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Patente da substância sintética fosfoetanolamina (PI 0800460)

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Descrição: Documento completo de patente da substância sintética fosfoetanolamina Nº de patente Nº PI 0800460 substância essa que causou grande polêmica no Brasil em 2016 porque foi autorizada pelo congresso sem comprovação científica de que seria eficaz contra o câncer. Para mais informações acesse: http://enderecodaciencia.blogspot.com.br/2016/04/fosfoetanolamina-e-revolta-do-placebo.html

Este documento foi estraído do prório site do INPI - Instituto Nacional de Propriedade Industrial através da LAI - Lei de Acesso à Informação (Lei Nº 12.527/2011)

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Patente da substância sintética fosfoetanolamina (PI 0800460)

  1. 1. Mm Republica Federaliva do Brasil Mrnrsklevlu db Delsenvolvlrmsnm. mdriswrla a do Gmnérmln Exlarlor Insmum Nacmnal flit l‘-‘rogxlmxzrda mdusmal, (RPI 2112) (21) P|0800460-9 A2 . (22) Data de Depésito: 28/02/2008 (43) Data da Publicagéoz 28/06/2011 llll lllllllllllllll l l l l l Ill ll Ill lllll *BRPI0800460A2* (51) Int. CI. : C07F 9/38 2006.01 C07F 9/40 2006.01 A61K 31/685 2006.01 A61P 3/00 2006.01 (54) Titulo: NOVA METODOLOGIA DE §lNTESE DA FQSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALC| O~, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA (73) TituIar(es): Antonio José Reimer, Gilberto Orivaldo Chierice, Marcos Vinicius de Almeida, Otaviano Mendonga Ribeiro Filho, Renato Meneguelo, Salvador Claro Neto, Sandra Vasconcellos Al-Asfour (72) | nventor(es): Antonio José Reimer, Gilberto Orivaldo Chierice, Marcos Vinicius de Almeida, Otaviano Mendonga Ribeiro Filho, Renato Meneguelo, Salvador Claro Neto, Sandra Vasconcellos Al-Asfour (57) Resumo: NOVA METODOLOGIA DE SlNTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNES| O E ZINCO E NA FORMA DE SOLUQAO COM MONOETANOLAMINA. Que utiliza técnicas de espeetroscopia vibracional na regiéo do lnfravermelho e a anélise elementar, e apresenta um rendimento final de 90%, sendo adicionado, ao cristal puro, carbonate de calcio, magnésio e zinco, para neutralizagao completa da fosfoetanolamina na forma sélida, e onde a adigéo de monoetanolamina, para neutralizagéo, pode ser uma estratégia para obtenoéo de um tampéo que pode ser utilizado em disfungoes celulares e metabélicas.
  2. 2. 10 15 1/7 Pl08 — NOVA METODOLOGIA DE SiNTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALC1O, MAGNEsIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA . CAMPO DE APLICACAO _ Refere—se O presente relatério descritivo a uma NOVA METODOLOGIA DE SiNTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, para um precursor de fosfolipideo dc possivel aplicagao biolégica em disfun<;6es celulares e metabélicas. SUMARIO DA INVENCAO A NOVA METODOLOGIA DE siNTEsE DA NA FOSFOETANOLAMINA SOLIDA FORMA COM CALC10,MAGNEsIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, Ora proposta, se desenvolve em duas etapas, sem a formagao de subprodutos reacionais, e utiliza reagentes de baixo custo, se comparada com as técnicas atualmente conhecidas. A NOVA METODOLOGIA DE s1'NTEsE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALC1O, MAGNEs1O E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, Ora proposta, utiliza técnicas de espectroscopia vibracional na regifio do Infravermelho e a analise elementar, e apresenta um rendimento final de 90%, sendo adicionado, ao Cristal puro, carbonate de calcio, magnésio e zinco, para neutralizagao completa da fosfoetanolamina na forma sélida, e onde a adigao de monoetanolamina, para neutralizagao, pode ser uma lllllllllllllllllwllllwlllllllllllllllllllllA A 9
