (2,5mg × média de 2,4 tratamentos por 6 meses) (n=32); 2007 Terapia fotodinâmica com verteporfina (6mg/m2 de área corpórea) (2,3 tratamentos) (n=30) Diabetic Fotocoagulação focal no início do estudo (n = 19); Retinopathy Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas (n =22); Clinical Research Bevacizumabe (1,25 mg) no início e injeções sham na semana (n=22) Network et al., Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas + fotocoagulação na semana 3 2007b (n=22) Bevacizumabe (2,5 mg) no início e em seis semanas (n = 24) Hahn et al., 1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=10); 2007 2. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmic a com verteporfina a 50 J/cm 2, 600W/cm 2 (n=10) 3. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmic a com verteporfina a 20 J/cm 2, 300W/cm 2 (n=10) Lazic, Gabric, 1. Bevacizumabe (1x1,25 mg) (n=54); 2007b 2. Pdt session with verteporfin (single session) (n=55) (drop-outs/withdrawals: 3) 3. Bevacizumabe + pdt (55) (drop-outs/withdrawals: 5) Pacco la et al., Triamcinolona acetonida livre de preservativo (4,0 mg/0,1ml) (n=13); 2008 Bevacizumabe (1,5 mg/0,06 ml) (n=13) Soheilian et al., 1. Bevacizumabe (1,25 mg) (n=37); 2007 2. Bevacizumabe (1,25 mg) + triamcinolona (n=33) 3. Fotocoagulaç ão macular a laser (n=33) Tonello et al., 1. Fotocoagulaç ão panretinal (semanas 1 e 3) + bevacizumabe (1,5 mg) (semana 3) 2008 (n=15) 2. Fotocoagulaç ão panretinal (semanas 1 e 3) (n=15) Weigert et al, 1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=14); 2008 2. T erapia fotodinâmic a (6,0 mg/m 2 , 50 J/cm2 , 600 mw/cm2 , aplicação de luz a 83 seconds + 4 mg triamcinolona (n=14)
  15. 15. Estratégia de Busca com Descritores e Sinônimos para a Intervenção Situação Clínica e Desenho de Estudo de Interesse Condição Clínica Intervenção Tipo de Estudo (PUBMED) #1. age related maculopathies #51. Bevacizumab #54. randomized controlled trial [pt] #2. age related maculopathy #52. Avastin #55. controlled clinical trial [pt] #3. age-related macular degeneration #53. #51 OR #52 #56. randomized controlled trials [mh] #4. age-related maculopathies #57. random allocation [mh] #5. age-related maculopathy #58. double-blind method [mh] #6. angiogenic retinal diseases #59. single-blind method [mh] #7. angioid streak #60. clinical trial [pt] #8. angioid streaks #61. clinical trials [mh] #9. armd #62. clinical trial [tw] #10. cataract #63. #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62 #11. choroidal neovascular membrane #64. singl* [tw] #12. choroidal neovascularization #65. doubl* [tw] #13. cnv #66. trebl* [tw] #14. corneal angiogenesis #67. tripl* [tw]) #15. corneal neovascularization #68. #64 OR #65 OR #66 OR #67 #16. corneal neovascularizations #69. (mask* [tw] #17. enzymatic zonulolyses #70. blind* [tw] #18. enzymatic zonulolysis #71. placebos [mh] #19. exsudative ocular diseases #72. #69 OR #70 #20. foveomacular vitelliform dystrophy #73. #68 AND #72 #21. idiopathic perifoveal telangiectasia #74. placebo* [tw]random* [tw] #22. iris disease #75. research design [mh:noexp] #23. iris diseases #76. comparative study [mh] #24. íris neovascularization #77. evaluation studies [mh] #25. iris rubeosis #78. follow-up studies [mh]
  16. 16. #23. iris diseases #76. comparative study [mh]#24. íris neovascularization #77. evaluation studies [mh]#25. iris rubeosis #78. follow-up studies [mh]#26. irvine-gass syndrome #79. pros pec tive studies [mh]#27. keratitides #80. control* [tw]#28. keratitis #81. pros pec tiv* [tw]#29. macula lutea #82. volunteer* [tw]#30. macular degeneration #83. animals [mh]#31. macular degenerations #84. humans [mh]#32. macular edema #85. #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR#33. macular ischemia #79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83#34. neovascular glaucoma OR #84#35. neovascular glaucomas#36. pathological myopia #86. #63 OR #73 OR #85#37. phakectomies#38. phakectomy#39. retinal angiomatous proliferation#40. retinal disease#41. retinal diseases#42. retinal neovascularization#43. retinal neovascularizations Cruzamento entre Situação Clínica, Intervenção e tipo de estudo: #50 AND #53 AND #86
  17. 17. Legenda:95% CI: intervalo de confiança a 95%;Diferença antes/pós-tratamento: média das diferenças individuais entre os resultados de base (no início) e ao finaldo estudo (endpoint);I2>50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade entre os efeitos estimados dos estudos primários.A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significaausência de diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de comparação.Os retângulos verdes ilustram os efeitos estimados (diferença entre as médias dos grupos de comparação). Olosango ilustra a metanálise.
