Quimica Medicinal 2ed 2007 Thomas.pdf

Química Medicinal
Segunda edição
Gareth Thomas
Universidade de Portsmouth

Química Medicinal
Segunda edição

Copyright # 2007 John Wiley & Sons Ltd, The Atrium, Portão Sul, Chichester, West Sussex PO19
8SQ, Inglaterra
Telefone ( º 44) 1,243 779,777
Telefone ( º 44) 1,243 779,777
Telefone ( º 44) 1,243 779,777
E-mail (para pedidos e consultas de atendimento ao cliente): cs-books@wiley.co.uk Visite a nossa
página inicial em www.wileyeurope.com ou www.wiley.com
Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida, armazenada num sistema de recuperação ou transmitido em qualquer forma
ou por qualquer meio, electrónico, mecânico, de gravação, de varrimento ou de outra forma, excepto nos termos do Copyright, Designs and Patents Act 1988 ou
sob os termos de uma licença emitida por direitos de autor Licensing Agency Ltd, 90 Tottenham Court Road, Londres W1T 4LP, Reino Unido, sem a permissão
por escrito do editor. Pedidos para o Publisher deve ser dirigida ao Departamento de Permissões, John Wiley & Sons Ltd, The Atrium, Portão Sul, Chichester,
West Sussex PO19 8SQ, Inglaterra, ou e-mail para permreq@wiley.co.uk, ou por fax para ( º 44) 1.243 770.620.
Designações usadas por empresas para distinguir seus produtos são muitas vezes reivindicados como marcas registradas. Todas as marcas e nomes de produtos usados neste
livro são nomes comerciais, marcas de serviço, marcas comerciais ou marcas registradas de seus respectivos proprietários. O Publisher não está associado a qualquer produto ou
fornecedor mencionado neste livro.
Esta publicação destina-se a fornecer informações precisas e de autoridade em relação ao assunto abordado. É vendido no entendimento de que a editora não
está envolvida na prestação de serviços profissionais. Se o conselho profissional ou outra assistência especializada é necessária, os serviços de um profissional
competente deve ser procurado.
Outros Editorial Wiley de escritórios
John Wiley & Sons Inc., 111 River Street, Hoboken, NJ 07030, EUA Jossey-Bass, 989 Market Street, San Francisco, CA
94103-1741, EUA Wiley-VCH Verlag GmbH, Boschstr. 12, D-69469 Weinheim, Alemanha John Wiley & Sons Australia Ltd, 33
Park Road, Milton, Queensland 4064, Austrália John Wiley & Sons (Asia) Pte Ltd, 2 Clementi laço # 02-01, Jin Xing Distripark,
Singapura 129809 John Wiley & Sons Canada Ltd, 6045 Freemont Blvd, Mississauga, Ontario, L5R 4J3
Wiley também publica seus livros em uma variedade de formatos eletrônicos. Algum conteúdo que aparece na impressão pode não estar disponível em livros
eletrônicos.
Logo aniversário Projeto: Richard J. Paci fi co
Biblioteca do Congresso de Dados de Catalogação na Publicação
Thomas, Gareth, Dr.
Química Medicinal: uma introdução / Gareth Thomas. - 2ª ed.
p. ; cm.
Inclui referências bibliográficas e índice.
ISBN 978-0-470-02597-0 (pano: ALK papel.) - ISBN 978-0-470-02598-7 (pbk: ALK papel..)
1. Química farmacêutica. I. Título.
[DNLM: 1. Química Farmacêutica. 2. Drug Design. 3. Avaliação da droga. 4. Farmacocinética. QV 744 T4567m de 2007]
RS403.T447 2007
615'.19-DC22
2007026412
Catalogação Biblioteca Britânica, em dados de publicação
Um registro de catálogo para este livro está disponível na Biblioteca Britânica
ISBN 978-0-470-02597-0 (HB)
978-0-470-02598-7 (PB)
Typeset em 10,5 / 13pt Times Roman por Thomson Digital
Impresso e ligado na Grã-Bretanha por Antony Rowe Ltd., Chippenham., Wiltshire Este livro é impresso em papel isento de
ácido responsável fabricado a partir de silvicultura sustentável, na qual pelo menos duas árvores são plantadas para cada um
usado para a produção de papel.

Conteúdo
Prefácio à Primeira Edição xv
Prefácio à Segunda Edição xvii
Agradecimentos xix
abreviaturas xxi
1 Uma introdução de medicamentos, a sua acção e descoberta 1
1.1 Introdução 1
1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos? 1
1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico 3
1.3.1 As fases gerais na descoberta de fármacos modernos-dia e design
7
1,4 Leads e análogos: Algumas propriedades desejáveis 9
1.4.1 Biodisponibilidade 9
1.4.2 Solubilidade 10
1.4.3 Estrutura 10
1.4.4 Estabilidade 11
1.5 Fontes de ligações e drogas 14
1.5.1 fontes etnofarmacêutico 15
1.5.2 Fontes vegetais 15
1.5.3 fontes marinhas 17
1.5.4 Microrganismos 18
1.5.5 As fontes animais 20
1.5.6 colecções de compostos, bases de dados e de síntese 20
1.5.7 A patologia do estado de doença 21
1.5.8 As forças de mercado e 'me-too drogas' 21
1.6 Métodos e vias de administração: a fase farmacêutica 21
1.7 Introdução à acção da droga 24
1.7.1 A fase farmacocinético (ADME) 25
1.7.2 A fase farmacodinâmica 32
1.8 Classificação das drogas 33
1.8.1 estrutura química 33
1.8.2 acção farmacológica 34
1.8.3 Physiological classi fi cação 34
1.8.4 Os pró-fármacos 35
1.9 Perguntas 35

2 Estrutura de droga e a solubilidade 37
2.1 Introdução 37
2.2 Structure37
2,3 Stereochemistry e concepção de medicamentos 38
2.3.1 grupos estruturalmente rígidos 38
2.3.2 formação 39
2.3.3 Con fi guração 41
2.4 Solubilidade 44
2.4.1 Solubilidade e a natureza física do soluto 44
2,5 Soluções 46
2.6 A importância da solubilidade em água 47
2.7 Solubilidade e a estrutura do soluto 49
2.8 A formação de sal 50
2,9 A incorporação de grupos solubilizantes em água em uma estrutura 52
2.9.1 O tipo de grupo 52
2.9.2 grupos reversíveis e irreversíveis 53
2.9.3 A posição do grupo solubilizante água 53
2.9.4 Os métodos de introdução 54
2.9.5 Melhorar a solubilidade lipídica 59
2.10 métodos de formulação de melhorar a solubilidade em água 59
2.10.1 cosolventes 59
2.10.2 soluções coloidais 59
2.10.3 Emulsões 60
2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade de fármacos ácidos e básicos 61
2.12 Partition 63
2.12.1 determinação prática de Coeficiente de partição fi coeficientes 65
2.12.2 determinação teórica de Coeficiente de partição fi coeficientes 66
2.13 surfactantes e amphiphiles 66
2.13.1 solubilização da droga 69
2.13.2 micelas mistos, como sistemas de entrega de droga 71
2.13.3 As vesículas e lipossomas 72
2.14 Perguntas 72
3 Estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura- 75
3.1 Introdução 75
3.2 relação estrutura-actividade (SAR) 76
3,3 A alteração do tamanho e forma 77
3.3.1 Alterando o número de grupos metileno na cadeia e anéis 77
3.3.2 Alterar o grau de insaturação 78
3.3.3 Introdução ou remoção de um sistema de anel 78
3,4 Introdução de novos substituintes 80
3.4.1 grupos metílicos 81
3.4.2 grupos halogéneo 83
3.4.3 Os grupos hidroxi 84
3.4.4 grupos básicos 84
3.4.5 Carboxílico e grupos ácido sulfónico 85
3.4.6 Tióis, sulfuretos e outros grupos de enxofre 85
3,5 Alterando os substituintes existentes de um chumbo 86
estudo 3.6 de caso: uma investigação SAR para descobrir bisfosfonatos geminais potentes 87
3,7-relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR) 90
análise 3.7.1 Regressão 93
3.7.2 Os parâmetros lipofílicos 94
vi CONTEÚDO

3.7.3 parâmetros eletrônicos 99
3.7.4 parâmetros estéricos 102
3.8 Perguntas 110
4 droga design assistido por computador 113
4.1 Introdução 113
4.1.1 Models 114
4.1.2 métodos de modelação molecular 115
4.1.3 Computação gráfica 116
4.2 mecânica Molecular 117
4.2.1 Criando um modelo molecular usando mecânica molecular 120
4.3 dinâmica Molecular 123
4.3.1 Análise conformacional 124
4.4 mecânica quântica 124
4.5 Docking 127
4.5.1 De novo desenhar
4.5.1 De novo desenhar
4.5.1 De novo desenhar 128
4,6 Comparando estruturas tridimensionais pela utilização de sobreposições 130
4.6.1 Um exemplo do uso de superposições 132
4.7 farmacï¿½oros e alguns de seus usos 133
A cristalografia de raios-X 4.7.1 alta-resolução ou RMN 133
4.7.2 Análise da estrutura dos diferentes ligandos 134
4.8 estruturas proteicas Modelando 135
4,9 QSAR tridimensional 136
4.9.1 vantagens e desvantagens 140
4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos 141
4.11 Perguntas 143
5 A química combinatória 145
5.1.1 A concepção de sínteses combinatórias 147
5.1.2 As técnicas gerais utilizadas na síntese combinatória 148
5.2 O método de suporte sólido 148
5.2.1 Métodos gerais em suporte sólido química combinatória 150
5.2.2 síntese paralela 152
5.2.3 técnica de mistura e separação de Furka 155
5.3 Métodos de codificação 157
5.3.1 marcação química sequencial 157
5.3.2 Ainda é sistema tag código binário 160
5.3.3 marcação computadorizada 161
5,4 síntese combinatória em solução 161
5.4.1 síntese paralela em soluo 162
5.4.2 A formação de bibliotecas de misturas 163
5.4.3 Bibliotecas formadas usando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe) 164
5.4.4 Bibliotecas produzido usando dendrímeros como suportes solúveis 164
5.4.5 Bibliotecas formadas usando reagentes fl uorocarbon 165
5.4.6 Bibliotecas produzido usando agentes de eliminação ligados a resina 166
5.4.7 Bibliotecas produzidos utilizando reagentes ligados a resina 168
5.4.8 captura de resina de produtos 168
5.5 Deconvolution 169
5,6 de alta capacidade de rastreio (HTS) 170
5.6.1 Ensaios bioquímicos 171
5.6.2 ensaios de culas inteiras 173
5.6.3 batidas e as taxas de sucesso 173
CONTEÚDO vii

