Centro Cochrane do Brasil: Análise Comparativa de Tratamentos para Degeneração Macular Relacionada à Idade. :: Simpósio terapia antiangiogênica em oftalmologia, implicações socioeconômicas e éticas. O melhor tratamento para todos.

1. SIMPÓSIO TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA EM
OFTALMOLOGIA, IMPLICAÇÕES
SOCIOECONÔMICAS E ÉTICAS. O MELHOR
TRATAMENTO PARA TODOS
Centro Cochrane do Brasil
ANÁLISE COMPARATIVA DE TRATAMENTOS PARA
DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À
IDADE

2. Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
Chefe do Departamento de Medicina da UNIFESP/EPM
Professor Titular e Chefe da Disciplina de Medicina de
Urgência e Medicina Baseada em Evidências do Departamento
de Medicina da UNIFESP/EPM.
Diretor do Centro Cochrane do Brasil.

3. Constituição da Republica
Federativa do Brasil
Artigo 196 da Constituição Federal
A saúde é direito de todos e dever do Estado,
garantido mediante políticas sociais e econômicas
que visem à redução do risco de doenças e de
outros agravos e ao acesso universal e igualitário
às ações e serviços para sua promoção, proteção e
recuperação.
•

4. Evidências de:
EFICÁCIA
EFETIVIDADE
EFICIÊNCIA
SEGURANÇA
Nas decisões em saúde

5. MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS

6. Níveis de Evidências para Tomadas de
Decisões Clínicas
1. Revisão sistemática
2. Ensaio Clínico Randomizado
(alfa beta )
Confiança
Validade
3. Ensaio Clínico Randomizado
(alfa­ beta­)
4. Prospectivo­Coorte
5. Casos e controles
6. Série de casos
7. Opinião de especialistas
Cook DJ, Sackett Dl. Chest 1992;213(2):123-4.

7. BEVACIZUMAB(AVASTIN®) EM
OFTALMOLOGIA
Avastin® (Bevacizumab) é efetivo e seguro para o tratamento de
doenças oculares que envolvam o aumento dos níveis locais de
VEGF e conseqüente neovascularização da retina e estruturas
afins?

8. Sumário dos principais tratamentos antiangiogênicos que estão em desenvolvimento para o
tratamento de doenças neovasculares oculares e o fabricante. VEGF = do inglês “vascular
endothelial growth factor (fator de crescimento do endotélio vascular)”; VEGFR = do inglês
“vascular endothelial growth factor receptor” (receptor do fator de crescimento do endotélio
vascular).

9. Métodos
Revisão Sistemática de ensaios clínicos
controlados e randomizados.

10. Número de publicações mensais na base de dados PubMed sobre
Avastin® para doenças oculares, desde a primeira publicação
(dezembro de 2002), até a data de fevereiro de 2008.

11. Desfechos de Interesse
Primário
• Acuidade Visual
Secundários
• Eventos adversos
aumento da pressão intra-ocular

12. Resultados Principais
Um total de 503 olhos foram incluídos em oito
ensaios randomizados.

13. Relevância
Degeneração Macular ocorre em individuos acima de 40
anos
De 5% a 27% de Beneficiários de Plano de Saúde

14. Grupos de comparação e dosagens testadas em cada estudo
Ahmadieh et Bevacizumabe intravítreo (1,25 mg / 0,05 cc) (3 × 1 dose a c ada 6 semanas). (n=41);
al., 2008 Triamcinolona (1 × 2 mg / 0,05 cc) + bevacizumabe (2 × 1,25 mg / 0,05 cc) (n=37);
Sham: Seringa sem agulha pressionada contra a conjuntiva e esclera (n=37).
Bashshur et al., Bevacizumabe intravítreo (2,5mg × média de 2,4 tratamentos por 6 meses) (n=32);
2007
Terapia fotodinâmica com verteporfina (6mg/m2 de área corpórea) (2,3 tratamentos)
(n=30)
Diabetic Fotocoagulação focal no início do estudo (n = 19);
Retinopathy
Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas (n =22);
Clinical
Research Bevacizumabe (1,25 mg) no início e injeções sham na semana (n=22)
Network et al., Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas + fotocoagulação na semana 3
2007b (n=22)
Bevacizumabe (2,5 mg) no início e em seis semanas (n = 24)
Hahn et al., 1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=10);
2007 2. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmic a com verteporfina a 50 J/cm 2,
600W/cm 2 (n=10)
3. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmic a com verteporfina a 20 J/cm 2,
300W/cm 2 (n=10)
Lazic, Gabric, 1. Bevacizumabe (1x1,25 mg) (n=54);
2007b 2. Pdt session with verteporfin (single session) (n=55) (drop-outs/withdrawals: 3)
3. Bevacizumabe + pdt (55) (drop-outs/withdrawals: 5)
Pacco la et al., Triamcinolona acetonida livre de preservativo (4,0 mg/0,1ml) (n=13);
2008 Bevacizumabe (1,5 mg/0,06 ml) (n=13)
Soheilian et al., 1. Bevacizumabe (1,25 mg) (n=37);
2007 2. Bevacizumabe (1,25 mg) + triamcinolona (n=33)
3. Fotocoagulaç ão macular a laser (n=33)
Tonello et al., 1. Fotocoagulaç ão panretinal (semanas 1 e 3) + bevacizumabe (1,5 mg) (semana 3)
2008 (n=15)
2. Fotocoagulaç ão panretinal (semanas 1 e 3) (n=15)
Weigert et al, 1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=14);
2008 2. T erapia fotodinâmic a (6,0 mg/m 2 , 50 J/cm2 , 600 mw/cm2 , aplicação de luz a 83
seconds + 4 mg triamcinolona (n=14)

