prions

1. Agents Transmissibles Non Conventionnels
PRIONS
Résidanat 2010 - 2011

2.  Découverte des prions a value le Prix Nobel de
Médecine en 1997 à Stanley Prusiner
 Agents Transmissibles Non Conventionnels(ATNC),
appelés prions : agents responsables des
Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës
Transmissibles(ESST), maladies constamment
mortelles, caractérisées par l’association:
- Vacuolisation neuronale (spongiose)
- Perte neuronale
- Gliose (prolifération pathologique de la névroglie,
équivalent de la fibrose)

3.  Prions : particules transmissibles, dépourvues
d’acide nucléique (ADN, ARN), composées
seulement d’une protéine modifiée.
 La protéine normale appelée protéine cellulaire
(PrPC ) est convertie en protéine résistante (PrPres
ou PrPsc ) par un processus post-traductionnel.
Cette PrPres s’accumule et provoque les lésions
observées au niveau du SNC.
c: cellulaire
res: résistante
sc: scarpie

4. PRION Protéine normale (Prpc)
 La protéine (Prpc) est
impliquée dans le
fonctionnement normal de
la cellule, dans le
développement du système
nerveux chez l'embryon et
chez l'adulte, elle est
exprimée essentiellement
dans le cerveau et la moelle
épinière. Elle joue aussi un
rôle dans les processus de
différenciation et
d’adhésion des cellules

5. Sensibilité
 Sensible à l’urée
 Sensible à l’hypochloride de sodium à 6°
(eau de javel du commerce diluée au 1/8 )
Sensible à la soude normale pendant
1 heure

6.  Résistant aux radiations (UV, RX)
 Résistant T° qui dénaturent les agents conventionnels;
détruit par la chaleur humide (autoclavage:134°C/18 mn)
 Résistant au formol et aldéhydes (rôle de fixateur et
conserve l’infectiosité) et résistant à la β-propiolactone
 Insoluble dans les détergents et les dénaturants alors
que la protéine normale est soluble
 Non visible au microscope optique

7. Agent pathogène qui
n’induit ni réponse
immunitaire, ni réponse
inflammatoire

8.  Dans sa forme normale la PrPC est présente à la
surface de la membrane des cellules nerveuses.
Elle est codée par le gène PrP
 PrPC subit soit des modifications spontanées ou
bien à la suite de mutation de gènes, entrainant
une modification de la conformation de cette
protéine qui provoque une augmentation des
feuillets β et une diminution des feuillets α
(inverse dans la protéine normale), sans
changement dans les séquences primaires des
acides aminés.

9.  Cette modification se traduit par:
 Accumulation de la PrPres : résistance à la
protéinase K
 Visible au ME s/f de plaques amyloïdes: Les
fragments de PrPres s’accumulent dans les
cellules et s'agrègent en donnant des dépôts
extracellulaires similaires aux dépôts
amyloïdes

10. Les dépôts formés par les prions pathogènes
dans le cerveau des souris transgéniques.

11.  PrPres réagit avec la PrPC donnant 2 PrPres
responsable de l’extension des lésions au
niveau de SNC; la PrPC est indispensable pour
l’extension de la maladie permet l’invasion
du Système Nerveux Central par PrPres

12. Rate
Ganglions
Formations lymphatiques
Lymphocytes B
Plaques de Payers
Système réticulo endothélial
Intestins

13. Infections dégénératives Mécanisme de pathogenèse
- MCJ iatrogène
-MCJ familiale
-MCJ sporadique
-Variant MCJ
-Infection par HGH contaminée par
prions, greffe de dure-mère….
-Mutation (héréditaire) du gène PrP
de lignée germinale
-Origine indéterminée : Mutation
(non héréditaire) somatique ou
conversion spontanée de PrPC en
PRPSC
-Infection par prions bovins?
Insomnie fatale familiale -Mutation du gène PrP de lignée
germinale (D178N et M129)
Syndrome de Gerstmann-
Sträussler-Scheinker
-Mutation du gène PrP de lignée
germinale
Kürü Infection par Canibalisme rituel

14. Infections dégénératives Mécanisme pathogène
Tremblante du mouton Infection de moutons
génétiquement susceptibles
Encéphalopathie
spongiforme bovine
(ESB) (maladie de la vache
folle)
Infection par les farines
contaminés par des
prions(Meat and Bone Meal :
MBM)
Encéphalopathie
spongiforme du vison
Infection par des prions
ovins ou bovins

15.  Décrite par Creutzfeld et Jakob en 1920-1921
 Elle se présente sous 3 formes: MCJ sporadique,
iatrogène et familiale.
 Répartition mondiale, incidence 1/1 million, jamais
identifiée en Afrique.
 Age de survenue 60 - 65 ans
 10-15% de formes familiales
 Transmise expérimentalement au chimpanzé

16.  CLINIQUE:
• Signes cliniques: démence, troubles neurologiques ou
prédominent les myoclonies
• Evolution fatale en 5 -14 mois

17. Spontané : 86% des cas
Mutation : 12% des cas possibilité de transmission
héréditaire
Transmission par voie orale probable par
consommation de viande contaminée
(expérimentalement possible)

18. Transmission accidentelle :
Contamination directe du SNC: incubation relativement
courte 15 à 28 mois:
o Acte neurochirurgical EEG (électrodes profondes
intracérébrales),
o Greffe de cornée 5,5 ans en moyenne [1,5 à 12 ans],
o Greffe de dure mère ,
o Mauvaise stérilisation du matériel chirurgical
(134°C/20 mn)
Contaminations périphériques: hormones de croissance
d’origine humaine et toutes les hormones d’origine
hypophysaire, l’incubation est plus longue 12 ans [5 à
30 ans]
Transmission sanguine???