5.7 de métodos automáticos de geração e análise de biblioteca 174
5.8 Perguntas 175
6 Medicamentos de fontes naturais 177
6.2 bioensaios 179
6.2.1 Testes de rastreio 180
6.2.2 Testes de monitorização 183
6,3 desreplicação 185
6.4 Anise estrutural da substância isolada 186
6.5 Composto activo desenvolvimento 188
6.6 procedimentos de extracção 189
6.6.1 Considerações gerais 190
6.6.2 métodos vulgarmente utilizados de extracção 191
6.6.3 Limpando procedimentos 195
6.7 métodos de fraccionamento 195
6.7.1 partição líquido-líquido 196
6.7.2 métodos cromatográficos 199
6.7.3 A precipitação 200
6.7.4 Destilação 200
6.7.5 diálise 202
6.7.6 Eletroforese 202
História 6.8 Caso: a história de Taxol 202
6.9 Perguntas 206
7 Membranas biológicas 207
7.2 A membrana plasmática 208
7.2.1 componentes lipídicos 209
7.2.2 Os componentes proteicos 211
7.2.3 O componente carbohidrato 213
7.2.4 As semelhanças e diferenças entre as membranas de plasma em células diferentes
213
7.2.5 As paredes celulares 214
7.2.6 superfícies exteriores célula bacteriana 217
7.2.7 superfícies exteriores Animal Cell 218
7.2.8 vírus 218
7.2.9 Tissue 219
7.2.10 A pele humana 219
7.3 A transferência de espécies através de membranas celulares 220
7.3.1 Osmosis 220
7.3.2 filtração 221
7.3.3 A difusão passiva 221
7.3.4 Difusão facilitada 223
7.3.5 O transporte ativo 223
7.3.6 A endocitose 224
7.3.7 Exocytosis 225
7,4 acção da droga que afecta a estrutura das membranas celulares e paredes
225
7.4.1 Agentes antifúngicos 226
7.4.2 Agentes antibacterianos (antibióticos) 230
7.4.3 Os anestésicos locais 244
7.5 Perguntas 249
viii CONTEÚDO

8 Os receptores e os mensageiros 251
8.2 A natureza química da ligação de ligandos a receptores 252
8.3 Estrutura e classi fi cação de receptores 254
8,4 modo geral de operação 256
8.4.1 Superfamília Tipo 1 259
8.4.2 Superfamília tipo 2 260
8,5 relações Ligando-resposta 265
8.5.1 Determinação experimental de ligandos de curvas de concentração-resposta 266
8.5.2 relações concentração-resposta de agonista 267
8.5.3 relações-receptor de concentração de antagonista 268
8.5.4 Os agonistas parciais 271
8.5.5 dessensibilização 272
8,6 teorias-receptor do ligando 272
8.6.1 teoria de ocupação de Clark 272
8.6.2 A teoria taxa 277
8.6.3 O modelo de dois estados 278
acção 8.7 Drogas e design 279
8.7.1 Agonistas 279
8.7.2 Antagonistas 281
8.7.3 Citalopram, um antidepressivo antagonista descoberto por uma abordagem racional 282
8.7.4 b- bloqueadores
8.7.4 b- bloqueadores
8.7.4 b- bloqueadores 285
8.8 Perguntas 289
9 Enzimas 291
9.2 Classi fi cação e nomenclatura 293
9.3 sítios activos e acção catalítica 295
9.3.1 activação alostérica 297
9,4 regulamento da actividade da enzima 298
9.4.1 covalente modi fi cação 298
9.4.2 controlo alostérica 298
9.4.3 controlo Proenzima 300
9.5 O fi c natureza específica da acção da enzima 300
9.6 Os mecanismos de acção da enzima 302
9.7 Os factores físicos gerais que afectam a acção da enzima 302
9.8 Cinética enzimática 303
9.8.1 reacções de substrato individuais 303
9.8.2 reacções substrato múltiplos 305
9.9 Os inibidores de enzimas 306
9.9.1 Inibidores reversíveis 307
9.9.2 inibição irreversível 312
9.10 inibidores do estado de transição 318
9.11 As enzimas e concepção de medicamentos: algumas considerações gerais 320
9.12 Os exemplos de drogas utilizadas como inibidores da enzima 321
9.12.1 sulfonamidas 321
9.12.2 Captopril e afins drogas 323
9.12.3 As estatinas 326
9,13 Enzimas e resistência aos medicamentos 329
9.13.1 Alterações na concentração de enzimas 330
CONTEÚDO ix

9.13.2 Um aumento na produção do substrato 331
9.13.3 As alterações na estrutura da enzima 331
9.13.4 O uso de uma via metabólica alternativa 332
9,14 ribozimas 332
9.15 Perguntas 332
10 Os ácidos nucleicos 335
10.2 ácido desoxirribonucleico (ADN) 336
10.2.1 Estrutura 337
10.3 As funções gerais de ADN 338
10.4 Genes 339
10,5 Replication 340
10,6 de ácido ribonucleico (ARN) 341
10,7 O ARN mensageiro (ARNm) 342
10,8 ARN de transferência (ARNt) 343
10,9 ribossomal ARN (ARNr) 345
síntese 10,10 Proteína 345
10.10.1 Ativação 345
10.10.2 Iniciação 346
10.10.3 Alongamento 347
10.10.4 Rescisão 348
10,11 síntese de proteínas em células procarióticas e eucarióticas 348
10.11.1 células procarióticas 348
10.11.2 células eucarióticas 350
10.12 inibidores da síntese de proteínas bacterianas (agentes antimicrobianos) 350
.12.1 aminoglicosídeos 351
10.12.2 cloranfenicol 355
10.12.3 As tetraciclinas 356
10.12.4 macrolídeos 359
10.12.5 lincomicinas 360
10,13 Drogas que os ácidos nucleicos alvo 362
10.13.1 Antimetabólitos 362
Os inibidores de enzimas 10.13.2 368
10.13.3 agentes intercalantes 372
10.13.4 agentes alquilantes 374
10.13.5 drogas anti-sentido 377
10.13.6 agentes Cadeia clivagem 379
10,14 Vírus 380
10.14.1 Estrutura e replicação 380
10.14.2 Classi fi cação 381
10.14.3 doenças virais 383
10.14.4 drogas antivirais 384
10,15 tecnologia de ADN recombinante (engenharia genética) 389
Gene 10.15.1 clonagem 389
10.15.2 As aplicações médicas 392
10.16 Questions 401
11 Farmacocinética 403
11.1.1 Geral classi fi cação das propriedades farmacocinéticas 405
11.1.2 regimes medicamentosos 405
11.1.3 A importância de farmacocinética na descoberta de medicamentos 406
análise da concentração de droga e 11,2 sua terapêutico significância 407
X CONTEÚDO
10

11.3 modelos farmacocinéticos 409
11.4 A administração intravascular 411
11.4.1 Distribuição 412
11,5 administração extravascular 425
11.5.1 Dissolução 428
11.5.2 Absorção 429
11.5.3 dose oral única 430
11.5.4 O cálculo de t max e C max
11.5.4 O cálculo de t max e C max 433
11.5.5 doses orais repetidas 434
11.6 O uso de farmacocinética em design de drogas 435
11,7 Extrapolação das experiências com animais para os seres humanos 435
11.8 Perguntas 436
12 metabolismo da droga 439
12.1.1 A estereoquímica do metabolismo da droga 439
12.1.2 fatores biológicos que afetam o metabolismo 440
12.1.3 Os fatores ambientais que afetam o metabolismo 443
12.1.4 Espécies e metabolismo 443
12.1.5 As enzimas e metabolismo 443
12.2 implicações farmacológicas secundárias do metabolismo 443
12.2.1 metabólitos inativos 444
12.2.2 metabolitos com uma actividade semelhante à droga 444
12.2.3 metabolitos tenham uma actividade diferente à droga 444
12.2.4 metabólitos tóxicos 445
12.3 Sites de ação 445
12,4 Fase I as reacções metabólicas 446
12.4.1 Oxidação 446
Redução 12.4.2 448
12.4.3 hidrólise 448
12.4.4 Hidratação 449
12.4.5 Outras reações de Fase I 449
12,5 Exemplos de Fase I as reacções metabólicas 449
12,6 Fase II rotas metabólicas 454
12,7 Farmacocinética de metabólitos 457
12,8 metabolismo de drogas e a concepção de medicamentos 458
12.9 Os pró-fármacos 460
pró-fármacos 12.9.1 bioprecursor 461
12.9.2 prfmacos portador 462
pró-fármacos 12.9.3 fotoactivados 464
12.9.4 A concepção dos sistemas de pró-fármacos transportador para fins c especi fi 465
12.10 Questions 475
13 agentes quelantes e Complexos 477
13.2 As formas e estruturas dos complexos 478
13.2.1 ligantes 479
13.2.2 ligandos Bridging 483
títulos 13.2.3 metal-metal 483
13.2.4 clusters metálicos 483
13,3 metal-ligante afinidades 485
As constantes de equilíbrio e infinito 13.3.1 Af 485
13.3.2 Duro e ácidos suaves e bases 487
CONTEÚDO XI