  3. 3. 10 15 20 2/7 estratégia para obtengao de um tampao que pode ser utilizado em disfungoes celulares e metabolicas. O 2—am1'noetano1 dihidrogenofosfato (fosfoetanolamina ou FOS) e’ um componente metabélico de fosfolipidio que apresenta massa molar de 141,1 g/ mol, constituindo—se em um fosfomonoéster que possui a seguinte formula estrutural: H O l ll H—N P / /o’ 1 OH OH Sabe-se que esta substancia esta presente na membrana plasmatica de células animais, e que participa da sintese de fosfatidiletanolamina no reticulo endoplasmético, sendo que a fosfatidiletanolamina participa ainda em varias etapas de metabolismo celular, Como metabolismo mitocondrial, sintese de acetilcolina e sintese hormonal (LENINGER, A. L; Principios de Bioquimica, 2 ed. Sarvier, 2000). ANTECEDENTES DA TECNICA Em 1936, E. L. Outhouse (Biochem. J.30 (1936) p.143), isolou a fosfoetanolamina (FOS) de tumores malignos bovinos, fornecendo a primeira existéncia deste composto livre na natureza, e, apos este trabalho, outros pesquisadores (J. Awapara; A. J. Landra; R. Fuerst (J. Biol. Chem. / .1183 (1950) p. 545); W. E. Stone (J. Biol. Chem. 149 (1943) 29); D. M. Walker (Biochem. J.52 (1952) 679); R. Osterberg (Arkiv for Kemi, 13 ( 1959) 409)) encontraram a substancias relacionadas com a sintese de fosfoetanolamina em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais de bovinos. Na década de 70, Cherbuliez e colaboradores (E. Cherbuliez; H. Probst; J. Rabinowitz (Helv. Chim. Acta. 41 (1958) 1693); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 42 (1959) 2277); E. Cherbuliez; G. Cordahi, ; J. Rabinowitz (Helv. Chim. Acta, 42 (1959) 591); E. Cherbuliez; H. Probst; J. Rabinowitz (Helv. Chim.
  4. 4. U: 10 15 20 25 3/7 Acta, 43 (1960) 465); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 43 (1960) 1841); E. Cherbuliez; G. Cordahi; J. Rabinowitz (Helv. Chim. Acta, 43 (1960) 863); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 43 (1960) 1159); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 44 (1961) 1813); E. Cherbuliez; F. Hunkeler; J . Rabinowitz (Helv. Chim. Acta, 44 (1961) 1803); E. Cherbuliez; A. Yazgi; J. RabinowitzA(He1V. Chim. Acta, 44 (1961) 1165); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 45 (1962) 2653); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 45 (1962) 2283); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 45 (1962) 2651); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 45 (1962) 2657); E. Cherbuliez (Helv. Chim. Acta, 45 (1963) 1449)), nao so sintetizaram, mas também caracterizaram e analisaram o comportamento quimico de muitos ésteres fosforicos, publicando trabalhos sobre o tema, onde a sintese descrita por eles envolvia varias etapas, com formacao de subprodutos e propiciava baixo rendimento. Muitas publicacoes mostram a relacao da variacao da concentracao da fosfoetanolamina com doencas como Mal de Alzheimer, Isquemia, Epilepsia e ' Cancer (William E. Klunk, Manik L. Debnath, Richard J . McClure and Jay W. Pettegrew (Life Sciences, 56 (1995) 2377); J. G. Pilitsis, F. G. Diaz, M. H. O’Regan and J. W. Phillis (Brain Research, Volume 916( 2001)l92); J. W. Phillis and M. H. O’Regan (Neurochemistry Intemational, 43 (2003) 461); Fernando Arias-Mendoza, Mitchell R. Smith and Truman R. Brown (Academic Radiology, 11, (2004) 368)), e, por isso, uma nova rota de sintese com alto rendimento e de baixo custo é de extrema importancia para uma possivel aplicacao biologica. As sinteses de fosfoetanolamina até hoje descritas foram realizadas por Outhouse (1936 e 1937) e Cherbuliez (1959), e onde as sinteses subsequentes sempre visaram melhorar 0 rendimento total ao fim de cada reacao. Na sintese de Outhouse, realizada em 1937, verificou-se a seguinte reacao: H2 H2 H2 H2 POCI3 + OH*C ‘C '—NH2 + 21120 -. -' NH2jC ‘C *0:'F'O3l'lr2 + 3Hcl