15. Estratégia de Busca com Descritores e Sinônimos para a Intervenção
Situação Clínica e Desenho de Estudo de Interesse
Condição Clínica Intervenção Tipo de Estudo (PUBMED)
#1. age related maculopathies #51. Bevacizumab #54. randomized controlled trial [pt]
#2. age related maculopathy #52. Avastin #55. controlled clinical trial [pt]
#3. age-related macular degeneration #53. #51 OR #52 #56. randomized controlled trials [mh]
#4. age-related maculopathies #57. random allocation [mh]
#5. age-related maculopathy #58. double-blind method [mh]
#6. angiogenic retinal diseases #59. single-blind method [mh]
#7. angioid streak #60. clinical trial [pt]
#8. angioid streaks #61. clinical trials [mh]
#9. armd #62. clinical trial [tw]
#10. cataract #63. #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58
OR #59 OR #60 OR #61 OR #62
#11. choroidal neovascular membrane
#64. singl* [tw]
#12. choroidal neovascularization
#65. doubl* [tw]
#13. cnv
#66. trebl* [tw]
#14. corneal angiogenesis
#67. tripl* [tw])
#15. corneal neovascularization
#68. #64 OR #65 OR #66 OR #67
#16. corneal neovascularizations
#69. (mask* [tw]
#17. enzymatic zonulolyses
#70. blind* [tw]
#18. enzymatic zonulolysis
#71. placebos [mh]
#19. exsudative ocular diseases
#72. #69 OR #70
#20. foveomacular vitelliform dystrophy
#73. #68 AND #72
#21. idiopathic perifoveal telangiectasia
#74. placebo* [tw]random* [tw]
#22. iris disease
#75. research design [mh:noexp]
#23. iris diseases
#76. comparative study [mh]
#24. íris neovascularization
#77. evaluation studies [mh]
#25. iris rubeosis
#78. follow-up studies [mh]

16. #23. iris diseases
#76. comparative study [mh]
#24. íris neovascularization
#77. evaluation studies [mh]
#25. iris rubeosis
#78. follow-up studies [mh]
#26. irvine-gass syndrome
#79. pros pec tive studies [mh]
#27. keratitides
#80. control* [tw]
#28. keratitis
#81. pros pec tiv* [tw]
#29. macula lutea
#82. volunteer* [tw]
#30. macular degeneration
#83. animals [mh]
#31. macular degenerations
#84. humans [mh]
#32. macular edema
#85. #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR
#33. macular ischemia #79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83
#34. neovascular glaucoma OR #84
#35. neovascular glaucomas
#36. pathological myopia #86. #63 OR #73 OR #85
#37. phakectomies
#38. phakectomy
#39. retinal angiomatous proliferation
#40. retinal disease
#41. retinal diseases
#42. retinal neovascularization
#43. retinal neovascularizations
Cruzamento entre Situação Clínica, Intervenção e tipo de estudo: #50
AND #53 AND #86

18. Legenda:
95% CI: intervalo de confiança a 95%;
Diferença antes/pós-tratamento: média das diferenças individuais entre os resultados de base (no início) e ao final
do estudo (endpoint);
I2>50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade entre os efeitos estimados dos estudos primários.
A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significa
ausência de diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de comparação.
Os retângulos verdes ilustram os efeitos estimados (diferença entre as médias dos grupos de comparação). O
losango ilustra a metanálise.

19. Legenda:
IC a 95%: intervalo de confiança a 95%;
2
I >50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade mostrando heterogeneidade estatisticamente significativa
(substancial) entre os efeitos estimados dos estudos incluídos.
A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significa
ausência de significância estatística entre os grupos de comparação.
Os retângulos azuis ilustram os efeitos estimados (diferenças entre médias dos grupos de comparação). Os
losangos ilustram as metanálises.