13.3.3 O médico significância geral da estabilidade do complexo 488
13.4 As funções gerais de complexos de metal em processos biológicos 488
13,5 usos terapêuticos 491
envenenamento 13.5.1 metal 491
agentes 13.5.2 Anticancer 494
13.5.3 antiartrï¿½icos 497
13.5.4 complexos Antimicrobial 498
13.5.5 complexos metálicos fotoactivados 499
13,6 acção de drogas e de quelação de metal 501
13.7 Perguntas 501
14 O óxido nítrico 503
14,2 A estrutura do óxido nítrico 503
14,3 As propriedades químicas de óxido nítrico 504
14.3.1 Oxidação 505
formação 14.3.2 Sal 506
14.3.3 Reacção como um electrófilo 507
14.3.4 Reacção como um agente oxidante 507
14.3.5 A formação do complexo 508
14.3.6 complexos de óxido nítrico com ferro 508
14.3.7 As propriedades químicas dos complexos de óxido nítrico 510
14.3.8 A química de compostos relacionados 512
14.4 A produção celular e o papel de óxido nítrico 514
14.4.1 Modo Geral de ação 516
14.4.2 Conveniência de óxido nítrico como um mensageiro químico 518
14.4.3 Metabolism 518
14,5 O papel do óxido nítrico em estados fisiológicos e patofisiológicos 519
14.5.1 O papel do óxido nítrico no sistema cardiovascular 519
14.5.2 O papel do óxido nítrico no sistema nervoso 520
14.5.3 óxido nítrico e diabetes 522
14.5.4 óxido nítrico e impotência 522
14.5.5 óxido nítrico e o sistema imunitário 523
14,6 possibilidades terapêuticas 524
14.6.1 Os compostos que reduzem a geração de óxido nítrico 524
14.6.2 Os compostos que fornecem óxido nítrico 526
14.6.3 A abordagem genética 529
14.7 Perguntas 529
15 Uma introdução para a síntese de drogas e análogo 531
15,2 Algumas considerações gerais 532
15.2.1 As matérias-primas 532
15.2.2 Considerações práticas 532
15.2.3 O projeto total 532
15.2.4 O uso de grupos protectores 533
15,3 Assimetria em sínteses 534
15.3.1 O uso de reacções não-estereosselectivos para produzir centros fi c stereospeci 535
15.3.2 A utilização de reacções estereosselectivas para produzir centros stereogenetic 535
15.3.3 métodos gerais de síntese assimétrica 541
15.3.4 Métodos de avaliação da pureza de estereoisómeros 547
15.4 Designing sínteses orgânicas 548
15.4.1 Uma introdução à abordagem de desconexão 548
xii CONTEÚDO

15.4.2 síntese convergente 554
15,5 síntese orgânica parcial de xenobióticos 556
15.6 Perguntas 557
16 O desenvolvimento de drogas e produção 559
16,1 Introdução 559
16,2 desenvolvimento Chemical 560
16.2.1 questões de engenharia química 561
planta 16.2.2 Química: considerações de saúde e segurança 562
16.2.3 Síntese de controlo de qualidade 563
16.2.4 Um estudo de caso 563
16,3 testes farmacológicos e toxicológicos 565
16,4 metabolismo de drogas e farmacocinética 569
desenvolvimento 16,5 Formulação 570
16.6 Produção e controle de qualidade 570
protecção 16,7 Patente 571
16,8 Regulamento 572
16.9 Perguntas 573
Selecionado leitura adicional 575
Respostas a perguntas 579
Índice 601
CONTEÚDO xiii

Prefácio à Primeira Edição
Este livro é escrito para alunos de graduação segunda e posterior, ano estudando para graus em química medicinal,
química farmacêutica, farmácia, farmacologia e outros graus relacionados. Ele assume que o leitor tenha um
conhecimento da química no nível um de um grau ciências da vida universitária. O texto discute os princípios químicos
utilizados para a descoberta de medicamentos e design com a fisiologia e biologia relevante introduzido como
necessário. Os leitores não precisa de nenhum conhecimento prévio de temas biológicos.
Capítulo 1 se destina a dar uma visão geral do assunto e também inclui alguns temas de interesse periférico para
medicamentos químicos que não são discutidas mais adiante no texto. Capítulo 2 discute as abordagens utilizadas para
descobrir e drogas de design. Os capítulos restantes cobrir as principais áreas que têm uma influência directa sobre a
descoberta e design de drogas. Estes capítulos são organizados, tanto quanto é possível, em uma sucessão lógica.
A abordagem química medicinal é mantido o mais simples possível. Cada capítulo tem um resumo de seu conteúdo em
que as palavras-chave são impressos em negrito. O texto também é apoiado por um conjunto de perguntas no final de
cada capítulo. Respostas, às vezes na forma de referências a seções do livro, são listados separadamente. Uma lista de
outras leituras recomendadas, classificadas de acordo com o assunto, também está incluído.
Gareth Thomas

Prefácio à Segunda Edição
Este livro é escrito para alunos de graduação segunda e subsequentes ano estudando para graus em química medicinal,
química farmacêutica, farmácia, farmacologia e outros graus relacionados. Ele assume que o leitor tenha um conhecimento
da química no Nível 1 de um grau de ciência da vida universitária. O texto discute os princípios químicos utilizados para a
descoberta de medicamentos e design com a fisiologia e biologia relevante introduzido como necessário. Os leitores não
precisa de nenhum conhecimento prévio de temas biológicos.
A segunda edição do Medicinal Chemistry, uma Introdução tem um novo layout que eu espero que
apresenta o assunto de uma forma mais lógica. As principais alterações que são Capítulo 2 foi reescrita
como três capítulos separados, ou seja, a estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura, a
concepção de fármacos assistida por computador e a química combinatória. Dois novos capítulos intitulados
Drogas partir de fontes naturais e desenvolvimento de medicamentos e Produção foram adicionados. O
texto foi simplificada e estendida se necessário, com uma série de histórias de casos, novos exemplos e
tópicos. Entre os novos temas são uma discussão de anticorpos monoclonais e drogas fotodinâmica. A
inclusão dos novos capítulos e novo material exigiu uma redução nas introduções biológicas e químicas de
alguns tópicos e a omissão de algum material incluído na primeira edição. Além disso,
Capítulo 1 introduz e apresenta uma visão geral da química medicinal. Isto é seguido por capítulos que discutem os
principais métodos utilizados na concepção de fármacos e o isolamento de drogas a partir de fontes naturais. Capítulos
7-14 estão preocupados com uma discussão dos aspectos mais especializados da química medicinal. A fi nal dois
capítulos descrevem a síntese de drogas e análogo, desenvolvimento e produção. capítulos apropriados têm uma
introdução esboço para a biologia relevante. Cada capítulo é apoiado por um conjunto de perguntas. As respostas a estas
perguntas, às vezes na forma de referências a seções e figuras no livro, são listados separadamente. Uma lista atualizada
de leitura adicional, classi fi cados acordo com o assunto, também está incluído.
Gareth Thomas

Agradecimentos
Gostaria de agradecer a todos os meus colegas e alunos, passado e presente, cuja ajuda habilitado esta segunda
edição do meu livro a ser escrito. Em particular, eu gostaria de rethank todos aqueles que me ajudaram com a
primeira edição. Gostaria especialmente de agradecer o seguinte por sua ajuda com a segunda edição: Dr L. Banting;
Dr. J. Brown por mais uma vez atuando como meu dicionário farmacologia vida; Dr. P. Cox para o seu conselho sobre
modelagem molecular; Dr. J. Gray para corrigindo as secções sobre anticorpos monoclonais; Dr. P. Howard por me
trazer até à data com os avanços da química combinatória e me permitir usar suas notas de aula; Dr. Tim Mason, A.
Barrow e Dr. D. Brimage; Dr. A. Sautreau para revisão e correção Capítulo 6; Robin Usher e seus colegas no Mobile
Link Library Um por sua ajuda na obtenção de trabalhos de pesquisa; Dr. G. White; e Professor D. Thurston por seu
apoio. Meus agradecimentos são também devido ao Dr. J. Fetzer da Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim,
Alemanha para as imagens dos equipamentos utilizados no rastreio de alto rendimento. Gostaria também de
reconhecer que a principal fonte de informação histórica dada no texto é Drug Discovery, a História, por W. Sneader,
publicado por John Wiley and Sons Ltd.
Eu gostaria de oferecer um agradecimento muito especial para as equipas médicas dedicadas NHS que
trataram meu mieloma ao longo dos últimos anos. Sem o seu excelente atendimento eu não teria sido aqui para ter
escrito este livro. Em especial, gostaria de agradecer o Dr. R. Corser, Dr. T. Cran fi eld e os outros médicos do
Departamento de Hematologia do Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, os enfermeiros e pessoal auxiliar de
Ward D16, Rainha Alexandra Hospital, Portsmouth, Dr. K. Orchard , o Dr. C. Ottensmier e respectivo pessoal no
Southampton general Hospital e os enfermeiros e pessoal auxiliar de Wards C3 e C6 em Southampton general
Hospital.
Finalmente, gostaria de agradecer a minha esposa para o design da capa para a primeira edição e os esboços
incluídas neste texto. Seu apoio ao longo dos anos tem sido uma contribuição essencial para a minha completar o texto.

abreviaturas
UMA adenina
Abe abequose
CA Adenilato-ciclase
ÁS enzimas de conversão da angiotensina
ACh acetil colina
ADAPTAR abzima terapia de prodroga dirigida por anticorpos
ADEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao anticorpo
ME ADICIONE Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
ADR Reação adversa à droga
AUXILIA imuno adquiriu síndrome de deficiência de fi
Ala alanina
AMP monofosfato de adenosina
Arg arginina
áspide aspartato
ATP Trifosfato de adenosina
AUC Área sob a curva
AZT zidovudina
BAL Britânica anti-Lewisite
BESOD eritrócito de bovino superóxido dismutase
C citosina
CaM calmodulina
acampamento monofosfato de adenosina cíclico
Cbz N- ( Benziloxicarboniloxi) succinamida
N- ( Benziloxicarboniloxi) succinamida
Cl Liberação
CNS Sistema nervoso central
CoA coenzima A
CoMFA análise campo molecular comparativa
CYP-450 família do citocromo P-450
Cys cisteína
C X
C X Concentração de X
Concentração de X
dATP trifosfato de desoxiadenosina
de excesso diastereoisomérico
DHF ácido diidrofólico
DHFR diidrofolato redutase
DMPK metabolismo de drogas e farmacocinética
DNA Ácido desoxirribonucleico
dTMP Deoxythymidylate-5 0- monofosfato
Deoxythymidylate-5 0- monofosfato
Deoxythymidylate-5 0- monofosfato
dUMP Desoxiuridilato-5 0- monofosfato
Desoxiuridilato-5 0- monofosfato
Desoxiuridilato-5 0- monofosfato
CE Comissão enzima
EDRF fator relaxante derivado do endotélio
ABREVIATURAS xxi