19.  Dans les formes habituelles de MCJ :
Diagnostic clinique : signes neurologiques non
spécifiques, orienté par la recherche de la
protéine 14-3-3 et la NSE (neuron specific
enolase) dans le LCR .
La protéine 14-3-3 et la NSE :signent la mort
neuronale; elles sont très augmentées en cas
d’encéphalite infectieuse ou d’infarctus
cérébral récent, ne sont pas retrouvées dans
la maladie d’Alzheimer et la démence du
corps de Lewy

20. Chez les sujets infectés, le prion est retrouvé au
niveau du foie, rate, poumon, ganglions
lymphatiques, le sang et en grande quantité au
niveau des cellules dendritiques
 Histologie:
◦ Lésions spongiformes avec dépôts de plaques amyloïdes
◦ Astrocytoses
◦ Dégénérescence neuronale

21. • Diagnostic de certitude: post-mortem, examen du
cerveau montrant la triade caractéristique à
l’histopathologie : spongiose, gliose de type
astrocytaire et perte neuronale
• Immuno-histochimie : plus sensible++ détection de la
PrPres
 ELISA et Western blot
 Inoculation à la souris: évolution lente une année

22.  Caractéristiques cliniques:
Age très précoce 30 ans avec une moyenne de 12 – 74 ans
Manifestations psychiatriques : dépression
Manifestations neurologiques : syndrome cérébelleux et en
fin d’évolution survient la démence et les myoclonies
 Caractéristiques épidémiologiques: individualisée
dans les pays ou sévit l’ESB : Angleterre

23.  Caractéristiques génétiques: pas de mutation
au niveau du gène , pas de transmission
héréditaire
fréquence élevée d’origine exogène
probablement alimentaire?

24.  Caractéristiques histologiques: dépôt de la
protéine modifiée PrPres dans toutes les zones
de la matière grise essentiellement cervelet.
Les plaques amyloïdes sont entourées de
lésions spongiformes caractéristiques
appelées « plaques florides »

25.  Papouasie nouvelle guinée: chez les gens
qui consomment les cerveaux de parents
décédés
 Incubation 3 ans
 Signes cliniques: 1er signe ataxie
cérébelleuse ,puis les signes oculaires
paralysie puis démence (identiques aux
signes cliniques de la MCJ)
 Evolution fatale en moins d’une année

26.  Histologie: même type de lésions que la
MCJ avec des plaques amyloïdes
caractéristiques, composées de PrPres
 Transmission au chimpanzé par injection
intra-cérbrale sur une période de 14 à 82
mois

27.  Caractéristiques
 Marche ébrieuse
 Cliniquement: troubles moteurs (ataxie, paralysie)
 Evolution fatale en 6 – 12 mois
 Survient chez les ovins: contamination par voie orale
suite à la consommation d’herbe infectée

28. Maladie non transmise à l’homme (risque potentiel) ,
il existe une barrière d’espèce; la contamination
des bovins est possible
 Test PMCA (Protein Misfolding Cyclic
Amplification) sur liquides biologiques (salive,
suc gastrique)

29.  Individualisée la 1ere fois en 1986 en Grande
Bretagne, de cause exogène du à la modification
physico-chimique interne dans la fabrication de
farine animale à partir de viande et d’os (MBM:
Meat and Bone Meal); diminution de la T°, de la
durée du TRT, mauvaise extraction des graisses
par les solvants
Contamination orale possible (graisse+++)

30. • Incubation 5 ans
• Signes cliniques: troubles locomoteurs, perte de
l’équilibre
• Transmise expérimentalement aux souris et
chèvres

31. • Tissus infectés: cerveau, moelle épinière,
rétine, iléon distal, tissus lymphoïdes,
placenta
• Pas de risque de transmission par le lait, le
sérum ou le sang
• Diagnostic: post-mortem

32.  Chez l’homme:
• Interdire la consommation de produits alimentaires
à risques d’origine bovine et caprine (SNC, o.
lymphoïdes, intestins)
• Tests de dépistage systématiques à l’abattoir: les
animaux infectés
• Eviction des produits à risque dans la fabrication
des cosmétiques et des médicaments.
• Respecter les bonnes pratiques de laboratoire
• Suivre scrupuleusement les procédures nouvelles
de désinfection

33.  Chez l’animal: arrêt de l’incorporation de
produits dérivés de ruminants dans
l’alimentation destinée principalement
aux bovins et autres ruminants