  5. 5. 10 15 20 4/7 Porém o rendimento da reacao nao foi satisfatorio, como na sintese de Cherbuliez, em 1959, que, devido a formacao de Varios subprodutos e a utilizacao de bario, além de outros reagentes intermediarios, apresentou a seguinte reacao: H2 H 2 . — NH2—c —c —o——r= o31-12 + H3P04 H4F'2O7 + OH--C C2——NH2 Mg €- Ribeiro Filho, O. M. (Sintese, caracterizacao, estudo de equilibrio quimico e agregacao do 2-aminoetanoldihidrogenofosfato - Tese de Doutorado da Universidade de Sao Carlos - SP (1999)) descreve uma sintese semelhante a proposta presentemente, porém com o rendimento de 80%, enquanto que a sintese ora proposta atinge ate’ 90% de rendimento. DESCRICAO PREFERIDA DA ROTA DE SiNTESE Na NOVA METODOLOGIA DE siNTEsE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALc1o, MAGNEs1o E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, ora proposta, utilizou como reagentes acido fosforico e 2-aminoetanol, ambos fabricados por Carlo Erba, além de nitrogénio gasoso (com grau industrial) da marca AGA, KBr Vetec. O fluxograma com as etapas da sintese da fosfoetanolamina, ora proposta, esta demonstrado na figura 1. Em um balao de 3 bocas de 500 mL, colocou-se 1 mol de 2-aminoetanol sobre banho dc gelo e agitacao constante, adicionou-se lentamente 1 mol de acido fosforico 85% (m/ m), sendo que, apos a neutralizacao, o balao foi acondicionado em manta aquecedora e borbulhou-se a mistura com fluxo de gas nitrogénio, mantendo-se o sistema sob agitacao com mesmo gas e temperatura controlada, e onde a adicao do gas nitrogénio teve duas funcoes, sendo uma de retirar agua por evaporacao, conforme a mistura era aquecida, bem como garantir uma atmosfera inerte de reacao, evitando a oxidacao do meio reacional, e onde a agua evaporada da mistura teve duas origens, sendo que uma parte é a agua de
  6. 6. 10 15 20 25 5/7 dissolucao do proprio acido fosforico, e a outra parte é forrnada como produto da reacao de esterificacao. A temperatura foi elevada até 220 °C, e a mistura obtida se apresentou na forma de um liquido amarelo de alta Viscosidade, e a esta mistura acrescentou-se agua e posteriormente etanol hidratado a 95%, de modo que a mudanca da constante dielétrica do meio permitisse a cristalizacao da fosfoetanolamina, sendo que O liquido viscoso, obtido dessa maneira, cristalizou-se apos uma hora, e os cristais obtidos foram lavados com etanol anidro, tendo a reacao apresentado rendimento de 90%; ou seja, superior a sintese que foi descrita por Filho, que aqueceu a 180° C e alcancou um rendimento de 80%, e, a partir dos cristais obtidos, preparou-se uma solucao aquosa saturada, que foi deixada em repouso, sob refrigeracao a 8 °C, durante duas semanas, obtendo-se, desta forma, cristais bem definidos. Para a caracterizacao da sintese, ora proposta, utilizou—se técnica de vibracional na espectroscopia infraverrnelho, espectrometro BOMEM (Modelo MB-102), regiao do empregando equipado com sistema de transforniacao de Fourier, operando na regiao de niimero de_ ondas de 500 a 4000 cm", com resolucao de 4 cm", e os espectros de 1. R. foram obtidos por meio da leitura de uma pastilha preparada a partir