EDTA ácido etilenodiaminotetraacético
ee excesso enantiomérico
DUENDE Efluente fator de carga
EMEA Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos
EPC Convenção sobre a Patente Europeia
EPO Europeu de Patentes Of fi ce
E s
E s parâmetro estérico Taft
F biodisponibilidade
MANIA Flavin adenina
FDA Food and Drug Administration (EUA)
FdUMP 5-Fluoro-2 0- monofosfato deoxyuridyline
5-Fluoro-2 0- monofosfato deoxyuridyline
5-Fluoro-2 0- monofosfato deoxyuridyline
FGI interconversão de grupos funcionais
FH 4
FH 4 tetrahydrofolate
FMO Flavin monooxigenases
Fmoc grupo 9-Fluorenylmethoxychloroformyl
FUdRP 5-Fluoro-2 0- ácido desoxiuridílico
5-Fluoro-2 0- ácido desoxiuridílico
5-Fluoro-2 0- ácido desoxiuridílico
G guanina
GABA g- ácido aminobutírico
g- ácido aminobutírico
GC guanilato ciclase
GDEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao gene
PIB difosfato de guanosina
GI Gastrointestinal
Gln glutamina
Glu ácido glutâmico
Gli Glycine
5 0- GMP
5 0- GMP
5 0- GMP guanosina 5 0- monofosfato
guanosina 5 0- monofosfato
guanosina 5 0- monofosfato
GSH glutationa
GTP trifosfato de guanosina
HAMA anticorpos anti-ratinho humanos
Hb Hemoglobina
HbS hemoglobina falciforme
Dele histidina
VIH immunode humano doença fi ciência
hnRNA ARN nuclear heterogéneo
HTS Rastreio de alto rendimento
IDDM diabetes mellitus dependente de insulina
Ig imunoglobulinas
Ile isoleucina
IP 3
IP 3 Inositol-1,4,5-trifosfato
IV intravenoso
EU ESTOU intramuscular
KDO 2-ceto-3-deoxyoctanoate
k X
k X velocidade de reacção constante para a reacção X
velocidade de reacção constante para a reacção X
LDA diisopropilamida de lítio
xxii ABREVIATURAS

LDH desidrogenase lactose
Leu leucina
Lys lisina
MA (A) autorização de comercialização (aplicação)
mab Anticorpo monoclonal
Mach receptor colinérgico muscarínico
MAO monoamina oxidase
MCA Agência de Controle de Medicamentos
MESNA 2-Mercaptoethanesulphonate
Conheceu metionina
MO orbitais moleculares
Moz grupo 4-Methoxybenzyloxychloroformyl
SR refratividade molar
ARNm RNA mensageiro
nach receptor colinérgico nicotínico
NAD º
NAD º dinucleótido adenina nicotinamida (forma oxidada)
NADH dinucleótido adenina nicotinamida (forma reduzida)
NADP º
NADP º fosfato de dinucleótido nicotinamida (forma oxidada)
NADPH fosfato de dinucleótido nicotinamida (forma reduzida)
NAG b- N- acetilglicosamina
b- N- acetilglicosamina
b- N- acetilglicosamina
NAM b- N- ácido acetilmurâmico
b- N- ácido acetilmurâmico
b- N- ácido acetilmurâmico
NCI Instituto Nacional do Câncer (EUA)
NOS O óxido nítrico sintase
P-450 Citocromo P-450-oxidase
PABA p ácido aminobenzóico
p ácido aminobenzóico
PCT Tratado de Cooperação de Patentes
PDT Terapia fotodinâmica
PEG Polyethyene glicol
PG prostaglandina
Phe fenilalanina
PO Per os (pela boca)
pré-ARNm ARN prenúncio
Pró prolina
ptRNA ARN transcrito primário
QSAR relação quantitativa estrutura-actividade
Q X
Q X Taxa de fluxo sanguíneo para X
Taxa de fluxo sanguíneo para X
RMM massa molecular relativa
ARN Ácido ribonucleico
S unidades Svedberg
SAM S- adenosilmetionina
S- adenosilmetionina
SAR relação estrutura-actividade
Ser serina
SIN-1 3-Morfolino-sydnomine
T timina
ABREVIATURAS xxiii

TDRP ácido Deoxythymidylic
THF ácido tetrahidrofólico
Thr treonina
tRNA ARN de transferência
Tyr tirosina
você uracila
UDP difosfato de uridina
UDPGA ácido glucurónico difosfato de uridina
UDRP ácido desoxiuridílico
Val valina
V d
V d O volume de distribuição
QUEM Organização Mundial da Saúde
xxiv ABREVIATURAS

1
Uma introdução às drogas, sua
ação e descoberta
1.1 Introdução
O objectivo principal da química medicinal é a concepção e descoberta de novos compostos que são adequados para
utilização como fármacos. Este processo envolve uma equipe de trabalhadores a partir de uma ampla gama de
disciplinas, como química, biologia, bioquímica, farmacologia, matemática, medicina e informática, entre outros.
A descoberta ou o projeto de um novo medicamento não requer apenas uma descoberta ou processo de design, mas
também a síntese da droga, um método de administração, o desenvolvimento de testes e procedimentos para estabelecer
como ele opera no corpo e uma avaliação de segurança. descoberta de drogas também pode exigir investigação
fundamental sobre a natureza biológica e química do estado de doença. Estes e outros aspectos do design de drogas e
descoberta exigir a entrada de especialistas em muitos outros campos e químicos assim medicinais precisa ter um
conhecimento esboço dos aspectos relevantes destas campos.
1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos?
As drogas são estritamente definidos como substâncias químicas que são usados para prevenir ou curar doenças em seres
humanos, animais e plantas. o atividade de uma droga é o seu efeito farmacêutico sobre o assunto, por exemplo, analgésico ou b- bloqueador,
enquanto que a sua potência é a natureza quantitativa desse efeito. Infelizmente a droga termo também é usado pelos meios de
comunicação e público em geral para descrever as substâncias tomadas pelo seu psicótico ao invés de efeitos medicinais. No
entanto, isto não significa que estas substâncias não podem ser usados como drogas. Heroína, por exemplo, é um analgésico
muito eficaz e é utilizado como tal na forma de diamorfina em casos de cancro terminais.
Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas
Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas
# 2007 John Wiley & Sons, Ltd

O
CH 3 COO
CH 3 COO
CH 3 COO
CH 3 COO
CH 3 COO
CH 3 COO
NCH3
NCH3
Heroína
As drogas actuam por interferência com processos biológicos, de modo nenhum fármaco é completamente segura. Todos
As drogas actuam por interferência com processos biológicos, de modo nenhum fármaco é completamente segura. Todos
drogas, incluindo aquelas não-medicamentos, tais como a aspirina e o paracetamol (Fig. 1.1) que estão vulgarmente
disponíveis sobre o contador, actuar como venenos, se tomados em excesso. Por exemplo, overdoses de paracetamol
lata faz com que coma e morte. Além disso, em adição aos seus efeitos beneficios ciais a maioria das drogas não
têm-bene fi efeitos biológicos ciais. Aspirina, que é vulgarmente usado para aliviar dores de cabeça, podem também
causar irritação gástrica e sangramento oculto em algumas pessoas, o não-beneficios efeitos ciais de algumas drogas,
como a cocaína e heroína, são tão indesejável que a utilização destas drogas tem que ser estritamente controladas pela
legislação. Estes efeitos indesejáveis são comumente referido como efeitos colaterais. No entanto, os efeitos colaterais
não são sempre não benéfico; O termo tamb inclui efeitos biológicos que são benéficos para o paciente. Por exemplo, o
anti-histamínico prometazina está licenciado para o tratamento da febre dos fenos, mas também induz a sonolência, que
podem auxiliar o sono.
A resistência aos fármacos ou tolerância ( taquifilaxia) ocorre quando uma droga não é eficaz no controlo de
uma condição médica. Ela surge em pessoas para uma variedade de razões. Por exemplo, a eficácia de barbitúricos
frequentemente diminui com o uso repetido, porque o corpo desenvolve função oxidase mista no fígado que
metabolizam o fármaco, o que reduz a sua eficácia. O desenvolvimento de uma enzima que metaboliza a droga é
uma razão relativamente comum para a resistência à droga. Outra razão geral para resistência a drogas é a
desregulação de receptores (ver secção 8.6.1). A infra-regulação ocorre quando a estimulação repetida dos
desregulação de receptores (ver secção 8.6.1). A infra-regulação ocorre quando a estimulação repetida dos
resultados areceptor no receptor a ser discriminado. Isto resulta na droga a ser menos eficaz porque há menos
receptores disponíveis para que actuam sobre. No entanto, regulação negativa tem sido utilizada terapeuticamente
em diversos casos. O uso contínuo
Figura 1.1 Aspirina e paracetamol
Figura 1.1 Aspirina e paracetamol
2 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

