1. MONOGRAFIA DO PRODUTO

2. Monografia do produto
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3. ÍNDICE
Prefácio ....................................................................................................................................... 5
Introdução .................................................................................................................................. 7
Rinite alérgica ........................................................................................................................ 7
Patologia da rinite alérgica ................................................................................................. 8
Tratamento da rinite alérgica ............................................................................................. 9
Anti-histamínicos ................................................................................................................. 10
Fexofenadina - resumo ........................................................................................................... 12
Farmacologia ...................................................................................................................... 12
Estudos clínicos em adultos e crianças acima de 6 anos de idade ........................... 13
Eficácia na rinite alérgica sazonal .............................................................................. 13
Segurança e tolerabilidade ......................................................................................... 13
Estudos pré-clínicos .................................................................................................................. 15
Química ................................................................................................................................ 15
Estrutura química ........................................................................................................... 15
Propriedades químicas ................................................................................................. 15
Formulação e estabilidade .......................................................................................... 15
Farmacologia ...................................................................................................................... 16
Modo de ação .............................................................................................................. 16
Estudos in vitro ........................................................................................................... 16
Estudos in vivo ........................................................................................................... 16
Outros efeitos farmacológicos ..................................................................................... 17
Toxicologia animal e tolerabilidade ................................................................................. 17
Estudos de cardiotoxicidade ....................................................................................... 18
Farmacocinética em animais ........................................................................................... 19
Absorção ........................................................................................................................ 19
Distribuição ..................................................................................................................... 19
Metabolismo e eliminação .......................................................................................... 19
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4. Monografia do produto
Estudos clínicos ......................................................................................................................... 21
Farmacologia humana ...................................................................................................... 21
Atividade anti-histamínica ........................................................................................... 21
Provocação controlada com pólen ..................................................................... 21
Outras atividades farmacológicas .............................................................................. 22
Sistema cardiovascular ................................................................................................. 22
Desempenho psicomotor e na condução de automóveis .................................... 24
Farmacodinâmica e farmacocinética ...................................................................... 24
Absorção ................................................................................................................... 24
Distribuição ................................................................................................................ 25
Metabolismo ............................................................................................................. 25
Eliminação ................................................................................................................. 26
Interações medicamentosas (ver bula) ................................................................ 27
Farmacodinâmica na Pápula e Eritema em Crianças ....................................... 27
Estudos clínicos na rinite alérgica sazonal em adultos .................................................. 28
Avaliação dos sintomas ................................................................................................ 28
Recomendaçôes posológicas na rinite alérgica ...................................................... 30
Segurança e tolerabilidade .............................................................................................. 30
Conclusões ............................................................................................................................... 32
Referências ............................................................................................................................... 33
Informações para prescrição ................................................................................................ 35
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5. PREFÁCIO
Os anti-histamínicos orais têm sido usados há muitos anos. Desde o lançamento do
primeiro antagonista dos receptores histamínicos H1 não-sedante (terfenadina), no início
dos anos 80, esses fármacos tornaram-se o pilar do tratamento de muitas doenças
alérgicas. Os sintomas muito prevalentes e incômodos da rinite alérgica e urticária
respondem particularmente bem a esses compostos. Os anti-histamínicos continuam a ser
os fármacos de primeira escolha para a rinite e urticária nas quais o bloqueio dos
receptores histamínicos H1 causa a redução dos sintomas mediados pela histamina.
A despeito do fato de eles estarem sendo usados há mais de quatro décadas, a pesquisa
sobre os efeitos dos anti-histamínicos e o desenvolvimento de novos compostos com
relações melhores entre risco e benefício continuam acelerados. As outras propriedades
úteis dos anti-histamínicos que estão sendo investigadas incluem a inibição das reações
antiinflamatórias e de liberação de mediadores.
O acréscimo da fexofenadina (ALLEGRAR) ao armamentário de anti-histamínicos
disponíveis para os médicos que tratam de pacientes alérgicos deve ser bem-vindo e é
claramente um avanço. Este fármaco é genuinamente não-sedante, muito eficaz, de
ação rápida e, como este documento ilustra amplamente, um dos compostos mais
intensamente investigados nessa classe. Foi particularmente importante que o potencial
de efeitos adversos cardiotóxicos da fexofenadina tenha sido estudado extensivamente,
considerando-se sua relação com a terfenadina.
Como um dos principais investigadores envolvidos em muitos dos estudos clínicos da
fexofenadina na rinite alérgica e urticária, estou feliz de que ela esteja disponível
atualmente para uso, tendo certeza de que se estabelecerá rapidamente como um dos
fármacos de primeira escolha nessa classe.
Dr. Martin Stern
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6. Monografia do produto
6

7. INTRODUÇÃO
Uma reação alérgica é uma hiperreação imunológica; é uma resposta
inapropriadamente intensa a um antígeno relativamente inócuo, como o pólen, ácaros,
fungos, medicamentos, alimentos e outros. Os locais mais comuns das reações alérgicas
são o trato respiratório superior e inferior, a pele e o trato gastrintestinal. Os distúrbios
resultantes variam de urticária à rinite alérgica sazonal e perene, asma e alergia alimentar
e a sede de apresentação dos sintomas não é necessariamente o local por onde foi
introduzido o alérgeno (por exemplo, as alergias alimentares podem manifestar-se como
urticária ou asma).
A histamina liberada dos mastócitos e basófilos é a causa de muitos dos sintomas da
alergia, como a pápula e o rubor, observados na urticária crônica idiopática, e o prurido
e a rinorréia na rinite alérgica.
Com os estudos que sugerem que a prevalência das alergias, incluindo a asma, a rinite
alérgica e o eczema, está aumentando, a alergia não é um tema trivial(1).
RINITE ALÉRGICA
A rinite alérgica é uma queixa cada vez mais comum que pode afetar significativamente
a qualidade de vida, reduzindo a capacidade de trabalhar eficazmente, dirigir com
segurança ou participar completamente de muitas atividades diárias como frequentar a
escola e estudar. Aproximadamente 10% a 20% da população sofre de rinite alérgica(2-4).
Sua contribuição para o número de casos atendidos por um clínico geral ou um pediatra
é considerável.
A rinite alérgica, por exemplo, é causada por uma reação alérgica a substâncias, como
pólens de grama, flores e árvores, ácaros presentes na poeira doméstica, fungos e outros
que são liberados para o meio ambiente. Quando o alérgeno entra em contato com as
vias aéreas de um indivíduo sensibilizado, pode provocar sintomas, incluindo:
• eritema e prurido nasais
• espirros
• rinorréia (secreção nasal)
• congestão nasal (obstrução nasal)
A magnitude da provocação pelo alérgeno e a intensidade dos sintomas resultantes são
afetadas por fatores, como condições climáticas, exercícios físicos, estado de saúde e
poluição ambiental.
A rinite alérgica é a doença imunológica mais comum
e responde por 2,5% de todas as consultas médicas.
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8. Monografia do produto
PATOLOGIA DA RINITE ALÉRGICA
A histamina, liberada inicialmente pelos mastócitos, mas posteriormente também pelos
basófilos, é um contribuinte importante para cada um dos sintomas imediatos da rinite
alérgica. A estimulação dos receptores histamínicos H1 nos nervos sensoriais é
exclusivamente responsável pelos espirros e pelo prurido nasal. A ação da histamina
sobre os receptores histamínicos H1 nos vasos sangüíneos está implicada diretamente na
vasodilatação e no aumento da permeabilidade vascular que causam rinorréia e
obstrução nasal.
Outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas, bradicinina e substância P,
(6)
também têm sido implicados (Figura 1) na rinorréia e na congestão nasal, mas a
histamina é capaz de causar todos os sintomas agudos da rinite alérgica e se admite que
ela seja o mediador dominante(4).
Os mecanismos que levam ao desenvolvimento da rinite alérgica são complexos. A
primeira exposição a um alérgeno produz uma reação pouco aparente, mas os linfócitos
B, sob a influência dos linfócitos T auxiliadores, produzem anticorpos IgE específicos para
esse alérgeno (sensibilização). Esses anticorpos ligam-se à superfície dos mastócitos e
basófilos na mucosa nasal. Com a exposição subseqüente, o alérgeno liga-se ao
anticorpo, estabelece ligações cruzadas com as moléculas de IgE adjacentes e leva a
célula a degranular-se, com a liberação súbita de histamina e outros mediadores
(Figura 2). Isso produz uma resposta imediata, com sintomas que incluem espirros e
prurido que surgem dentro de minutos(3,4).
Na rinite alérgica, a histamina é o principal mediador dos sintomas
que se seguem imediatamente à provocação pelo alérgeno.
Figura 1. Vários mediadores
têm sido implicados na
patologia da rinite alérgica,
mas se admite que a
histamina é o mediador inicial
mais importante. Reproduzida
com permissão(9).
LTC4 = leucotrieno C4;
LTD4 = leucotrieno D4;
PGD2 = prostaglandina D2 e
PGI2 = prostaglandina I2.
8