20. Acuidade Visual Melhor Corrigida
Bevacizumab Grupo de comparação Mean Difference Mean Difference
Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI
1.2.1 Bevacizumab + triancinolona versus Bevacizumab isolado
Ahmadieh 2007 -0.21 0.19 37 -0.18 0.26 41 62.3% -0.03 [-0.13, 0.07]
Soheilian 2007 -0.13 0.31 33 -0.22 0.23 37 37.7% 0.09 [-0.04, 0.22]
Subtotal (95% CI) 70 78 100.0% 0.02 [-0.06, 0.09]
Heterogeneity: Chi² = 2.07, df = 1 (P = 0.15); I² = 52%
Test for overall effect: Z = 0.38 (P = 0.71)
1.2.2 Bevacizumab + triancinolona versus sham
Ahmadieh 2007 -0.21 0.19 37 -0.03 0.24 37 100.0% -0.18 [-0.28, -0.08]
Subtotal (95% CI) 37 37 100.0% -0.18 [-0.28, -0.08]
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 3.58 (P = 0.0003)
1.2.3 Bevacizumab isolado versus sham
Ahmadieh 2007 -0.18 0.26 41 -0.03 0.24 37 100.0% -0.15 [-0.26, -0.04]
Subtotal (95% CI) 41 37 100.0% -0.15 [-0.26, -0.04]
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 2.65 (P = 0.008)
-0.2 -0.1 0 0.1 0.2
Bevacizumab Grupo de Comparação
A figura demonstra diferenças ente médias (change from baseline) dos grupos de comparação, que favorecem
bevacizumab isolado, quando comparado ao bevacizumab associado à triancinolona [DMP de –0.02 (IC a 95% de –0.06
a 0.09, p=0.71)] ou sham [DMP de –0.18 (IC a 95% de –0.28 a – 0.08, p=0.0003)]. No primeiro tipo de comparação, onde
houve metanálise, houve heterogeneidade estatística ou substancial entre os estudos (I2=52%). A comparação entre
Bevacizumab associado à triancinolona versus sham também demonstrou diferença estatisticamente significativa em
favor do primeiro, com DMP de –0.15 (IC a 95% de –0.26 a –0.04, p=0.008).

21. Implicações Para a Prática
A evidência disponível demonstra que Avastin® (bevacizumab) é efetivo e
seguro, isolado ou combinado a outras opções, somente em períodos
de tratamento de até 24 semanas, para pacientes com doenças
oculares com mecanismos fisiológicos envolvendo a neovascularização.
Apesar de ser cogitada a existência de um grande número de eventos
adversos potencialmente associados ao uso de bevacizumab, as
evidências disponíveis a partir de ensaios randomizados demonstram
ausência de diferenças significativas entre os grupos de comparação,
para todos os eventos adversos já detectados.

22. Implicações Para a Prática
É imprescindível que os especialistas da área concentrem esforços
para definirem medidas de desfechos relevantes. Foi decidido pela
escolha da acuidade visual como variável primária nesta revisão, pois
acredita-se não ser uma variável sub-rogada (substituta), significando que
é uma variável que avalia um aspecto realmente relevante para o
paciente.
É nítida a ausência de definição sobre qual unidade de medida e qual
nível (ou faixa) de melhora da acuidade visual são clinicamente
significativos.
Por fim, ensaios clínicos testando os mais diversos tipos de
comparações e co-intervenções, como terapia fotodinâmica,
fotocoagulação a laser, triancinolona e vitrectomia, também devem ser
realizados.

23. ILAÇÕES PARA O IMPACTO ORÇAMENTARIO
NO CUSTO DO MEDICAMENTO:
• Assumindo-se:
• População 4.000.000
• Prevalência 5%
• Número de Casos estimados: 4.000.000 X 5
• = 200.000 X 4 Doses para Terapia Fotodinâmica = 200.000 X R$20.000 = R$
4.000.000.000

24. CUSTO COM MEDICAMENTO
REDUZIDOS DE R$4.000.000.000
= VINTE E SEIS MILHÕES
Ou seja para qualquer demanda o custo
cairá 150 vezes.
Expandindo –se brutalmente a possibilidade
de acesso para toda população brasileira

33. James Lind;1753
Ensaio Clínico
Controlado para
o Tratamento do
Escorbuto
Gravura: Lendas das
Aventuras de Alexandre

34. TUDO QUE FOR MAIS EFETIVO E SEGURO DEVE
SER PAGO.
(Archie Cochrane, 1979)

35. CENTRO COCHRANE DO BRASIL
Auxiliar, Realizar e Divulgar Revisões Sistemáticas
de Terapêutica em Saúde
http://www.centrocochranedobrasil.org
http://www.bireme.br/cochrane