de factor de libertação de gonadotrofina, por exemplo, faz com que os receptores de gonadotrofina que controlam o ciclo menstrual
para ser regulados negativamente. É por isso que as drogas gonadotrofina semelhantes são usados como contraceptivos. A
resistência às drogas podem também ser devido ao aparecimento de uma elevada proporção signi fi cativa de estirpes resistentes de
micro-organismos. Estas estirpes surgem naturalmente e podem multiplicar-se rapidamente e tornam-se a estirpe predominante
actualmente desse microrganismo. antimaláricos estão provando menos eficazes por causa de um aumento na proporção de estirpes
resistentes a drogas do parasita da malária.
Novas drogas estão constantemente necessário para combater a resistência aos medicamentos, mesmo que ele pode ser
minimizado pelo uso correto dos medicamentos pelos pacientes. Eles também são necessários para melhorar o tratamento de doenças
existentes, o tratamento de doenças fi cados recém identi e a produção de medicamentos mais seguros pela redução ou eliminação de
efeitos colaterais adversos.
1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico
Desde os tempos antigos, os povos do mundo têm tido uma ampla gama de produtos naturais que eles
usam para fins medicinais. Estes produtos, obtidos a partir de fontes animais, vegetais e minerais, eram por
vezes muito eficaz. No entanto, muitos dos produtos eram muito tóxico e é interessante notar que os gregos
usavam a mesma palavra pharmakon para ambos os venenos e medicamentos. Informações sobre esses
remédios antigos não estava prontamente disponível para os usuários até a invenção da imprensa no
século XV fi. Isso levou à publicação generalizada e circulação de Herbals e farmacopeias, o que resultou
em um rápido aumento no uso, e uso indevido, de remédios de ervas e outros. Desvio de tártaro emético
(tartarato de potássio antimônio) foi a razão para o seu uso ser proibido pelo parlamento de Paris em 1566,
provavelmente o primeiro gravado proibição do seu tipo. O uso de tais recursos atingiu seu auge no século
XVII. No entanto, a melhoria das comunicações entre praticantes nos séculos XVIII e XIX resultou na
remoção progressiva das preparações que foram ineficazes ou demasiado tóxica a partir de ervas e
Farmacopeias.
O início do século XIX viu a extracção de substâncias puras a partir de material vegetal. Estas substâncias foram de
qualidade consistente, mas apenas alguns dos compostos isolados mostraram-se satisfatórios como agentes terapêuticos.
A maioria foram encontrados para ser demasiado tóxico apesar de muitos, tais como morfina e cocaína, por exemplo,
foram amplamente prescrito pelos médicos.
A pesquisa para fi nd medicamentos menos tóxicos do que aqueles baseados em fontes naturais resultou na introdução
de substâncias sintéticas como drogas no final do século XIX e sua utilização generalizada no século XX. Este
desenvolvimento baseou-se nas estruturas de compostos farmacologicamente activos conhecidos, agora referido como conduz.
desenvolvimento baseou-se nas estruturas de compostos farmacologicamente activos conhecidos, agora referido como conduz.
A abordagem adoptada pela maioria dos trabalhadores do século XIX era de sintetizar estruturas relacionadas com a do
chumbo e testar estes compostos para a atividade desejada. Estes compostos relacionados com chumbo são agora
referidos como análogos.
referidos como análogos.
O desenvolvimento racional de drogas primeira sintéticos foi realizado por Paul Ehrlich e Sacachiro Hata que
produziu arsphenamine em 1910 pela combinação de síntese com fiável
1,3 droga descoberta e PROJETO: Um esboço histórico 3

rastreio e avaliação biológica procedimentos. Ehrlich, no início do século XIX, tinha reconhecido que tanto o
benefício cial e propriedades tóxicas de um fármaco foram importantes para a sua avaliação. Ele percebeu que as
drogas mais eficazes mostrou uma maior selectividade para o microrganismo alvo do seu hospedeiro. Por
conseguinte, para comparar a eficácia de diferentes compostos, que expressa a selectividade de um fármaco e,
consequentemente, a sua eficácia em termos de índice quimioterapêutico, que definida como:
índice quimioterapêutico ¼ dose mínima curativa
Dose máxima tolerada
ð 1: 1 º
ð 1: 1 º
ð 1: 1 º
No início do século XIX Ehrlich estava à procura de um agente antiprotozoário mais seguro com o qual para tratar a sífilis
do que a atoxyl então utilizado atualmente. Ele e Hata testado e catalogado em termos do seu índice terapêutico mais de 600
compostos de arsénio estruturalmente relacionados. Isto levou a sua descoberta em 1909 que arsphénamine (salvarsan) pode
curar ratinhos infectados com sífilis. Esta droga foi encontrado para ser eficaz em seres humanos, mas teve que ser usado
com cuidado extremo, uma vez que foi muito tóxico. No entanto, ele foi usado até a década de 1940 meados quando foi
substituído por penicilina.
Como
HO Como OH NH 2.
OH NH 2.
HCl
HCl.NH 2
HCl.NH 2
H 2 N
H 2 N
H 2 N como
OH
Com um
O
atoxyl Arsphenamine (salvarsan)
método de abordagem de Ehrlich ainda é uma das técnicas básicas usadas para projetar e avaliar novas
drogas em química medicinal. No entanto, seu índice quimioterápico foi atualizado para levar em conta a
variabilidade dos indivíduos e é agora definida como a sua, o índice ou a relação terapêutica recíproca:
Índice terapêutico ¼ LD 50
ED 50
ED 50
ð 1: 2 º
ð 1: 2 º
ð 1: 2 º
onde LD 50 é a dose letal necessária para matar 50 por cento dos animais do teste e ED 50 é a dose que produz uma
resposta terapêutica eficaz em 50 por cento dos animais do teste. Em teoria, quanto maior índice terapêutico de um
fármaco, maior é a sua margem de segurança. No entanto, devido à natureza dos dados utilizados na sua derivação, os
valores de índice terapêutico só pode ser usado como um guia para a utilidade limitada relativa dos diferentes compostos.
O termo relação estrutura-actividade (SAR) Agora, é usado para descrever a abordagem de Ehrlich para a descoberta
de medicamentos, o qual consistiu de sintetizar e testar uma série de compostos estruturalmente relacionados (ver
Capítulo 3). Apesar de tentativas para relacionar quantitativamente estrutura química a acção biológica foram primeiro
iniciada no século XIX, não foi até a década de 1960 que Hansch e Fujita desenvolveram um método que incorporaram
com sucesso medições quantitativas em determinações de relação estrutura-actividade (ver secção
3.4.4). A técnica é denominada QSAR (-relação quantitativa estrutura-actividade).
3.4.4). A técnica é denominada QSAR (-relação quantitativa estrutura-actividade).

métodos QSAR foram posteriormente ampliado por uma série de outros trabalhadores. Um dos usos mais bem
sucedidos de QSAR tem sido no desenvolvimento na década de 1970 do cimetidina agentes antiúlcera e ranitidina.
Ambos SAR e QSAR são partes importantes dos fundamentos da química medicinal.
N
CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3
NCN
CH 3
CH 3
NH
(CH 3) dois NCH 2
(CH 3) dois NCH 2
(CH 3) dois NCH 2
(CH 3) dois NCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3
CHNO 2
CHNO 2
O
cimetidina ranitidina
Ao mesmo tempo em que Ehrlich estava investigando o uso de drogas arsenicais para tratar a sífilis, John Langley
formulou sua teoria da substâncias receptivo. Em 1905 Langley proposto que as assim chamadas substâncias
receptivas no corpo poderia aceitar ou um composto estimulante, o que iria provocar uma resposta biológica, ou um
composto não-estimulante, o que impediria uma resposta biológica. Essas idéias foram desenvolvidas por trabalhadores
subsequentes e a teoria da receptores tornou-se um dos conceitos fundamentais de química medicinal. locais do
receptor ( ver capítulo 8) toma geralmente a forma de bolsas, fendas ou outras cavidades na superfície de certas
receptor ( ver capítulo 8) toma geralmente a forma de bolsas, fendas ou outras cavidades na superfície de certas
proteínas e glicoproteínas no organismo vivo. Eles não devem ser confundidos com os locais activos (ver secção 9.3),
que são as regiões de enzimas, onde ocorrem as reacções químicas metabólicas. Aceita-se agora que a ligação de um
agente químico, chamado de ligando ( ver secção 8.1), com um conjuntos de receptores em marcha uma série de
acontecimentos bioquímicos que resultam num efeito biológico ou fisiológico. Além disso, uma droga é mais eficaz
quando a sua estrutura ou uma parte significativa da sua estrutura, tanto no que respeita à forma molecular e
distribuição de electrões ( estrutura estereoeletrônica), é complementar com a estrutura estereoeletrônica do receptor
responsável pela acção biológica desejada. Uma vez que a maioria das drogas é capaz de assumir um certo número de
conformações diferentes, a conformação adoptada quando o fármaco se liga ao receptor é conhecida como o seu conformação
conformações diferentes, a conformação adoptada quando o fármaco se liga ao receptor é conhecida como o seu conformação
activa.
A secção da estrutura de um ligando que se liga a um receptor é conhecido como o seu
farmacóforo. As secções da estrutura de um ligando que compreendem um farmacóforo pode ou não estar a
farmacóforo. As secções da estrutura de um ligando que compreendem um farmacóforo pode ou não estar a
uma certa distância, em que a estrutura. Eles não têm que ser adjacentes um ao outro. Por exemplo, os
átomos de azoto quaternário que se crê formarem a farmacóforo do agente de bloqueio neuromuscular
tubocrarine são separados na molécula por uma distância de 115,3 nm.
Tubocrarine
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
H
H
CH 3
CH 3
N
N
O
OCH 3
OCH 3
OH
OO
HO
CH 3
CH 3
+
+