9. Esses mediadores também agem, regulando a formação de moléculas de adesão da
superfície celular no endotélio vascular adjacente. Isso resulta na liberação de mais
mediadores, que causam inflamação local adicional(5,6). Essa cascata de liberação de
mediadores desencadeada por alérgenos produz um segundo pico de sintomas (a
resposta de fase tardia) que ocorre em 3-24 horas após a provocação com alérgenos.
A exposição ocasional a um alérgeno geralmente resulta em uma reação autolimitante
que diminui em poucos dias. Entretanto, com a exposição repetida ou contínua, a
inflamação pode tornar-se crônica e causar lesão permanente no órgão envolvido.
TRATAMENTO DA RINITE ALÉRGICA
O tratamento da rinite alérgica pode envolver várias estratégias.
• Evitar os alérgenos é eficaz nos casos em que os alérgenos envolvidos são poucos e
podem ser identificados e evitados, mas dificilmente isso é possível no caso das
alergias causadas por antígenos transportados pelo ar, como pólens, ácaros e fungos.
Embora possa ser possível reduzir a magnitude da provocação pelo alérgeno,
modificando-se o estilo de vida, por exemplo, o simples fato de evitar as atividades ao
ar livre durante o período de disseminação elevada de pólen, ainda é provável a
diminuição da manifestação de sintomas.
Figura 2. A IgE específica do
alérgeno nos mastócitos é o
desencadeador que ativa a
cascata alérgica. Os
mediadores liberados
produzem sintomas imediatos
e recrutam outras células que
produzem uma resposta
inflamatória de fase tardia.
• A imunoterapia é usada para induzir tolerância, aumentando os anticorpos não-IgE
contra o alérgeno e impedindo a resposta alérgica. Isso é exeqüível em certos casos
em que o alérgeno pode ser identificado com certeza, mas o curso subseqüente da
imunoterapia pode ser demorado e caro.
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10. Monografia do produto
• O tratamento local da inflamação das vias nasais com corticosteróides inalados é útil
na redução do desconforto sintomático causado pela resposta de fase tardia, mas
não age nos sintomas induzidos pela liberação de histamina, e o início de sua ação é
mais lento(7).
• O bloqueio da ação da histamina na resposta à provocação com alérgenos é a
estratégia mais apropriada, porque interrompe as etapas principais em uma fase
precoce do desenvolvimento da doença e alivia muitos de seus sintomas. Por essa
razão, o desenvolvimento de anti-histamínicos específicos e eficazes, de ação rápida,
tem sido primordial para o tratamento de pacientes com rinite alérgica.
O tratamento anti-histamínico é primordial
para o tratamento da rinite alérgica.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Os receptores histamínicos distribuem-se amplamente em todo o organismo, incluindo o
sistema nervoso central. São conhecidas três classes principais de receptores histamínicos.
Os primeiros anti-histamínicos induzem sedação, porque atravessam facilmente a barreira
hematoencefálica e interagem com os receptores histamínicos centrais. Por essa razão, a
introdução, em 1982, do primeiro anti-histamínico não-sedante específico dos receptores
H1, a terfenadina, que não possui ação central, foi um grande avanço. Seu advento
permitiu o tratamento eficaz das reações alérgicas, sem causar sonolência, que poderia
prejudicar a concentração e afetar a segurança durante a condução de veículos ou a
operação de máquinas pesadas. Existe uma gama de anti-histamínicos disponíveis
atualmente, incluindo compostos sedantes de primeira geração (por exemplo, a
clorfeniramina), os anti-histamínicos com menor potencial de indução de sonolência (por
exemplo, a cetirizina)(8) e agentes genuinamente não-sedantes (por exemplo, a
terfenadina)(9).
Desde o início dos anos 90, tornou-se evidente que, raramente, poderiam ocorrer casos
de arritmia ventricular (“torsade de pointes”) em um pequeno número de pacientes
tratados com certos antagonistas dos receptores H1(10,11,12). Embora essas reações
cardíacas ocorram apenas em casos raros, suas conseqüências podem ser sérias. Por
essa razão, existe lugar para um anti-histamínico específico dos receptores H1 periféricos,
não-sedante, sem potencial cardiotóxico. Em resposta a este desafio, foram destinados
imensos recursos de pesquisa e perícia consideráveis da Aventis Pharma nessa área. Após
um exaustivo programa científico, clínico e técnico, nasceu um novo composto, a
fexofenadina.
10

11. A fexofenadina não apresenta nenhuma afinidade pelos canais retificadores retardados
cardíacos de K+ e, assim, não possui nenhum potencial para prolongar o intervalo QTc ou
para causar arritmias cardíacas sérias(13). Além disso, não possui qualquer interação
clinicamente significativa com a eritromicina ou o cetoconazol(13). Por essa razão, a
fexofenadina é um novo anti-histamínico útil, não-sedante, que possui ação rápida e
eficaz e é bem tolerado, sem causar interações clinicamente significativas.
A fexofenadina é um novo anti-histamínico útil, não-sedante,
que possui ação rápida e eficaz e é bem tolerado,
sem causar interações clinicamente significativas.
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12. Monografia do produto
FEXOFENADINA - RESUMO
A fexofenadina é uma nova substância química indicada no alívio dos sintomas
associados com a rinite alérgica e urticária. Não é sedante, é muito eficaz e possui rápido
início de ação. Não possui, entretanto, nenhum dos riscos cardiotóxicos raros, mas
potencialmente importantes, de outros anti-histamínicos não-sedantes. A fexofenadina foi
estudada, usando-se a metodologia clínica mais rigorosa disponível até o momento.
A fexofenadina é um antagonista específico dos receptores histamínicos
H1, muito eficaz para o tratamento da rinite alérgica.
• A fexofenadina é uma nova substância química.
• A fexofenadina é um antagonista específico dos receptores H1 muito eficaz para o
tratamento da rinite alérgica(14).
• A fexofenadina é ativa sem sofrer metabolismo prévio(16).
• A fexofenadina não é sedante e não compromete o desempenho psicomotor, mesmo
em doses superiores às recomendadas(17).
• A fexofenadina não apresenta interações medicamentosas clinicamente significativas,
quando administrada concomitantemente com a eritromicina ou o cetoconazol(13).
• A fexofenadina não apresenta nenhum potencial de efeitos colaterais cardiotóxicos,
em comparação com o placebo(13).
FARMACOLOGIA
• A fexofenadina, um ácido benzenoacético substituído, é uma mistura racêmica de
dois isômeros farmacologicamente ativos. É o metabólito ativo da terfenadina.
• É um antagonista muito específico dos receptores histamínicos H1 periféricos, com
potência semelhante à da terfenadina e sem atividade anticolinérgica ou
antiadrenérgica.
• A fexofenadina não exerce qualquer efeito sobre a atividade nervosa central e não
atravessa a barreira hematoencefálica(16).
• A fexofenadina não bloqueia os canais retificadores retardados cardíacos de K+ e,
conseqüentemente, não tem potencial para induzir alterações no intervalo QT(13).
• É absorvida rapidamente por via oral e os picos dos níveis plasmáticos são atingidos
em 1-3 horas(18).
12

13. • A fexofenadina é excretada sob forma inalterada pelas vias biliar e renal, com
meia-vida de eliminação de 11-15 horas(16).
• Estudos em grupos especiais de risco (idosos(19), ou pacientes com insuficiência
hepática(20) ou renal(21)) indicam que não é necessário ajustar a dose de fexofenadina
para esses pacientes.
• A fexofenadina pode ser administrada concomitantemente com o cetoconazol ou a
eritromicina, sem ajustes posológicos de ambas as drogas(13).
• Em crianças recebendo doses únicas de 30 e 60 mg, a fexofenadina foi rapidamente
absorvida, alcançando concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente
2 horas(22).
ESTUDOS CLÍNICOS EM ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE
Eficácia na rinite alérgica sazonal
• Estudos controlados demonstraram que a fexofenadina (120 mg, 1x/dia) proporciona
alívio significativo dos sintomas da rinite alérgica(14,23).
• A fexofenadina (120 mg, 1x/dia) produz alívio significativo de todos os sintomas
mediados pela histamina(14).
• O alívio dos sintomas torna-se evidente para o paciente dentro de uma hora após a
administração de uma dose oral de 120 mg, como foi demonstrado pela provocação
controlada com pólen(23).
• Na dose de 120 mg (1x/dia), a fexofenadina produz alívio clinicamente evidente dos
sintomas, que dura 24 horas(14).
• A fexofenadina, na dose de 120 mg (1x/dia), é tão eficaz quanto a cetirizina (10 mg,
1x/dia) no alívio dos sintomas da rinite alérgica(14).
Segurança e tolerabilidade
• Estudos controlados em adultos demonstram que a fexofenadina é pelo menos tão
bem tolerada quanto o placebo, em doses repetidas de até 690 mg (2x/dia), durante
28 dias e 240 mg (1x/dia), durante 12 meses(24).
• Não foram observadas diferenças significativas na freqüência das reações adversas
nos subgrupos de pacientes em relação a sexo, idade, raça ou peso(24).
• Em adultos e crianças acima de 6 anos de idade a fexofenadina não causou
qualquer efeito significativo sobre os sinais vitais, valores eletrocardiográficos ou valores
químicos clínicos (14,22,23,24,25,26).
13