de uma aliquota da amostra, que foi misturada e prensada com brometo de potassio, e a técnica de determinacao do teor de carbono, hidrogénio e nitrogénio, com o emprego de um analisador elementar, GA 1110 CHNS-O CE Instruments. A rota sintética realizada apresentou um rendimento de 90%, sendo que, na primeira etapa da reacao observa-se a formacao de um sal, e na segunda etapa a formacao do éster: Nos resultados da espectroscopia vibracional de absorcao na regiao do infravernielho foram observados que as freqiiéncias de absorcao evidenciam bandas caracteristicas do composto, como ilustra a Figura 2, sendo que as
  7. 7. 6/7 possiveis atribuicoes relativas aos numeros de onda sao visualizadas na tabela abaixo. 3417- 2560 Superposicao de bandas de deformacao axial NH; e OH ’ - 2117 Deformacao angular simétrica de _ 1641 Deformacao angular assimétrica de 1556 Deformacao angular simétrica de N- - 1448 Deforrnacao angular simétrica de 1259 Deformacao axial de P= O 1084 — 941 1030 Os resultados teoricos calculados foram concordantes com os resultados Deforrnacao axial de P-OH Deformacao axial de P-O-C Oscilacao com estiramento do grupo NH3+ 5 experimentais encontrados na analise elementar, e estes valores foram: %N = 9,92 (calculado) / 9,54 (encontrado); % C= l7,01 (calculado)/ 16,60 (encontrado); % H= 5,67 (calculado) / 5,80 (encontrado). Para neutralizacao com sais de calcio, magnésio e zinco, adiciona—se, em 1 10 mol de fosfoetanolamina, 0,42 mols de CaCO3; 0,llnio1s de MgCO3, e 0,06mo1s de ZnCO3, mistura—se agua, e o produto deve ser colocado em estufa a 70° C, por aproximadamente cinco dias.
  8. 8. U1 7/7 Neutralizou-se a fosfoetanolamina solucao de com 0,02mo1/L monoetanolamina até atingir 0 pH 7,4, para possivel utilizacao como tampao biologico. Por meio da rota de sintese, ora proposta, pode—se sintetizar o composto fosfoetanolamina com rendimento superior aos descritos nos métodos ja relatados na literatura, além do que, esta rota de sintese nao apresentada fonrnacao de subprodutos e o custos dos seus reagentes sao mais baixos que os utilizados em outras rotas sintéticas.
  9. 9. 25 1/3 REIVINDICACOES 1. NOVA METODOLOGIA DE s1’NTEsE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, caracterizadapelo fato de util-izar como reagentes acido fosforico e 2-aminoetanol, além de nitrogénio gasoso (com grau industrial), sendo que em um balao de trés bocas de 500 mL, coloca-se 1 mol de 2-arninoetanol sobre banho de gelo e agitacao constante, e adiciona-se lentamente 1 mol de acido fosforico 85% (m/ m), sendo que, apos neutralizacao, O balao é acondicionado em manta aquecedora, borbulhando-se a mistura com fluxo de gas nitrogénio, mantendo-se o sistema sob agitacao com mesmo gas e temperatura controlada, e onde a adicao do gas nitrogénio tem duas funcoes, sendo uma de retirar agua por evaporacao, conforme a mistura é aquecida, bem como garantir uma atmosfera inerte de reacao, evitando a oxidacao do meio reacional, e onde a agua evaporada da mistura tem duas origens, sendo que uma parte é a agua de dissolucao do proprio acido fosforico, e a outra parte é formada como produto da reacao de esterificacao, sendo a temperatura elevada até 220 °C, para que a mistura obtida passe a apresentar a forma de um liquido amarelo de alta Viscosidade, sendo que a esta mistura acrescenta—se agua e posteriormente etanol hidratado a 95%, de modo que a mudanca da constante dielétrica do meio cristalize a fosfoetanolamina, sendo que o liquido viscoso, obtido dessa maneira, cristaliza-se apos uma hora, e os cristais obtidos sao lavados com etanol anidro. 2. NOVA METODOLOGIA DE SlNTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO
  10. 10. 10 15 2/3 COM MONOETANOLAMINA, de acordo com a reivindicacao 1, caracterizada pelo fato da reacao apresentar um rendimento de 90%. 3. NOVA METODOLOGIA DE SINTESE FOSFOETANOLAMIN A NA F ORMA SOLIDA DA COM CALC1O, MAGNEsIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, de acordo com a reivindicacao 1, camcterizada pelo fato de que a partir dos cristais obtidos, prepara—se uma solucao aquosa saturada, que é deixada em repouso, sob refrigeracao a 8 °C, durante duas semanas, obtendo-se, desta forma, cristais bem definidos. 4. NOVA METODOLOGIA DE S1NTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIo, MAGNEsIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, de acordo com a reivindicacao 1, camcterizada pelo fato as possiveis atribuicoes relativas aos numeros de onda sao Visualizadas da seguinte forma: Niimero de onda / cm“ Possiveis atribuicoes 3417 — 2560 Superposicao de bandas dc deforrnacao axial NH3+ e OH ' 21 17 Deformacao angular simétrica de NH3+ 1641 Deformacao angular assimétrica de NH3+ 1556 Deformacao angular simétrica de N—H 1448 Deformacao angular simétrica de CH2 1259 Deformacao axial de P= O 1084 — 941 Deformacao axial de P-OH 1030 Deformacao axial de P-O-C 530 Oscilacao com estiramento do grupo NH3+
  11. 11. 15 20 3/3 5. NOVA METODOLOGIA DE SiNTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, de acordo _com a reivindicacao 1, caracterizada pelo fato dos resultados teoricos calculados serem concordantes com OS resultados experimentais encontrados na analise elementar, e assumirem Os seguintes valores: %N = 9,92 (calculado) / 9,54 (encontrado); % C=17,0l (calculado)/ 16,60 (encontrado); % H= 5,67 (calculado) / 5,80 (encontrado). 6. NOVA METODOLOGIA DE s1'NTEsE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA, de acordo com a reivindicacao 1, caracterizarla pelo fato de que, para neutralizacao com’ sais de calcio, magnésio e zinco, sao adicionados, em 1 mol de fosfoetanolamina, 0,42 mols de CaCO3; 0,11mols de MgCO3, e 0,06mo1s dc ZnCO3, misturando- se agua, e colocando-se O produto em estufa a 70° C, por aproximadamente cinco di. as. 7. NOVA METODOLOGIA DE SiNTESE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNESIO E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA , de caracterizada pelo fato da solucao de fosfoetanolamina 0,02mo1/L ser acordo com a reivindicacao 1, neutralizada com monoetanolamina até atingir 0 pH 7,4, para possivel utilizacao como tampao biologico.
  12. 12. 1/1 1 mol de I«flEA+ 1 mol de H3PO4 Saida (.113 H2O Liquido viscoso amarelmpalha Aquecimento até 220°C '1' N2 Agua + Etanol hidratado Liquido viscoso incolor Repouso Cristais Fig. 1 ‘1448 1556 1 259 ‘1641 Transmriance (96) 1084 941 o u 4000 3500 3000 2600 2000 1500 1000 500 Waves Numbers (Cm “) Fig. 2
  13. 13. ‘P 1“ . L0<Zoo4r bo-(3 RESUMO NOVA METODOLOGIA DE siNTEsE DA FOSFOETANOLAMINA NA FORMA SOLIDA COM CALCIO, MAGNi': sIo E ZINCO E NA FORMA DE SOLUCAO COM MONOETANOLAMINA ’ Que utiliza técnicas de espectroscopia vibracional na regiao do lnfravermelho e a analise elementar, e apresenta um rendimento final de 90%, sendo adicionado, ao cristal puro, carbonato dc calcio, magnésio e zinco, para neutralizacao completa da fosfoetanolamina na forma solida, e onde a adicao de monoetanolamina, para neutralizacao, pode ser uma estratégia para obtencao de um tampao que pode ser utilizado em disfuncoes celulares e metabolicas.

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