O conceito de receptores também dá uma razão de efeitos colaterais e uma abordagem racional para formas de eliminar
seus piores efeitos. Acredita-se agora que os efeitos secundários podem surgir quando a droga se liga, quer ao receptor
responsável pela resposta biológica pretendida ou a receptores diferentes.
A meados e final do século XX viu uma explosão do nosso entendimento da química de estados de doença,
estruturas e processos biológicos. Este aumento do conhecimento tem dado químicos medicinais uma imagem mais
clara de como os medicamentos são distribuídos através do corpo, transportados através das membranas, o seu modo
de funcionamento e metabolismo. Este conhecimento tem permitido químicos medicinais para colocar grupos que
influenciam a sua absorção, a estabilidade de uma bio-sistema, distribuição, metabolismo e excreção na estrutura
molecular de uma droga. Por exemplo, a no local estabilidade de uma droga e, portanto, a sua potência poderia ser
aumentada por racionalmente modificar a estrutura molecular do fmaco. Ésteres e amidas N-substituídas, por exemplo,
têm estruturas com formas semelhantes e distribuições de electrões (Fig. 1.2A) mas amidas N-substituídas hidrolisam
mais lentamente do que os ésteres. Por conseguinte, a substituição de um grupo éster por um grupo amida
N-substituído maio
N-substituído maio
aumentar a estabilidade do fármaco, sem alterar a natureza da sua actividade. este poderia possivelmente levar a um
aumento quer a potência ou o tempo de duração da atividade de uma droga, melhorando suas chances de alcançar
seu local de ação. No entanto, a alteração de um grupo ou a introdução de um grupo podem alterar a natureza da
actividade do composto. Por exemplo, a mudança do grupo éster em procaína para uma amida (procainamida) altera a
actividade de um anestésico local para um anti-arrítmico (Fig. 1.2b).
Drogas normalmente têm de atravessar barreiras de membrana de lípidos não-polares (ver secções 7.2 e 7.3), a fim de atingir o seu
local de acção. À medida que a natureza polar do fármaco aumenta geralmente torna-se mais difícil para o composto para atravessar
essas barreiras. Em muitos casos, os fármacos cujas estruturas contêm grupos carregados não irá facilmente passar através das
membranas. Por conseguinte, estruturas carregadas podem ser utilizadas para restringir a distribuição de uma droga. Por exemplo,
sais de amónio quaternários, que são carregadas permanentemente, pode ser usado como uma alternativa para uma amina em uma
estrutura, a fim de restringir a passagem de um fármaco através de uma membrana. A estrutura da neostigmina anticolinesterase,
desenvolvido a partir de fisostigmina, contém um quaternário
ORC
OU 1
OU 1 NH
ORC
R 1
R 1
grupo amida
grupo éster
procaína procainamida
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
H 2 N
H 2 N
H 2 N H 2
H 2 CONHCH
N 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
(uma)
(B)
:
..
:
..
..
.
. .
.
Figura 1.2 (a) As formas semelhantes e delinear estruturas electrónicas (estruturas estereoeletrônicas) de grupos amida e éster. ( b) Procaína
e procainamida

grupo amónio que dá a molécula de uma carga permanente. Isso interrompe a molécula de atravessar a barreira
sangue-cérebro, o que impede a actividade CNS indesejável. No entanto, a sua miotine análogo pode formar a base livre. Como
resultado, é capaz de atravessar as membranas lipídicas e causa efeitos colaterais indesejados no SNC.
fisostigmina
CH 3
CH 3
OCONHCH 3
OCONHCH 3
NN
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
neostigmine
+ OCONHMe
Eu 2 NH
Eu 2 NH
Eu 2 NH
Eu
OCONHMe
Eu
Eu 2 N
Eu 2 N
Eu 2 N
Ácidos
bases
Eu 3 N +
Eu 3 N +
Eu 3 N + OCONMe 2
OCONMe 2
Miotine
Serendipity sempre desempenhou um papel importante na descoberta de drogas. Por exemplo, o desenvolvimento
de penicilina por Florey e Chain só foi possível porque Alexander Fleming observou a inibição de staphylococcus por notatum
Penicillium. Apesar de nossa maior base de conhecimento, ainda é necessário escolher o ponto de partida correto para
Penicillium. Apesar de nossa maior base de conhecimento, ainda é necessário escolher o ponto de partida correto para
uma investigação, se um resultado de sucesso deve ser alcançado e sorte ainda desempenha um papel na escolha
desse ponto. Este estado de coisas não vai mudar e, sem dúvida, a sorte também vai levar a novas descobertas no
futuro. técnicas no entanto, modernas, tais como modelao molecular computorizada ( veja Capítulo 4) e química
combinatória ( ver Capítulo 5) introduzido na década de 1970 e 1990, respectivamente, são susceptíveis de reduzir o
combinatória ( ver Capítulo 5) introduzido na década de 1970 e 1990, respectivamente, são susceptíveis de reduzir o
número de descobertas intuitivas.
Dois dos factores necessários para a acção de drogas são as que fi drogas TS e se liga ao alvo.
modelagem molecular permite ao investigador para prever as formas tridimensionais de moléculas alvo e. Ele permite
modelagem molecular permite ao investigador para prever as formas tridimensionais de moléculas alvo e. Ele permite
que os trabalhadores para verificar se a forma de uma vantagem potencial é complementar à forma do seu alvo. Ele
também permite calcular o energia de ligação
também permite calcular o energia de ligação
libertada quando uma molécula se liga ao seu alvo (ver secção 4.6). A modelagem molecular foi reduzida a necessidade de
sintetizar cada análogo de um composto de chumbo. Também é frequentemente utilizado retrospectivamente para confirmar as
informações obtidas de outras fontes. A química combinatória originado no campo da química de péptidos, mas agora foi
expandida para cobrir outras áreas. É um grupo de técnicas disponíveis para a produção simultânea de grandes números de
compostos, conhecidos como bibliotecas, para os testes biológicos. Por conseguinte, ele é usado para estudos de
estrutura-actividade e para descobrir novos compostos de chumbo. Os procedimentos podem ser automatizados.
1.3.1 As fases gerais na descoberta de fármacos modernos-dia e design
No início da descoberta da droga século XIX e design foi em grande parte realizado por indivíduos e foi uma questão de
sorte ao invés de investigação estruturada. Durante o último século, um grande aumento em nosso conhecimento fi c
cientifica geral significa que a descoberta hoje de drogas

requer considerável trabalho em equipe, os membros da equipe de ser especialistas em vários campos, como
medicina, bioquímica, química, modelagem molecular computadorizada, farmacêutica, farmacologia, microbiologia,
toxicologia, fisiologia e patologia. A abordagem é agora mais estruturado, mas um resultado de sucesso ainda
depende de um certo grau de sorte.
A abordagem moderna à droga descoberta / design depende dos objectivos do projecto. Estes objectivos
pode variar de alterar a farmacocinética de um fármaco existente para a descoberta de um novo composto.
Uma vez que os objectivos do projecto ter sido decidido que a equipe irá selecionar um ponto de partida
adequado e decidir como deseja proceder. Por exemplo, se o objetivo é modificar a farmacocinética de um
medicamento existente o ponto de partida é geralmente que a equipe de drogas e design tem de decidir o
que estrutural modi fi cações precisam ser investigadas a fim de alcançar os fi cações Modi desejados.
Alternativamente, se o objectivo é encontrar um novo medicamento para uma doença específica fi c o ponto
de partida pode ser um conhecimento da bioquímica da doença e / ou o microrganismo responsável por esta
doença (Fig. 1.3).
processo causando antes de iniciar a investigação concepção de medicamentos. A informação obtida é utilizada pela
equipe para decidir onde a intervenção seria mais provável para trazer o resultado desejado. Uma vez que o ponto de
intervenção foi selecionada a equipe tem que decidir sobre a estrutura de um composto, chamado de Composto de chumbo, que
poderia trazer a mudança necessária. Um número de candidatos são geralmente considerados, mas à custa de drogas que
produzem dita que a equipe tem que escolher apenas um ou dois destes compostos para atuar como o composto chumbo.
A seleção fi nal depende da experiência da equipe de pesquisa.
Os compostos de chumbo são obtidos a partir de uma variedade de fontes que variam de extracção de compostos a partir
de fontes naturais (ver Capítulo 6), utilizando a síntese química combinatória
os testes biológicos e toxicológico inicial
Equipe decide onde a intervenção é mais provável para trazer a Avaliação resultado desejado dos
processos bioquímicos e biológicos da doença e / ou a sua causa
Equipa decide a estrutura de um composto de chumbo adequado
Design of a via de síntese para produzir o composto de chumbo
Síntese de análogos
investigação fundamental para o processo da doença e suas causas
A selecção do análogo com a actividade óptima
Ensaios clínicos e MAA
Figura 1.3 Os passos gerais na descoberta de uma nova droga para um estado de doença c especi fi
Figura 1.3 Os passos gerais na descoberta de uma nova droga para um estado de doença c especi fi

(Ver o Capítulo 5), pesquisando bases de dados e colecções de compostos (ver secção 1.5.6) para candidatos adequados e
fontes etnofarmacológicos (ver secção 1.5.1). No entanto, qualquer que seja o ponto de objectivo e de partida, todas as
investigações começar com a selecção de um bioensaio (s) apropriado (ver secção 6.2), o qual vai indicar se o composto é
susceptível de ser activo contra o estado de doença e também, se possível, a potência de compostos activos. Estes ensaios
são muitas vezes referidos como triagem programas. Eles também podem ser realizadas em fases diferentes na descoberta
de medicamentos, a fim de rastrear compostos activos. Uma vez que o chumbo activo foi encontrado, que é sintetizado e a
sua actividade determinada. estudos SAR (ver Capítulo
3) são, em seguida, levada a cabo pela síntese e teste de compostos, designado por análogos,
3) são, em seguida, levada a cabo pela síntese e teste de compostos, designado por análogos,
que estão estruturalmente relacionados com o chumbo, a fim de encontrar a estrutura com a actividade óptima. Estes
estudos podem fazer uso de QSAR (ver secção 3.4) e química computacional (ver Capítulo 4) para ajudar a descobrir
a natureza desta estrutura ótima de atividade. Este analógico, caso fosse economicamente viável, ser desenvolvido e,
finalmente, se cumpridas as normas MAA, colocados em uso clínico (ver Capítulo 16).
1,4 Leads e análogos: Algumas propriedades desejáveis
1.4.1 Biodisponibilidade
A actividade de uma droga está relacionada com a sua biodisponibilidade, que é definido como a fracção da dose de um
fármaco que se encontra na circulação geral (ver secção 11.5). Por conseguinte, para um composto ser apropriado como
uma vantagem que deve ser biodisponel. A fim de avaliar a biodisponibilidade de um composto deve ser disponível da
prateleira ou ser sintetizados. Síntese de um composto pode resultar na síntese de um composto inactivo, o que pode ser
caro, tanto em tempo e dinheiro. A fim de evitar trabalho desnecessário e despesa na síntese de moléculas inactivas,
Lipinski et al. propôs um conjunto de quatro regras que prever se uma molécula era susceptível de ser biodisponível
oralmente. Estas regras podem ser resumidos como tendo:
uma massa molecular inferior a 500;
um valor calculado de log P menos do que 5;
menos do que dez grupos aceitadores de ligações de hidrogénio (por exemplo, -O- e -N-, etc);
menos do que cinco grupos de ligação dador de hidrogénio (por exemplo, NH e OH, etc).
Onde P é calculado o coeficiente de partição para o sistema octanol / água (ver secção
2.12.1). Qualquer composto que não cumprir duas ou mais das regras é improvável que seja biodisponível, ou seja, é pouco
provável que seja ativo. regras de Lipinski são baseados em múltiplos de cinco e assim são muitas vezes referida como a regra
provável que seja ativo. regras de Lipinski são baseados em múltiplos de cinco e assim são muitas vezes referida como a regra
de ves fi. Outros investigadores têm desenvolvido métodos semelhantes para avaliar a biodisponibilidade das moléculas
de ves fi. Outros investigadores têm desenvolvido métodos semelhantes para avaliar a biodisponibilidade das moléculas
anteriores para a sua síntese. No entanto, deve-se perceber que Lipinski e de outros regras semelhantes são apenas diretrizes.
1,4 LEADS e análogos: Alguns propriedades desejáveis 9