14. Monografia do produto
• Nos estudos clínicos em pacientes adultos, não foi observado qualquer aumento
dose-dependente das reações adversas. Em particular, não foi observado nenhum
aumento de eventos adversos, quando a dose de fexofenadina foi aumentada de
120 mg (1x/dia) para 180 mg (1x/dia) ou quando a dose de fexofenadina foi
aumentada para 240 mg (2x/dia)(14,23,25).
• Em estudos controlados de rinite alérgica sazonal em adultos e crianças acima de 6
anos de idade não foi observado nenhum aumento, dose-dependente, da incidência
de sonolência(14,23,25,26).
• Concluiu-se que a fexofenadina é muito bem tolerada e pode ser usada, sem
precauções especiais, em qualquer subgrupo de pacientes.
• A eficácia e segurança da fexofenadina ainda não foram estabelecidos em crianças
com menos de 6 anos de idade.
14

15. ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS
QUÍMICA
Estrutura química
O cloridrato de fexofenadina (MDL 16,455A) é um ácido benzenoacético substituído. É o
metabólito ativo do anti-histamínico terfenadina.
• Seu nome químico é: cloridrato de 4-[1-hidroxi-4-(4-(hidroxidifenilmetil)-1-
piperidinil)butil]-a,a-dimetil (+).
• A fórmula molecular do cloridrato de fexofenadina é C32H39NO4 • HCl.
• Seu peso molecular é 538,13.
• É uma mistura racêmica de dois isômeros farmacologicamente ativos. O átomo de
carbono assimétrico é indicado por um asterisco na Figura 3.
Figura 3. Estrutura molecular da
fexofenadina. O grupo de
carboxilato terminal da
fexofenadina apresenta uma
característica anfótera que não
está associada com a molécula
original terfenadina.
(*)
Indica o átomo de carbono
assimétrico.
Propriedades químicas
O cloridrato de fexofenadina é um pó branco a esbranquiçado, cristalino e fino. É
levemente solúvel em água e livremente solúvel em etanol. A fexofenadina é uma
molécula anfótera que contém uma amina básica e um grupo funcional de ácido
carboxílico. Sua solubilidade em água varia com o pH, sendo maior em pH inferior a 3 ou
superior a 11 e menor dentro do intervalo de pH de 3 a 8.
Formulação e estabilidade
Para crianças a fexofenadina é apresentada em pequenos comprimidos revestidos por
uma película de liberação instantânea. Cada comprimido contém 28 mg de ingrediente
ativo (na forma de 30 mg de cloridrato de fexofenadina).
15

16. Monografia do produto
FARMACOLOGIA
Muitos dos anti-histamínicos não-sedantes são transformados em metabólitos ativos e
inativos após a ingestão. Em contraposição, a fexofenadina foi desenvolvida para
oferecer uma dose oral potente, seletiva e conveniente de anti-histamínico que é ativa,
sem exigir metabolização hepática(35).
Modo de ação
A histamina liberada dos mastócitos e basófilos causa muitos dos sintomas clínicos
associados com a rinite alérgica, como espirros, prurido e rinorréia, através de sua
interação com os receptores histamínicos H1. Foi demonstrado que a fexofenadina em
testes in vitro e in vivo é um inibidor potente e muito específico dos receptores
histamínicos H1. Esses estudos são resumidos a seguir.
Estudos in vitro
• A fexofenadina inibe significativamente a liberação de histamina pelos mastócitos
peritoneais isolados de ratos, estimulados com o composto 48/80, de modo dose-
dependente(27).
• Os estudos em tiras musculares traqueais de cobaias e preparações de íleo isolado de
cobaias demonstraram que a fexofenadina inibiu competitivamente a contração da
musculatura lisa induzida pela histamina, sem exercer nenhum efeito sobre as
contrações produzidas pela acetilcolina ou pelo cloreto de cálcio. Esses achados
fornecem evidências de que a fexofenadina é um antagonista histamínico específico
e não possui efeitos anticolinérgicos ou bloqueadores dos canais de cálcio(27).
Esses estudos demonstram que a fexofenadina é um
anti-histamínico muito potente e específico.
• Os estudos de culturas de células demonstraram que a fexofenadina inibe a expressão
da molécula de adesão da superfície celular ICAM-1 nas células epiteliais conjuntivais
humanas(28). A fexofenadina também inibiu a liberação de ICAM-1 induzida por
eosinófilos e outros mediadores inflamatórios pelas células epiteliais nasais cultivadas, a
partir de biópsias coletadas de pacientes com rinite alérgica sazonal(27.28).
Estudos in vivo
• Em um estudo que envolveu o membro posterior perfundido de cães anestesiados, a
fexofenadina por via intravenosa produziu antagonismo, dose-dependente, da
vasodilatação induzida pela histamina (Figura 4).
16

17. Figura 4. A fexofenadina
inibiu a vasodilatação
induzida pela histamina de
membros posteriores
perfundidos de cães de
modo dose-dependente e
persistente.
Outros efeitos farmacológicos
Além de sua atividade antagonista específica dos receptores histamínicos H1, a
fexofenadina apresenta atividade farmacológica desprezível. Não foi encontrada
nenhuma evidência de atividade anticolinérgica e bloqueadora de receptores
alfa-adrenérgicos. Não foram observados efeitos comportamentais maiores ou quaisquer
alterações sobre o tempo de sono e coordenação motora (Bula).
TOXICOLOGIA ANIMAL E TOLERABILIDADE
Foram realizados estudos de toxicologia de dose única de fexofenadina em cães,
camundongos e ratos. Foi demonstrado que a DL50 oral aguda para camundongos e
ratos é superior a 5.000 mg/kg. A fexofenadina foi bem tolerada em doses de até
900 mg/kg/dia durante 30 dias, com episódios ocasionais de vômito ou salivação, que
foram os únicos sinais clínicos observados em cães beagle. Não foram observadas
alterações relacionadas com a fexofenadina no peso corporal, consumo de alimentos,
hematologia, ECGs, pesos dos órgãos, aspecto macroscópico dos órgãos ou achados
histopatológicos. Foi encontrado que a fexofenadina não é mutagênica em vários
estudos in vitro e in vivo. O potencial carcinogênico e teratogênico da fexofenadina foi
avaliado com base em estudos da terfenadina em animais e, do mesmo modo, não
houve evidências de carcinogenicidade ou teratogenicidade (Bula).
17

18. Monografia do produto
Estudos de cardiotoxicidade
Considerando a preocupação de que os anti-histamínicos podem, em circunstâncias
excepcionais, afetar a função cardíaca, foram investigados extensamente os efeitos
potenciais da fexofenadina sobre o desempenho cardíaco. Inicialmente, foram realizados
experimentos em cães anestesiados, para detectar quaisquer alterações importantes na
função cardíaca. A freqüência cardíaca, a pressão arterial média e a taxa de elevação
da pressão ventricular esquerda foram monitoradas em cães que receberam
fexofenadina, por via intravenosa, em doses de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg, ou o veículo
inativo. Não foi observado nenhum efeito em qualquer dessas medidas (Bula).
Estudos em animais demonstraram que a fexofenadina
não possui efeitos cardiotóxicos observáveis.
• Em coelhos anestesiados, a administração intravenosa aguda da fexofenadina, em
doses de até 10 mg/kg/h, não afetou os intervalos QT ou QTc.
• A duração do intervalo QT depende principalmente da corrente retificadora
retardada de K+, e as drogas que bloqueiam essa corrente apresentam um potencial
claro de indução de arritmias cardíacas(29). Concentrações de fexofenadina de até
10-5 mol/l não exerceram nenhum efeito sobre o canal retificador retardado de K+ em
coração humano “clonado” (Figura 5). Essa concentração é mais de 30 vezes maior
que a concentração terapêutica normal no plasma humano. Em estudos em miócitos
ventriculares isolados de cobaias e ratos, a fexofenadina (10-5 mol/l) não produziu
nenhum efeito sobre as correntes dos canais de Na+ ou Ca++ ou sobre a corrente para
o interior do canal retificador de K+(29).
Figura 5. Foram necessárias
concentrações de fexofenadina de
até 100 µmol/l para afetar o canal
retificador retardado de K+ do
coração humano; b. a CI50 medida
foi de 214 µmol/l.
18