  18. 18. Legenda:IC a 95%: intervalo de confiança a 95%; 2I >50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade mostrando heterogeneidade estatisticamente significativa(substancial) entre os efeitos estimados dos estudos incluídos.A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significaausência de significância estatística entre os grupos de comparação.Os retângulos azuis ilustram os efeitos estimados (diferenças entre médias dos grupos de comparação). Oslosangos ilustram as metanálises.
  19. 19. Acuidade Visual Melhor Corrigida Bevacizumab Grupo de comparação Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI 1.2.1 Bevacizumab + triancinolona versus Bevacizumab isolado Ahmadieh 2007 -0.21 0.19 37 -0.18 0.26 41 62.3% -0.03 [-0.13, 0.07] Soheilian 2007 -0.13 0.31 33 -0.22 0.23 37 37.7% 0.09 [-0.04, 0.22] Subtotal (95% CI) 70 78 100.0% 0.02 [-0.06, 0.09] Heterogeneity: Chi² = 2.07, df = 1 (P = 0.15); I² = 52% Test for overall effect: Z = 0.38 (P = 0.71) 1.2.2 Bevacizumab + triancinolona versus sham Ahmadieh 2007 -0.21 0.19 37 -0.03 0.24 37 100.0% -0.18 [-0.28, -0.08] Subtotal (95% CI) 37 37 100.0% -0.18 [-0.28, -0.08] Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.58 (P = 0.0003) 1.2.3 Bevacizumab isolado versus sham Ahmadieh 2007 -0.18 0.26 41 -0.03 0.24 37 100.0% -0.15 [-0.26, -0.04] Subtotal (95% CI) 41 37 100.0% -0.15 [-0.26, -0.04] Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 2.65 (P = 0.008) -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 Bevacizumab Grupo de ComparaçãoA figura demonstra diferenças ente médias (change from baseline) dos grupos de comparação, que favorecembevacizumab isolado, quando comparado ao bevacizumab associado à triancinolona [DMP de –0.02 (IC a 95% de –0.06a 0.09, p=0.71)] ou sham [DMP de –0.18 (IC a 95% de –0.28 a – 0.08, p=0.0003)]. No primeiro tipo de comparação, ondehouve metanálise, houve heterogeneidade estatística ou substancial entre os estudos (I2=52%). A comparação entreBevacizumab associado à triancinolona versus sham também demonstrou diferença estatisticamente significativa emfavor do primeiro, com DMP de –0.15 (IC a 95% de –0.26 a –0.04, p=0.008).
  20. 20. Implicações Para a PráticaA evidência disponível demonstra que Avastin® (bevacizumab) é efetivo e seguro, isolado ou combinado a outras opções, somente em períodos de tratamento de até 24 semanas, para pacientes com doenças oculares com mecanismos fisiológicos envolvendo a neovascularização.Apesar de ser cogitada a existência de um grande número de eventos adversos potencialmente associados ao uso de bevacizumab, as evidências disponíveis a partir de ensaios randomizados demonstram ausência de diferenças significativas entre os grupos de comparação, para todos os eventos adversos já detectados.
  21. 21. Implicações Para a Prática É imprescindível que os especialistas da área concentrem esforçospara definirem medidas de desfechos relevantes. Foi decidido pelaescolha da acuidade visual como variável primária nesta revisão, poisacredita-se não ser uma variável sub-rogada (substituta), significando queé uma variável que avalia um aspecto realmente relevante para opaciente. É nítida a ausência de definição sobre qual unidade de medida e qualnível (ou faixa) de melhora da acuidade visual são clinicamentesignificativos. Por fim, ensaios clínicos testando os mais diversos tipos decomparações e co-intervenções, como terapia fotodinâmica,fotocoagulação a laser, triancinolona e vitrectomia, também devem serrealizados.
  22. 22. ILAÇÕES PARA O IMPACTO ORÇAMENTARIO NO CUSTO DO MEDICAMENTO:• Assumindo-se:• População 4.000.000• Prevalência 5%• Número de Casos estimados: 4.000.000 X 5• = 200.000 X 4 Doses para Terapia Fotodinâmica = 200.000 X R$20.000 = R$ 4.000.000.000
  23. 23. CUSTO COM MEDICAMENTO REDUZIDOS DE R$4.000.000.000 = VINTE E SEIS MILHÕES Ou seja para qualquer demanda o custo cairá 150 vezes.Expandindo –se brutalmente a possibilidade de acesso para toda população brasileira
  24. 24. James Lind;1753Ensaio ClínicoControlado parao Tratamento doEscorbuto Gravura: Lendas das Aventuras de Alexandre
  25. 25. TUDO QUE FOR MAIS EFETIVO E SEGURO DEVE SER PAGO. (Archie Cochrane, 1979)
  26. 26. CENTRO COCHRANE DO BRASILAuxiliar, Realizar e Divulgar Revisões Sistemáticas de Terapêutica em Saúde http://www.centrocochranedobrasil.org http://www.bireme.br/cochrane

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