1.4.2 Solubilidade
A solubilidade é discutido em mais pormenor no capítulo 2. No entanto, um requisito para os compostos que são potenciais
candidatos a fármacos é que eles são solúveis, em certa medida em ambos os lípidos e a água. Compostos que se dissolvem
prontamente em solventes lipídicos são referidos como lipofílico ou
hidrofóbica compostos. As suas estruturas muitas vezes contêm grandes números de grupos não-polares, tais como anéis de
hidrofóbica compostos. As suas estruturas muitas vezes contêm grandes números de grupos não-polares, tais como anéis de
benzeno e éter e grupos éster funcionais. Os compostos que não se dissolvem prontamente em lidos, mas facilmente se
dissolvem em água são conhecidos como hidrofílico ou
lipofóbicos compostos. As suas estruturas contêm grupos polares tais como ácido, amina e grupos funcionais
lipofóbicos compostos. As suas estruturas contêm grupos polares tais como ácido, amina e grupos funcionais
hidroxilo. O equilíbrio entre os grupos polares e não-polares numa molécula define o seu carácter lipofílico: compostos
com um elevado grau de caráter lipofílico terá uma boa solubilidade lipídica, mas uma solubilidade em água fraca; Por
outro lado, os compostos com um baixo grau de caráter lipofílico tendem a ser fracamente solúvel em lípidos, mas têm
uma boa solubilidade em água. É desejável que os terminais e os análogos têm um equilíbrio entre a sua solubilidade
em água e a sua lipofilicidade. A maioria dos medicamentos são administrados quer como preparações aquosas ou
sólidas e por isso necessita de ser solúvel em água, a fim de ser transportado através do corpo para o seu local de
acção. Por conseguinte, fraca solubilidade em água podem dificultar, ou mesmo impedir o desenvolvimento de uma
boa ligação ou análogo. Por exemplo, um dos factores que impediam o desenvolvimento do taxol anticancro droga foi
a sua fraca solubilidade em água. Isto tornou difícil a obtenção de uma formulação para administrationby infusão
intravenosa, a via normal para drogas anti-cancro (ver secção
6.8). No entanto, uma concepção cuidadosa da forma em que a droga é administrada (o forma de dosagem) pode, em
muitos casos superar esta falta de solubilidade em água (ver secções 2.13 e
6.8). As drogas também requerem um certo grau de solubilidade em lípidos, a fim de passar através de membranas (ver secção
7.3.3). No entanto, se ele tiver um grau excessivo de lipofilicidade pode tornar-se presa em uma membrana e assim tornam-se
ineficazes. A lipofilicidade de um composto é frequentemente representado pela partição coeficiente de que o composto no um
definida sistema de solventes (ver secção 2.12.1).
1.4.3 Estrutura
A natureza das estruturas de condutores e análogos irão determinar a sua capacidade para se ligar a
receptores e outros locais alvo. Ligação é a formação, quer temporária ou permanente, de ligações
químicas entre o medicamento ou análogo com o receptor (ver secções 2.2 e 8.2). A sua natureza
influenciará a operação de um receptor. Por exemplo, a ligação da maioria dos fármacos ou análogos toma
a forma de um equilíbrio (ver secção 8.6.1) em que as formas de droga ou analógicos, fracas ligações
electrostáticas, tais como pontes de hidrogénio e forças de van der Waals', com o receptor. Em última
análise, o medicamento ou análogo é removido da vizinhança do receptor por meio de processos naturais e
isso faz com que os processos biológicos, devido à actividade do receptor de parar. Por exemplo, pensa-se
que a benzocaína anestésico local (ver secção 7.4.3) age desta maneira.

duração de operação. Por exemplo, o melfalano, a qual é usada para tratar o cancro, deve a sua acção às fortes
ligações covalentes que forma com o ADN (ver secção 10.13.4).
N
Cl
Cl
HOOCCHCH 2
HOOCCHCH 2
NH 2
NH 2
melfalano
Amajor consideração na selecção de ligações e análogos é a sua estereoquímica. Reconhece-se agora que as
actividades biológicas dos enantiómeros individuais e dos seus racematos pode ser muito diferente (ver secção 2.3 e a
Tabela 1.1). Por conseguinte, é necessário avaliar farmacologicamente enantiómeros individuais, bem como quaisquer
racematos. No entanto, muitas vezes é difícil obter especí fi cos enantiômeros em estado puro (ver secção 15.3). Ambas
estas considerações tornam a produção de compostos opticamente ativos caros e químicos assim medicinais muitas
vezes preferem para sintetizar compostos de chumbo que não são opticamente activa. No entanto, isso nem sempre é
possível e um número de estratégias existentes para produzir compostos com especi fi c centros estereoquímicos (ver
secções 6.5 e 15.3).
1.4.4 Estabilidade
estabilidade do fármaco pode ser dividido em duas áreas principais: a estabilidade após a administração e prazo de validade.
Estabilidade após administração
Uma droga só será eficaz se, após a administração, é suficientemente estável para atingir o seu local alvo no suf
concentração fi ciente (ver secção 1.6) para produzir o efeito desejado. No entanto, assim que uma droga é administrada o
corpo começa a removê-lo pelo metabolismo (ver secção
1.7.1 e Capítulo 12). Por conseguinte, para um fármaco para ser eficaz, deve ser estável por tempo suficiente depois da
administração para quantidades su fi cientes de que para atingir o seu local alvo. Em outras palavras, não deve ser metabolizado também
administração para quantidades su fi cientes de que para atingir o seu local alvo. Em outras palavras, não deve ser metabolizado também
rapidamente no sistema circulatório. Três estratégias são comumente usados para melhorar a droga no local a estabilidade, a saber:
modificando a sua estrutura;
administrar o fármaco como um pró-fármaco mais estável (ver secção 12.9.4);
utilizando uma forma de dosagem adequada (ver secção 1.6).
O principal método para aumentar a estabilidade do fármaco no sistema biológico é o de preparar um análogo mais
estável com a mesma actividade farmacológica. Por exemplo, pilocarpina,

o qual é usado para controlar o glaucoma, rapidamente perde a actividade porque o anel de lactona se abre facilmente sob
condições fisiológicas. Por conseguinte, o abaixamento da pressão intra-ocular por pilocarpina tem a duração de cerca de três
horas, necessitando de administração de 3-6 doses por dia. No entanto, a substituição de C-2 de pilocarpina por um azoto
produz um carbamato isostérico
tabela 1.1 As variações nas actividades biológicas de estereoisómeros
tabela 1.1 As variações nas actividades biológicas de estereoisómeros
primeiro estereoismero segundo estereoismero Exemplo
Ativo Atividade do mesmo tipo o R e S isómeros do antimalárico
o R e S isómeros do antimalárico
e potência cloroquina têm potências iguais
Cl N
NHCH (CH 3) CH 2 CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
Ativo Atividade do mesmo tipo o E isómero de dietilestilbestrol, um estrogio mais fraco,
o E isómero de dietilestilbestrol, um estrogio mais fraco,
o E isómero de dietilestilbestrol, um estrogio mais fraco,
mas, é de apenas 7% tão activo como o Z isômero
HO
OH
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
Ativo Atividade de um tipo diferente S- A cetamina é um anestésico enquanto que
S- A cetamina é um anestésico enquanto que
R- Cetamina tem pouca ação anestésica, mas é um
R- Cetamina tem pouca ação anestésica, mas é um
agente psicótico
Cl NHCH 3
Cl NHCH 3
O
cetamina
Ativo nenhuma atividade S- uma- Metildopa é uma droga hipertensiva mas o R isómero
S- uma- Metildopa é uma droga hipertensiva mas o R isómero
é inactivo
S- α- metildopa
S- α- metildopa
S- α- metildopa
NH 2
NH 2
CH 2
CH 2
CH 3
CH 3
HO
HO
COOH
Ativo Ativo, mas diferente Talidomida: o S isómero é um sedativo e
Talidomida: o S isómero é um sedativo e
Talidomida: o S isómero é um sedativo e
efeitos colaterais tem efeitos secundários teratogénicos; a R isómero é também um
tem efeitos secundários teratogénicos; a R isómero é também um
tem efeitos secundários teratogénicos; a R isómero é também um
sedativo, mas não tem actividade teratogénica
S- talidomida
S- talidomida
O
NH
OONH
O