19. FARMACOCINÉTICA EM ANIMAIS
Absorção
A absorção da fexofenadina foi estudada em cães. A biodisponibilidade de uma dose
de fexofenadina oral (27 mg/kg) foi de 44%. A farmacocinética observada em cães é
comparável à observada em humanos. A comparação das AUCs obtidas após a
administração da primeira e da última dose em um estudo de administração de doses
orais repetidas (30-300 mg/kg, três vezes por dia, durante 30 dias), não revelou nenhuma
evidência de acúmulo da fexofenadina em relação ao tempo.
Distribuição
Estudos com radiomarcadores indicaram que a fexofenadina não atravessa a barreira
hematoencefálica(35).A distribuição tecidual da 14C-fexofenadina marcada
radioativamente e administrada por via oral foi investigada em ratos. Após administração
de dose única de 10 mg/kg, as concentrações teciduais mais elevadas foram registradas
no estômago, intestino delgado, intestino grosso e fígado. A droga radioativa não foi
detectável no cérebro, medula óssea, supra-renal, pele, testículos ou tiróide. Os estudos
de ultrafiltração demonstraram que a fexofenadina liga-se extensamente às proteínas
plasmáticas em ratos (88%-90%) e em cães (93%-94%).
Estudos com radiomarcadores indicaram que
a fexofenadina não atravessa a barreira hematoencefálica(36).
Metabolismo e eliminação
A fexofenadina é o metabólito farmacologicamente ativo que resulta da
biotransformação da terfenadina em animais e em seres humanos (Figura 6)(30). A
terfenadina é convertida em um derivado de álcool pela oxidação dependente do
citocromo P-450 IIIA4 e, posteriormente, em uma etapa independente do citocromo, é
convertida em fexofenadina.
Foram realizados estudos com 14C-fexofenadina marcada radioativamente em ratos e
cães para determinar a magnitude do metabolismo da própria fexofenadina.
• Em ratos que receberam dose única de 10 mg/kg por via oral, 87% da fexofenadina
administrada foi recuperada sob forma inalterada nas fezes, com 1,2% na urina. Não
foram encontrados metabólitos ou conjugados nas fezes, urina ou plasma. Mais de
80% da 14C-fexofenadina injetada também foi recuperada nas fezes, quando se
administrou a fexofenadina por via intravenosa.
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20. Monografia do produto
Figura 6. Biotransformação in vivo da
terfenadina em fexofenadina.
A fexofenadina administrada não
depende do metabolismo através do
citocromo P-450 IIIA4 e a maior parte
da droga é excretada sob forma
inalterada. O grupo de carboxilato
terminal da fexofenadina confere à
molécula uma característica anfótera
não-associada com a molécula
original.
• Em cães que receberam a 14C-fexofenadina (1 mg/kg) por via intravenosa, 78% da
droga administrada foi recuperada sob forma inalterada nas fezes e 13% na urina.
Torna-se claro, a partir desses estudos, que a fexofenadina não sofre nenhum
metabolismo ou biotransformação significativa. Essa conclusão foi corroborada por
estudos in vitro em que a incubação direta da fexofenadina com preparações de
microssomos hepáticos isolados de ratos ou humanos não revelou nenhuma evidência de
metabolismo.
A fexofenadina é depurada rapidamente dos tecidos com um tempo de residência
médio após a injeção intravenosa durante 3,2 horas em ratos e 7,6 horas em cães. Em
ambas as espécies, admite-se que a via de depuração predominante é o fígado, por
excreção biliar.
20

21. ESTUDOS CLÍNICOS
FARMACOLOGIA HUMANA
A farmacologia e a segurança da fexofenadina foram estudadas em mais de 4.000
pacientes adultos com doenças alérgicas e em mais de 500 voluntários normais, assim
como em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Cerca de 1.000 pacientes, entre
adultos e crianças participaram de estudos de segurança.
Atividade anti-histamínica
A atividade anti-histamínica da fexofenadina foi avaliada em três situações de modelo
humano:
• inibição da reação da pápula e do eritema induzidos pela injeção intradérmica de
histamina em indivíduos normais e sadios (31).
• alívio dos sintomas mediados pela histamina em pacientes com urticária crônica
idiopática(15).
• alívio dos sintomas mediados pela histamina, induzidos pela provocação controlada
com pólen, em pacientes com histórico de rinite alérgica sazonal(18).
Provocação controlada com pólen
Foram admitidos 99 pacientes adultos com histórico de rinite alérgica sazonal em um
teste de exposição controlada ao alérgeno que avaliou a atividade anti-histamínica da
fexofenadina. Esses pacientes foram submetidos inicialmente a uma exposição de pólen
de tasneira em uma unidade de exposição ambiental (níveis médios de pólen:
4.500-5.500 grãos/m³) em 3 a 5 consultas, até que surgissem os sintomas típicos de rinite
alérgica induzida por pólen(18).
Após a sensibilização, os 99 pacientes foram randomizados de modo duplo-cego para
receber uma única dose de placebo ou 60 mg ou 120 mg de fexofenadina. O efeito
anti-histamínico da fexofenadina foi medido por sua influência na redução do escore
total dos sintomas (ETS) durante a exposição ao pólen, em comparação com o valor
basal. Nesse estudo, foi observada redução significativa nos sintomas em mais de 80% dos
pacientes com ambos os níveis posológicos, em 60 minutos após a administração da
fexofenadina (Figura 7)(18).
21

22. Monografia do produto
Outras atividades farmacológicas
Experimentos em animais demonstraram que a fexofenadina não tem outros efeitos
farmacológicos relevantes além do antagonismo dos receptores histamínicos H1. Isso foi
corroborado pelos estudos clínicos da fexofenadina versus placebo em voluntários
normais que receberam doses únicas de até 800 mg ou doses múltiplas de até 690 mg
(2x/dia). Não foram observadas diferenças significativas na incidência de reações
adversas entre o grupo que recebeu a fexofenadina e o que recebeu o placebo.
Notavelmente, não houve nenhuma diferença, em relação ao grupo que recebeu
placebo, nas reações adversas, como(24):
• boca seca/mucosas secas
• sonolência
• alterações na freqüência cardíaca ou pressão arterial.
Sistema cardiovascular
Embora as observações dos estudos clínicos não tenham fornecido evidências de efeitos
cardíacos, a possibilidade de que a fexofenadina possa ter ação no coração, foi
explorada de forma ativa e rigorosa em vários estudos que usaram doses elevadas.
Foram coletados dados eletrocardiográficos de mais de 1.600 pacientes adultos e
indivíduos sadios, em várias condições e dentro de um intervalo de doses. Vários estudos
clínicos foram realizados especificamente para examinar os efeitos de doses repetidas de
fexofenadina nos parâmetros eletrocardiográficos, como intervalo QTc. Além disso, foram
coletados dados eletrocardiográficos em estudos de tolerabilidade de dose única e
doses repetidas e nos estudos de segurança a longo prazo durante 3, 6 e 12 meses, em
dois estudos de eficácia controlados com placebo, em dois estudos de interação
medicamentosa e nos estudos em populações especiais realizados em pacientes idosos
e pacientes com insuficiência hepática ou renal(13,15,19,20,21,23,24,32).
Em um estudo da influência de doses únicas de fexofenadina nos parâmetros
eletrocardiográficos, voluntários adultos sadios do sexo masculino foram randomizados
para receber dose única oral de placebo (21 indivíduos) ou dose única oral de
fexofenadina no intervalo de 10-800 mg (6 indivíduos por nível posológico, 11 níveis
posológicos). Foram feitas medidas seriadas nos eletrocardiogramas de 12 derivações
durante 12 horas, após a administração de placebo, e durante 72 horas após a
administração de uma dose da fexofenadina. A comparação dos valores
eletrocardiográficos, incluindo os intervalos QTc médios registrados após a administração
da fexofenadina, demonstrou apenas pequenas alterações em relação ao valor basal
que não foram significativamente diferentes das registradas com o placebo. Não houve
nenhuma tendência, dose-dependente, detectável nas alterações dos valores do QTc
(Figura 8). Isso indica que uma dose de fexofenadina de até 800 mg não exerceu
nenhum efeito sobre os valores eletrocardiográficos medidos em voluntários sadios(33).
22

23. Figura 7. Dose única de
fexofenadina (60 mg ou
120 mg) produziu alívio dos
sintomas de rinite alérgica
sazonal em 60 minutos, em
um estudo controlado com
placebo em 99 pacientes
expostos a uma provocação
com pólen em uma unidade
de exposição ambiental(18).
A ausência de efeito da fexofenadina sobre o intervalo QTc, observada após a
administração de uma dose, foi confirmada em um estudo adicional em que voluntários
adultos sadios do sexo masculino receberam tratamento com a fexofenadina (doses de
20 a 690 mg, 2x/dia) durante 28 dias(24,35).
Estudos em crianças de 6 a 11 anos de idade demonstraram que não houve alterações
no ECG, com doses de 15, 30 ou 60 mg, 2x/dia(22,26).
Figura 8. Não foram observadas
alterações significativas nos intervalos
QTc em voluntários sadios, mesmo após
a administração de doses de
fexofenadina de até 800 mg(24).
Em estudos bem controlados em pacientes adultos e em crianças acima
de 6 anos de idade com rinite alérgica sazonal, a fexofenadina não
causou alterações nos valores do eletrocardiograma.
23

24. Monografia do produto
Igualmente foram realizadas avaliações eletrocardiográficas em estudos que
envolveram indivíduos idosos sadios(19), pacientes com insuficiência hepática(20) ou
insuficiência renal(21) (estudos de doses únicas) e em voluntários sadios que receberam
fexofenadina (120 mg, 2x/dia), durante 6,5 dias, concomitantemente com a
eritromicina (500 mg, 3x/dia)(13) ou o cetoconazol (400 mg por dia)(13). Novamente, não
foram observadas alterações significativas nos intervalos QTc em indivíduos que
receberam fexofenadina isoladamente ou em combinação.
Desempenho psicomotor e na condução de automóveis
Os efeitos da fexofenadina em adultos em doses de até 240 mg por dia, nos testes de
condução de automóveis e no desempenho psicomotor, foram comparados com os do
placebo e do anti-histamínico sedante, clemastina. Os resultados de todas as doses de
fexofenadina não foram significativamente diferentes dos observados com o placebo,
enquanto que os indivíduos tratados com clemastina apresentaram desempenho
significativamente pior. A administração de álcool resultou em desempenho pior, mas o
efeito combinado de álcool e fexofenadina não foi pior que o do placebo e álcool. Isso
fornece evidências adicionais da falta de efeitos sedantes da fexofenadina(17).
Em adultos, a condução de veículos e o desempenho
psicomotor não foram afetados pela fexofenadina.
Farmacodinâmica e farmacocinética
Absorção
A fexofenadina é absorvida facilmente por via oral. Os picos plasmáticos são atingidos
dentro de 1 a 3 horas após a administração (Figura 9). A biodisponibilidade da
fexofenadina é pelo menos de 33%(33,35).
Em crianças que receberam doses únicas de 30 ou 60 mg de fexofenadina, a absorção
também foi rápida, atingindo pico plasmático em 2,4 ± 0,2 horas (Figura 10)(22).
A absorção da fexofenadina não é praticamente afetada por alimentos e,
conseqüentemente, não é necessário nenhum ajuste posológico(34).
24

25. Figura 9. O pico do nível
plasmático da fexofenadina
ocorreu em 1 a 3 horas após a
administração de dose única
de 120 mg em indivíduos sadios
do sexo masculino(33).
Distribuição
A diálise no estado de equilíbrio demonstrou que aproximadamente 70% da fexofenadina
plasmática encontrava-se ligada às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios. Não
foram observadas diferenças relacionadas com o sexo na ligação protéica.
Em crianças, os volumes de distribuição, no estado de equilíbrio, foram 5,4 ± 0,7 l/kg após
dose de 30 mg e 5,8 ± 0,7 l/kg após dose de 60 mg(22).
Metabolismo
Estudos do metabolismo da fexofenadina em seres humanos forneceram resultados
semelhantes aos encontrados em ratos e cães: não foi detectada nenhuma
biotransformação significativa. Voluntários sadios receberam 60 mg de fexofenadina
(2x/dia), durante 4 dias, para que a droga atingisse o estado de equilíbrio dinâmico.
Após esse período, foi administrada dose única de 60 mg de 14C- fexofenadina por via
oral. Em média 80% da dose foi recuperada sob forma inalterada nas fezes e 12% na
urina. A variabilidade analítica normal responde pela recuperação de menos de 100%
da dose(16). O metil-éster da fexofenadina e do produto de degradação inativo,
azaciclonol, em quantidades pequenas, foi o único metabólito encontrado na urina ou
nas fezes. A presença do metil-éster pode ter sido devida à sua formação pela
microflora intestinal ou à sua presença como impureza sintética menor, e não indica um
metabolismo sistêmico verdadeiro. Como em animais, concluiu-se que a excreção biliar
e a excreção renal são as vias primárias de eliminação da fexofenadina em seres
humanos e que não há evidências de biotransformação significativa.
25

26. Monografia do produto
Figura 10. Concentrações
plasmáticas médias (± DP)
de fexofenadina em
relação ao tempo, após
administração de 30 ou
60 mg de fexofenadina,
por via oral(22).
Eliminação
Estima-se que a meia-vida plasmática terminal da fexofenadina em indivíduos adultos
sadios varia de 11 a 15 horas, com predomínio da eliminação renal e biliar(35).
Em pacientes idosos que receberam dose única de 80 mg(19), o pico médio de
concentração plasmática foi 68% mais elevado e a meia-vida de eliminação foi 10,4%
mais longa que as médias observadas em populações sadias do sexo masculino. Os níveis
plasmáticos resultantes são muito inferiores aos observados em estudos clínicos que
envolveram doses de até 800 mg/dia. Essas doses são bem toleradas e não foi relatada
incidência elevada das reações adversas.
Em crianças, as taxas de eliminação não foram diferentes após doses de 30 ou 60 mg de
fexofenadina, sendo respectivamente de 14,4 ± 2,0 ml/min/kg e 18,4 ± 2,4 ml/min/kg. As
meias-vidas médias pasmáticas de eliminação também não foram diferentes (p > 0,05)
após doses de 30 e 60 mg e foram respectivamente 18,3 ± 2,0 horas e 17,6 ± 1,0 horas(22).
São observados níveis de pico plasmático mais elevados e eliminação mais lenta em
pacientes com insuficiência renal(21). Entretanto, não existe nenhuma correlação
sistemática entre a depuração plasmática e a gravidade da doença, e a função renal
decrescente pode ser compensada, pela depuração biliar mais elevada da
fexofenadina (a principal via de eliminação). Não é necessário ajuste posológico da
fexofenadina em pacientes com insuficiência renal (ver Informações para Prescrição).
Não há evidências de biotransformação significativa
da fexofenadina em seres humanos.
26

27. A insuficiência hepática teve pequeno impacto sobre a absorção ou eliminação da
fexofenadina(20). Em um estudo de pacientes adultos com insuficiência hepática que
receberam dose única de 80 mg de fexofenadina, a depuração plasmática média, os
picos de nível plasmático, a meia-vida de eliminação e a depuração renal diferiram dos
valores observados em indivíduos sadios em menos de 25%. Conseqüentemente, não é
necessário ajustar os níveis posológicos em pacientes com insuficiência hepática(20).
Interações medicamentosas (ver bula)
A administração concomitante do cloridrato de fexofenadina com eritromicina ou
cetoconazol não demonstrou nenhum aumento significativo no intervalo QTc. Não foi
relatada nenhuma diferença nos efeitos adversos no caso destes agentes terem sido
administrados isoladamente ou em combinação.
Não foi observada nenhuma interação entre a fexofenadina e o omeprazol. No entanto,
a administração de antiácido contendo hidróxido de alumínio e magnésio,
aproximadamente 15 minutos antes do cloridrato de fexofenadina, causou redução na
biodisponibilidade. Recomenda-se aguardar um período aproximado de 2 horas entre as
administrações de cloridrato de fexofenadina e antiácidos que contenham hidróxido de
alumínio e magnésio.
Farmacodinâmica na Pápula e Eritema em Crianças
Após dose de 30 mg de fexofenadina em crianças, as pápulas induzidas por 1 mg/ml de
fosfato de histamina foram suprimidas (p < 0,05) entre 1 e 8 horas e o eritema foi suprimido
(p < 0,05) entre 2 e 24 horas (Figura13). Quando se testou 10 mg/ml de fosfato de
histamina, as pápulas e o eritema desapareceram entre 2 e 8 horas (p < 0,05)(22).
Figura 11. Após ingestão
de 30 mg de
fexofenadina, as pápulas
induzidas por 1 mg/ml de
fosfato de histamina
foram significativamente
suprimidas entre 1 e
8 horas; os eritemas foram
suprimidos entre 2 e
24 horas(22).
27

28. Monografia do produto
ESTUDOS CLÍNICOS NA RINITE ALÉRGICA SAZONAL EM ADULTOS
Os anti-histamínicos têm sido usados para controlar os sintomas da rinite alérgica há mais
de 40 anos e estão entre os medicamentos mais prescritos. Os pacientes e os médicos
acumularam uma experiência considerável com o seu uso.
Um alívio sintomático rápido e eficaz é o primeiro requisito de um anti-histamínico.
Entretanto, a manutenção da prevenção dos sintomas também é importante, e isso
depende de se obter níveis adequados da droga ativa entre as administrações. Um
estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos e controlado com
placebo, avaliou a eficácia e a segurança da fexofenadina, nas doses de 120 ou 180 mg
(1x/dia), em comparação com a cetirizina (na dose de 10 mg, 1x/dia) no tratamento da
rinite alérgica sazonal(14). Esse estudo confirmou as observações feitas em outros estudos
multicêntricos, duplo-cegos, randomizados, de dose e resposta, que foram controlados
com placebo e investigaram a eficácia da administração de 2 doses diárias de
fexofenadina, em doses de 20 mg a 240 mg na rinite alérgica sazonal(23,25).
Avaliação dos sintomas
Foi usado o mesmo método de avaliação em todos os estudos clínicos para avaliar a
gravidade dos sintomas da rinite alérgica. Foram registrados cinco sintomas:
• espirros
• rinorréia
• prurido no nariz, palato ou garganta
• prurido, lacrimejamento e eritema nos olhos
• congestão nasal (obstrução nasal)
Cada sintoma foi avaliado com base em uma escala de cinco pontos (0-4) pelo
paciente ou pelo médico. Foi calculado o “escore total dos sintomas” (ETS), somando o
escore de cada categoria de sintoma, com exceção do escore da congestão nasal
(porque não se espera que esse sintoma seja aliviado significativamente pelos
anti-histamínicos).
28

29. Os pacientes (12 - 65 anos de idade, de ambos os sexos) tinham que ter apresentado
rinite alérgica sazonal durante pelo menos os dois últimos anos e seus sintomas tinham de
ter respondido positivamente ao tratamento com anti-histamínicos. Além disso, foi exigido
que os pacientes tivessem teste cutâneo positivo e apresentassem sintomatologia
adequada de rinite alérgica sazonal à admissão no estudo (Consulta 1) e durante a
avaliação basal (Consulta 2). Definiu-se sintomatologia adequada como dois ou mais
sintomas classificados como moderados ou graves e escore total dos sintomas (excluindo
a congestão nasal) de 6 ou mais à admissão e escore total dos sintomas (excluindo a
congestão nasal) de 5 ou mais durante pelo menos 2 dias na avaliação basal. Entretanto,
foram excluídos do estudo os pacientes que apresentavam qualquer sintoma classificado
como muito grave(23). (Figura 12)
A análise dos dados misturados de todos os 1.957 pacientes nos dois estudos demonstrou
que o tratamento com a fexofenadina foi significativamente superior ao tratamento com
o placebo com uma tendência clara à resposta com o aumento da dose dentro do
intervalo estudado(23,25).
Figura 12. Reduções médias (± erro-padrão) nos
escores de sintomas individuais noturnos em
relação ao valor basal durante o período de
estudo duplo-cego com administração de
placebo ou fexofenadina, na dose de 60 mg,
120 mg ou 240 mg, duas vezes por dia. Valor de
p = dose ativa versus placebo. *p 0,05; **p 0,01;
£ £
***p 0,001(23).
£
As conclusões dos estudos de eficácia na primavera foram confirmadas e ampliadas em
dois estudos realizados em pacientes com rinite alérgica sazonal durante o outono. Em
cada estudo, foram comparados três níveis posológicos da fexofenadina com o placebo
(40, 60 e 120 mg, 2x/dia, no primeiro estudo, e 60, 120 e 240 mg, 2x/dia, no segundo
estudo)(23,25). Estes estudos realizados durante o outono em pacientes com rinite alérgica
confirmou a eficácia da fexofenadina no alívio dos sintomas de rinite alérgica sazonal.
Foi demonstrado que todas as doses de fexofenadina eram significativamente superiores
(p < 0,01) às do placebo na redução do ETS noturno representativo do período de 12 h, e
foi demonstrada uma relação clara entre a dose e a resposta(23,25).
29

30. Monografia do produto
Recomendaçôes posológicas na rinite alérgica
A relação entre dose e resposta observada nos estudos de eficácia na rinite alérgica
sugere que 120 mg por dia é a dose ótima para adultos. Além disso, o estudo de dose
única diária demonstra que esse esquema proporciona melhoras significativas nos
sintomas, mesmo, nos níveis plasmáticos entre as administrações de 24 horas. Assim,
recomenda-se a administração de uma dose de 120 mg, uma vez por dia, no tratamento
da rinite alérgica em adultos e crianças com 12 anos ou mais. Em crianças entre 6 e 11
anos recomenda-se uma dose de 30 mg, duas vezes ao dia.
Em crianças entre 6 e 11 anos, recomenda-se 30 mg de fexofenadina
(2 vezes ao dia) no tratamento da rinite alérgica.
SEGURANÇA E TOLERABILIDADE
A segurança e a tolerabilidade da fexofenadina foram estudadas em mais de 1.024
indivíduos adultos (incluindo pacientes idosos e pacientes com insuficiência hepática ou
renal) e mais de 4.000 pacientes com rinite alérgica sazonal ou urticária crônica
idiopática. Foram coletados dados de tolerabilidade em estudos de farmacologia clínica
para doses únicas de até 800 mg e duas doses diárias de até 690 mg durante 28 dias e
240 mg, uma vez por dia, durante 12 meses(24). Os extensos dados de tolerabilidade
derivam dos estudos de eficácia, controlados com placebo, com doses no intervalo de
40 a 480 mg por dia, durante 14 dias(23,25). Além disso, os dados de tolerabilidade derivam
de um estudo de eficácia controlado com placebo na urticária crônica idiopática, com
doses no intervalo de 60 a 240 mg por dia, durante 6 semanas(15).
Em crianças não houve relato de qualquer reação adversa grave; apenas 1 criança
relatou sonolência 10 horas após a ingestão de 30 mg de fexofenadina. Não foram
encontradas anormalidades no ritmo do ECG, mesmo quando avaliados nos horários de
picos plasmáticos da droga(22).
Em outro relato de dois estudos que envolveu cerca de 875 crianças entre 6 e 11 anos,
nos quais se utilizaram doses de 15, 30 ou 60 mg de fexofenadina, 2 vezes ao dia, ou
placebo, no tratamento da rinite alérgica sazonal, não houve aumento da incidência de
reações adversas com o aumento das doses diárias, nem foi diferente em relação ao
grupo de crianças do grupo placebo. A cefaléia foi a reação mais frequentemente
relatada, sendo também semelhante ao que ocorreu com as crianças que receberam
placebo. Sonolência foi relatada em apenas 1 paciente que recebeu fexofenadina e em
2 que receberam placebo. Dez crianças, das 875 avaliadas, descontinuaram o
tratamento devido a uma reação adversa, sendo 5 do grupo fexofenadina e 5 do grupo
placebo, levando-se em consideração que nenhuma reação adversa que tenha
30

31. resultado na descontinuação do tratamento foi considerada ter sido devida aos
fármacos em estudo. As avaliações clínicas, de sinais vitais, ECG e laboratoriais foram
semelhantes em todos os grupos, incluindo o grupo placebo.
Em conclusão, todas as doses avaliadas nestes estudos de fexofenadina foram seguras e
bem toleradas nesta população de crianças(26).
Estudos controlados em crianças demonstraram que a
fexofenadina é segura e muito bem tolerada nas doses de
15 a 60 mg, 2 x/dia com uma taxa de ocorrência de reações
adversas semelhante à observada com placebo.
31

32. Monografia do produto
CONCLUSÕES
A fexofenadina é uma nova substância química indicada no alívio dos sintomas
associados com a rinite alérgica, na dose de 30 mg (2x/dia) para crianças de 6 a 11 anos
de idade, e de 60 mg (2x/dia) ou 120 mg (1x/dia) para adultos e crianças com 12 anos ou
mais. A fexofenadina é bem tolerada, com reações adversas relatadas em níveis que
não são significativamente diferentes dos observados com placebo. A fexofenadina
representa um grande avanço na alergologia como anti-histamínico não-sedante, e sem
nenhum aumento de eventos adversos, que esteja relacionado com a dose. Estudos
extensos não demonstraram qualquer evidência de potencial cardiotóxico.
A fexofenadina foi intensamente estudada e mostrou-se segura, eficaz, com rápido início
de ação e não-sedante.
Os resultados desses estudos em adultos e crianças, combinados com a ausência de
interações medicamentosas clinicamente relevantes com outros compostos, como a
eritromicina e o cetoconazol, e a ausência da necessidade de ajustes posológicos em
idosos e pacientes com insuficiência hepática ou renal, demonstram que a fexofenadina
pode ser prescrita no tratamento da rinite alérgica com segurança a todos os adultos e
crianças com 6 anos de idade ou mais. Por essa razão, esse novo antagonista muito
específico dos receptores H1 representa um acréscimo valioso ao receituário do pediatra,
alergista, otorrinolaringologista, dermatologista e do clínico geral.
32

33. REFERÊNCIAS
1. SMITH, J. M. Epidemiology and natural history of 16. LIPPERT, C. et al. Mass balance and pharmacokinetics
asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis (eczema). of MDL16,445A in healthy male volunteers. Pharm. Res.,
In: MIDDLETON, E. et al. (Ed.). Allergy: principles and 12 (suppl. 9): S390, 1995.
practice. 3th ed. St. Louis: The CV Mosby Company,
17. VERMEEREN, A. & O’HANLON, J. F. Fexofenadine’s
1988. p. 891-929.
effects, alone and with alcohol, on actual driving and
2. FIREMAN, P. Pathophysiology and pharmacotherapy of psychomotor performance. J. Allergy Clin. Immunol., 101
common upper respiratory diseases. Pharmacotherapy, (3): 306-311, 1998.
13 (6 Pt 2): 101S-9S, 1993.
18. DAY, J. H. et al. Onset of action, efficacy and safety of a
3. KLEMENTSSON, H. Eosinophils and the pathophysiology single dose of fexofenadine hydrochloride for ragweed
of allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy, 22: 1058-64, 1992. allergy using an environmental exposure unit. Ann.
Allergy Asthma Immunol., 79 (6): 533-540, 1997.
4. WHITE, M. V. & KALINER, M. A. Mediators of allergic
rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 90: 699-704, 1992. 19. RAO, N. et al. Pharmacokinetics of terfenadine-acid-
metabolite, MDL 16,455, in healthy geriatric subjects.
5. HOWARTH, P. H. The cellular basis for allergic rhinitis.
Pharm. Res., 12 (suppl. 9): S386. (Abstract PPDM 8240).
Allergy, 50 (Suppl. 23): 6-10, 1995.
20. LIPPERT, C. L. et al. Pharmacokinetics of fexofenaine in
6. NACLERIO, R. M. et al. Basophils and eosinophils in
liver diseased patients. Pharm. Res., 13 (suppl. 9): S431,
allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 94: 1303-9,
1996. (Abstract PPDM 8153).
1994.
21. ROBBINS, D. K. et al. Pharmacokinetics of fexofenadine
7. INTRANASAL corticosteroids. Basic anti-inflammatory
in patients with varying degrees of renal impairment.
therapy. In: MYGIND, N. et al. (Ed.). Essential Allergy.
Pharm. Res., 13 (suppl. 9): S431(Abstract PPDM 8154).
2nd ed. Blackwell Science Ltd., 1996. p. 223-5, 393.
22. SIMONS, F. E. R. et al. Allergens, IgE, mediators,
8. PHYSICIANS’ Desk Reference. 54th ed. Montvale (NJ):
inflammatory mechanisms: the clinical pharmacology of
Medical Economics, 2000. p. 2404-2406.
fexofenadine in children. J. Allergy Clin. Immunol., 98:
9. SORKIN, E. M. & HEEL, R. C. Terfenadine: a review of 1062-64, 1996.
its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy.
23. BERNSTEIN, D. et al. Fexofenadine: a new nonsedating
Drugs, 29: 34-56, 1985.
antihistamine is effective in the treatment of seasonal
10. CRAFT, T. M. Torsade de pointes after astemizole allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 97 (1): 435,
overdose. Br. Med. J., 292: 660, 1986. 1996. (Abstract 1010).
11. MONAHAN, B. P. et al. Torsades de pointes occurring in 24. RUSSELL, T. L. et al. Acute and subchronic dose
association with terfenadine use. JAMA, 264: 2788-90, tolerance of fexofenadine HCl in healthy male subjects.
1990. Ann. Allergy Asthma Immunol., 76 (1): 96, 1996. (Abstract
P27).
12. MATHEWS, D. R. et al. Torsades de pointes occurring in
association with terfenadine use. JAMA, 266:(17):2375-6, 25. TINKELMAN, D. et al. Efficacy and safety of fexofenadine
1991. HCl in fall seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin.
Immunol., 97 (1): 435, 1996. (Abstract 1009).
13. PRATT, C. M. et al. Cardiovascular safety of fexofenadine
HCl. Am. J. Cardiol., 83:1451-1454, 1999. 26. LONG, J. et al. Safety of fexofenadine HCl in children
treated for seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin.
14. STERN, M. & BLOOM, M. Fexofenadine HCl versus Immunol., 103 (suppl. 1): S254. (Abstract 972).
cetirizine as a once daily treatment of seasonal allergic
rhinitis. British Society of Allergy and Clinical Immunology 27. ABDELAZIZ, M. M. et al. Effect of fexofenadine on
Annual Meeting, Manchester, UK, September 1996. eosinophil-induced changes in epithelial permeability and
(Abstract 0/05). cytokine release from nasal epithelial cells of patients
with seasonal allergic rhinitis. J. Allergy, Clin. Immunol.,
15. STERN, M. & BERTH-JONES, J. Efficacy, tolerability an 101 (3): 410-420, 1998.
optimal dose of fexofenadine in chronic idiophatic
urticaria. Congress of European Academy of Allergology 28. PAOLIERI, F. et al. Terfenadine and fexofenadine reduce
and Clinical Immunology, Rhodes, Greece, June 1997. in vitro ICAM-1 expression on human continuous cell
(Poster). lines. Ann. Allergy Asthma Immunol., 81: 601-607, 1998.
33

34. Monografia do produto
29. ZEHENDER, M. et al. QT-interval prolonging drugs: 33. ROBBINS, D. K. et al. Comparison of single and multiple
mechanisms and clinical relevance of their dose pharmacokinetics of fexofenadine (MDL 16,455)
arrhythmogenic hazards. Cardiovasc. Drug. Ther., 5: 515- and its enantiomers. American Association of
30, 1991. Pharmaceutical Scientists Annual Meeting, November
1996. (Abstract).
30. GARTEIZ, D. A. et al. Pharmacokinetics and
biotransformation studies of terfenadine in man. Arzneim- 34. STOLTZ, M. et al. Evaluation of the effect of food on rate
Forsch./Drug Res., 32: 1185-90, 1982. and extent of MDL 16,455A absortion. American
Association of Pharmaceutical Scientists Annual Meeting,
31. SIMONS, F.E.R. & SIMONS, K.J. Peripheral H1-blockade
November 1995. (Abstract).
effect of fexofenadine. Ann. Allergy Asthma Immunol., 79:
530-32, 1997. 35. MARKHAM, A. & WAGSTAFF, A. J. Fexofenadine. Drugs,
55 (2): 269-274, 1998.
32. RUSSELL, T. et al. A comparison of MDL 16,455A
pharmacokinetics by gender. Pharm. Res., 12 (suppl. 9):
S389, 1995. (Abstract PPDM 8252).
34

35. INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO
ALLEGRAR 30 mg - Infantil
Cloridrato de fexofenadina
Esta bula é continuamente atualizada.
Favor proceder à sua leitura antes de utilizar o medicamento.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Comprimidos revestidos
Caixas com 10 e 20 comprimidos
Composição
Comprimidos de 30 mg
Cada comprimido revestido contém:
Cloridrato de Fexofenadina
(equivalente a 28 mg de fexofenadina) ............................................................................ 30 mg
Excipientes q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido
(celulose microcristalina, amido de milho prégelatinizado, croscarmelose sódica,
estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, polividona, dióxido de titânio, sílica
anidra coloidal, Macrogol 400, óxido de ferro)
USO PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE)
INFORMAÇÃO TÉCNICA
O cloridrato de fexofenadina é um anti-histamínico H1 não-sedativo. A fexofenadina é o
métabólito farmacologicamente ativo da terfenadina. A fexofenadina inibiu o
broncospasmo induzido por antígenos em cobaias sensibilizadas e inibiu a liberação da
histamina dos mastócitos peritoneais em ratos. Em animais de laboratório, não foram
observados efeitos anticolinérgicos ou bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos. Além
disso, não foram observados efeitos sedativos ou outros efeitos no sistema nervoso central.
Estudos de distribuição tecidual realizados com o cloridrato de fexofenadina
radiomarcado em ratos demostraram que a fexofenadina não atravessa a barreira
hematoencefálica.
Estudos em pápula e eritema, mediados pela histamina conduzidos em adultos, após
dose única e doses de duas vezes ao dia de cloridrato de fexofenadina demonstraram
que a droga apresenta efeito anti-histamínico iniciando-se dentro de uma hora,
alcançando seu efeito máximo dentro de 2 a 3 horas, prolongando-se por 12 horas no
mínimo. Não foi observada tolerância desses efeitos após 28 dias. Áreas máximas de
inibição em pápula e eritema foram maiores do que 80%. Estudos clínicos conduzidos em
35

36. Monografia do produto
rinite alérgica demonstraram que uma dose de 120 mg é suficiente para 24 horas de
eficácia. Em crianças com 6 a 11 anos de idade, o cloridrato de fexofenadina suprimiu a
pápula e eritema induzidos pela histamina, similarmente ao observado em adultos.
O início de ação para a redução da pontuação total dos sintomas foi observado em 60
minutos, comparado ao placebo, após administração de dose única de 60 mg para
pacientes com rinite alérgica que foram expostos ao pólen em uma unidade de
exposição ambiental.
Em pacientes com rinite alérgica, que ingeriram doses de até 240 mg de cloridrato de
fexofenadina, duas vezes ao dia, durante 2 semanas, não foram observadas diferenças
significativas no intervalo QTc, quando comparado com placebo. Também não foram
observadas alterações no intervalo QTc em pacientes sadios que ingeriram até 400 mg
de cloridrato de fexofenadina, duas vezes ao dia, durante 6,5 dias e 240 mg, uma vez ao
dia durante 1 ano, quando comparado ao placebo. Em crianças com 6 a 11 anos de
idade, não foram observadas diferenças significativas no intervalo QTc após
administração de até 60 mg de cloridrato de fexofenadina, duas vezes ao dia, durante 2
semanas. A fexofenadina, em concentrações 32 vezes maiores do que a concentração
terapêutica no homem, não teve nenhum efeito sobre o canal retificador retardado de
K+ em coração humano “clonado”.
O cloridrato de fexofenadina é rapidamente absorvido após administração oral, com
Tmáx ocorrendo aproximadamente em 1 – 3 horas pós-dose. O valor da Cmáx média foi
aproximadamente 142 ng/ml após administração de dose única de 60 mg,
aproximadamente 289 ng/ml após dose única de 120 mg e aproximadamente 494 ng/ml
após dose única de 180 mg.
O “clearance” da fexofenadina em crianças de 6 a 11 anos foi determinado ser
aproximadamente 40% mais lento do que em adultos. Portanto, se administrado o mesmo
regime de 120 mg uma vez ao dia, a exposição sistêmica ao fármaco em crianças pode
ser correspondemente mais longa do que a observada em adultos.
Portanto, a dose de 30 mg, duas vezes ao dia, foi determinada para fornecer os níveis
plasmáticos (AUC e Cmáx) nos pacientes pediátricos, os quais são comparáveis àqueles
alcançados nos adultos após dose de 120 mg, uma vez ao dia.
A fexofenadina possui ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 60 – 70%. A
fexofenadina sofre metabolismo insignificante. Após administração de dose única de 60
mg de cloridrato de fexofenadina, 80% do total da dose foi recuperada nas fezes e 11%
na urina. Após múltiplas doses, a fexofenadina apresentou meia-vida média de
eliminação de 11-16 horas. Supõe-se que a principal via de eliminação seja a excreção
biliar, enquanto até 10% da dose ingerida seja excretada de forma inalterada na urina.
A farmacocinética do cloridrato de fexofenadina, em doses únicas e múltiplas, é linear
com doses de 20 mg a 120 mg. Uma dose de 240 mg, duas vezes ao dia, causou
aumento levemente proporcional (8,8%) na área sob a curva, no estado de equilíbrio.
36

37. O potencial carcinogênico do cloridrato de fexofenadina foi avaliado utilizando-se
estudos com terfenadina com o suporte de estudos farmacocinéticos, demonstrando a
exposição do cloridrato de fexofenadina (através de valores plasmáticos de
concentração da área sob a curva – AUC). Não foi observada evidência de
carcinogenicidade em ratos e camundongos com terfenadina (até 150 mg/kg/dia),
resultando em exposição plasmática da fexofenadina de até 4 vezes o valor terapêutico
em humanos (baseado em 60 mg de cloridrato de fexofenadina, duas vezes ao dia).
Vários estudos “in vitro” e “in vivo” realizados com cloridrato de fexofenadina não
demonstraram mutagenicidade. Administrando-se cloridrato de fexofenadina em doses
orais de 2000 mg/kg nos estudos de toxicidade aguda realizados em diversas espécies
animais, não foi observado nenhum sinal clínico de toxicidade e nenhum efeito no peso
corpóreo ou no consumo de alimentos. Não foram observados efeitos relevantes
relacionados ao tratamento em roedores após necrópsia. Cães toleraram 450 mg/kg,
administrados duas vezes ao dia, durante 6 meses e não demonstraram nenhuma
toxicidade além de emese ocasional.
INDICAÇÕES
ALLEGRA 30 mg Infantil está indicado como anti-histamínico no tratamento das
manifestações alérgicas, tais como rinite alérgica.
CONTRA-INDICAÇÕES
ALLEGRA 30 mg Infantil está contra-indicado para uso em pacientes com
hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Uso na gravidez e lactação: não existe nenhuma experiência com o ALLEGRA 30 mg
Infantil em mulheres grávidas e lactantes. Assim como com outros medicamentos,
ALLEGRA 30 mg Infantil não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação a menos que
a relação risco/ benefício seja avaliada pelo médico e supere os possíveis riscos para o
feto.
Em estudos de reprodução em animais, não foi observada qualquer evidência de
teratogenicidade com a exposição à fexofenadina durante a organogênese dos mesmos;
nem qualquer outra toxicidade fetal.
Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram nenhum efeito relativo a
exposição à fexofenadina na fertilidade em machos e fêmeas.
37

38. Monografia do produto
Estudos realizados com cloridrato de fexofenadina não demonstraram associação do uso
do produto com a atenção no dirigir veículos motorizados ou operar máquinas, alteração
no padrão do sono ou outros efeitos no sistema nervoso central.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A administração concomitante do cloridrato de fexofenadina com eritromicina ou
cetoconazol não demonstrou nenhum aumento significativo no intervalo QTc. Não foi
relatada nenhuma diferença nos efeitos adversos no caso destes agentes terem sido
administrados isoladamente ou em combinação.
Não foi observada nenhuma interação entre a fexofenadina e o omeprazol. No entanto,
a administração de antiácido contendo hidróxido de alumínio e magnésio,
aproximadamente 15 minutos antes do cloridrato de fexofenadina, causou redução na
biodisponibilidade. Recomenda-se aguardar um período aproximado de 2 horas entre as
administrações de cloridrato de fexofenadina e antiácidos que contenham hidróxido de
alumínio e magnésio.
REAÇÕES ADVERSAS
Nos estudos placebo-controlados em crianças com 6 a 11 anos de idade com rinite
alérgica, os eventos adversos foram similares àqueles observados nos estudos clínicos
envolvendo adultos e crianças de 12 anos ou mais.
Nos estudos placebo-controlados, os eventos adversos foram comparáveis nos pacientes
tratados com placebo ou fexofenadina.
Os eventos adversos mais freqüentes relatados em adultos incluem: cefaléia, sonolência,
vertigem e náuseas. Os eventos adversos que foram relatados durante os estudos
controlados, com incidência menor do que 1% e similares ao placebo e que foram
raramente relatados após a comercialização das apresentações para adultos incluem:
fadiga, insônia, nervosismo, alterações do sono ou pesadelos. Em raros casos, podem
ocorrer eritema cutâneo, urticária, prurido e reações de hipersensibilidade tais como:
edema (incluindo edema facial), dispnéia, rigidez toráxica ou rubor.
POSOLOGIA
• Crianças com 6 a 11 anos de idade:
A dose recomendada é de 30 mg, duas vezes ao dia.
A eficácia e segurança do cloridrato de fexofenadina ainda não foram estudadas em
crianças com menos de 6 anos de idade.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
38

39. SUPERDOSAGEM
A maioria dos relatos de superdosagem do cloridrato de fexofenadina apresentam
informações limitadas. Entretanto, vertigem, sonolência e boca seca foram relatados. Em
adultos, dose única de até 800 mg e doses de até 690 mg, duas vezes ao dia, durante 1
mês ou 240 mg diários, durante 1 ano, foram estudadas em voluntários sadios sem o
aparecimento de eventos adversos clinicamente significativos quando comparados ao
placebo. A dose máxima tolerada de ALLEGRA 30 mg Infantil ainda não foi estabelecida.
Tratamento: Em caso de superdosagem, são recomendadas as medidas usuais
sintomáticas e de suporte para remover do organismo a droga não absorvida.
A hemodiálise não remove efetivamente o cloridrato de fexofenadina do sangue.
ATENÇÃO: Este é um novo medicamento e embora as pesquisas realizadas tenham
indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações
adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de
reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS nº: 1.1300.0258
39