que tem a mesma potência que a pilocarpina, mas é mais estável. Embora este análogo foi descoberto em
1989, não foi aceite para uso clínico.
pilocarpina
O
N
O
N
N
O
N
O
N
Hidrólise
HO
HOOC
N
N
analógico carbamato
C-2
o no local estabilidade de uma droga pode também ser melhorada através da formação de um complexo com um reagente
adequado. Por exemplo, complexação com hidroxipropil- b- ciclodextrina é utilizada para melhorar tanto a estabilidade e
solubilidade da talidomida, que é utilizado para inibir a rejeição de transplantes de medula óssea no tratamento da leucemia. A
meia-vida de uma solução diluída do fármaco é aumentado de 2,1 a 4,1 horas, enquanto os seus aquosas aumenta a
solubilidade de 50 a 1700 m g ml. 1
As ciclodextrinas são oligossacarídeos cilíndricas fl sem fundo ower-em forma de pote que consistem em cerca de 6-8
unidades de glucose. O exterior do 'fl or-pot' é hidrófila em carácter enquanto que o interior tem uma natureza hidrofóbica.
As ciclodextrinas são capazes de formar complexos de inclusão em que a parte da molécula hóspede é realizada dentro
da estrutura fl or-pote (Fig. 1,4). A natureza hidrófoba do interior da estrutura de ciclodextrina provavelmente significa que a
interacção hidrofóbica desempenha um papel importante na formação e estabilidade do complexo. Além disso, verificou-se
que a estabilidade de uma droga no local é muitas vezes melhorada quando o local activo de um fármaco encontra-se no
interior do cilindro e diminuiu quando se encontra no exterior do cilindro. Além disso, verificou-se que a formação destes
complexos pode melhorar a solubilidade em água, a biodisponibilidade e a acção farmacológica e reduzir os efeitos
secundários de alguns fármacos. No entanto, uma elevada concentração de ciclodextrinas na corrente sanguínea pode
causar nefrotoxicidade.
a formação de pró-fármaco também pode ser usado para melhorar a estabilidade do fármaco. Por exemplo, a ciclofosfamida, o
qual é utilizado para tratar uma série de carcinomas e linfomas, é metabolizada em
COOH COOH
COOH
Figura 1.4 representações esquemáticas dos tipos de complexos de inclusão formados por ciclodextrinas e prostaglandinas. O tipo de complexo
Figura 1.4 representações esquemáticas dos tipos de complexos de inclusão formados por ciclodextrinas e prostaglandinas. O tipo de complexo
formado está dependente do tamanho da cavidade

o fígado com a mostarda de fosforamidato correspondente, a forma activa do fármaco.
ciclofosfamida
mostarda de fosforamidato
HO
H 2 N
H 2 N
H 2 N OP
N
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
OPHN
N CH 2 CH 2 Cl
N CH 2 CH 2 Cl
N CH 2 CH 2 Cl
N CH 2 CH 2 Cl
N CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl O
CH 2 CH 2 Cl O
CH 2 CH 2 Cl O
CH 2 CH 2 Cl O
CH 2 CH 2 Cl O
Os fluidos gástricos altamente ácidas pode causar extensa hidrólise de um fármaco no tracto gastrointestinal (tracto GI).
Isto irá resultar em baixa biodisponibilidade. No entanto, a estabilidade da droga no tracto gastrointestinal pode ser melhorado
pela utilização de revestimentos entéricos, os quais se dissolvem apenas quando o fármaco atinge o intestino delgado.
Em muitos casos, mas não todos (ver secções 2.2 e 8.2), uma vez que uma droga levou a cabo a sua função precisa
ser removido do corpo. Isso ocorre pelo metabolismo e excreção e assim um potencial medicamento não deve ser muito
estável, que não é metabolizado. Além disso, o fármaco não deve acumular-se no corpo, mas ser excretado. Estes
aspectos da estabilidade do fármaco deve ser investigado nas investigações pré-clínicos e clínicos antes do lançamento
do medicamento no mercado.
Validade
Prazo de validade é o tempo necessário para a atividade farmacológica da droga a diminuir a um nível inaceitável. Este
nível depende da droga individual e por isso não há universal especi fi cação. No entanto, 10 por cento de decomposição
é muitas vezes tomada como um limite aceitável, desde que os produtos de decomposição não são tóxicos.
deterioração Prazo de validade ocorre através da degradação microbiana e as interacções químicas e reacções adversas.
deterioração microbiana pode ser evitado por preparação da forma de dosagem na forma e armazenamento apropriado sob
condições estéreis. Ele também pode ser reduzida pelo uso de excipientes antimicrobianos. interacções químicas adversas
entre os componentes de uma forma de dosagem também pode ser evitado através da utilização de excipientes adequados.
Decomposição por reacção química é geralmente provocada por calor, luz, oxidação atmosférica, a hidrólise por humidade
atmosférica e racemização. Estes podem ser minimizados por armazenamento correcto com a utilização de refrigeradores,
recipientes à prova de luz, tampas estanques ao ar e os excipientes apropriados.
1.5 Fontes de ligações e drogas
Originalmente drogas e ligações foram derivados a partir de fontes naturais. Estas fontes naturais ainda são importantes
fontes de compostos de chumbo e novas drogas, no entanto, a maioria dos compostos de chumbo são agora descobertos
no laboratório usando uma variedade de fontes, tais como remédios populares locais (etnofarmacologia), investigações
sobre a bioquímica da patologia

de estados de doença e rastreio de alto rendimento de colecções de compostos (ver o Capítulo 5), bases de dados e outras
fontes de literatura de compostos orgânicos.
1.5.1 fontes etnofarmacêutico
A triagem dos remédios populares locais ( etnofarmacologia) tem sido uma fonte frutífera de compostos de chumbo e
muitos agentes terapêuticos importantes. Por exemplo, o quinino antimalárico a partir de casca de quina, os
estimulantes cardíacos de dedaleira (Fig. 1,5) e a reserpina antidepressivo isolado a partir de Rauwol fi a serpentina.
estimulantes cardíacos de dedaleira (Fig. 1,5) e a reserpina antidepressivo isolado a partir de Rauwol fi a serpentina.
1.5.2 Fontes vegetais
Em química medicinal, 'planta' inclui árvores, arbustos, gramíneas, etc., bem como o que normalmente se associa com a planta
prazo. Todas as partes de uma planta, a partir de raízes para semear cabeças e fl ores, pode actuar como a fonte de um
chumbo. No entanto, a recolha de amostras de plantas devem ser realizados com a devida consideração do seu impacto
ambiental. A fim de ser capaz de repetir
Figura 1.5 purpurea Digitalis, dedaleira comum. As folhas contêm cerca de 30 diferentes compostos cardioactivos. Os principais
componentes desta mistura são glicósidos, com agliconas de digitoxigenina, gitoxigenina e gitaloxigenin. Duas séries de compostos são
conhecidos, aqueles em que R, o resíduo de hidrato de carbono (glicona) do glicosido, ou é um tetrassacárido ou uma cadeia de
trissacido. Muitos dos compostos isolados foram formados por secagem das folhas antes da extracção. Digitoxina, um derivado de
trissacido de digitoxigenina, é o único composto a ser utilizado clinicamente para tratar a insuficiência cardíaca congestiva e arritmias
cardíacas
1.5 FONTES DE FIOS E DROGAS 15

os resultados de uma coleção e, se necessário cultivar a planta para garantir o abastecimento dos compostos
produzidos pela planta, é essencial que um registro botânico total da planta é feita se ele ainda não existir. Este
registro deve conter uma descrição e fotos da planta e quaisquer espécies relacionadas, onde foi encontrado
(coordenadas GPS) e suas condições de crescimento. Um registro detalhado da coleção de amostras colhidas
também deve ser mantida desde a constituição química de uma planta pode variar de acordo com as estações do
ano, o método utilizado para a sua recolha, o armazenamento local de colheita e método de preparação para
posterior transporte para o laboratório de investigação. Se o material vegetal deve ser enviado para um destino
distante que devem ser protegidos contra a decomposição por exposição a condições ambientais inadequadas, amostras
distante que devem ser protegidos contra a decomposição por exposição a condições ambientais inadequadas, amostras
verdes para o armazenamento e transferência pode dar origem a alterações químicas constituintes por causa da
verdes para o armazenamento e transferência pode dar origem a alterações químicas constituintes por causa da
acção de enzimas que ocorrem durante o processo de secagem. Consequentemente, a extracção da amostra
verde não seco é muitas vezes preferível, especialmente como mudanças químicas devido à acção de enzimas é
minimizada quando a amostra verde é extraído com etanol aquoso.
amostras de plantas são normalmente extraído e submetido a programas de rastreio (ver Capítulo 6). Uma vez
que o rastreio mostra que um material contém um composto activo o problema torna-se uma extracção de, puri fi
cação e avaliação da actividade farmacológica. No entanto, o isolamento de um composto puro de valor terapêutico
pode causar problemas ecológicos. O agente anticancro Taxol (fig. 1.6), por exemplo, foi isolada a partir da casca
de
taxol
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
C 6 H 5 COO
C 6 H 5 COO
C 6 H 5 COO
C 6 H 5 COO
C 6 H 5 COO
O
CH 3
CH 3
OH
O
OCOCH 3
OCOCH 3
H
OH
CH 3 COO
CH 3 COO
CH 3 COO
O
C 6 H 5 CONH
C 6 H 5 CONH
C 6 H 5 CONH
C 6 H 5 CONH
C 6 H 5 CONH
C 6 H 5
C 6 H 5
C 6 H 5
C 6 H 5
OH
Morfina
O
HO
NCH 3
NCH 3
HO
H
pilocarpina
CH 3
CH 3
N
N
H
H
O
OCH
3
vincristina
CH 3 OOC NH
CH 3 OOC NH
CH 3 OOC NH
N
OH C 2 H 5
OH C 2 H 5
OH C 2 H 5
OH C 2 H 5
CH 3 O
CH 3 O
CH 3 O
N
H C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
C 2 H 5
OCOCH 3
OCOCH 3
COOCH 3
COOCH 3
H
OH
CHO N
Figura 1.6 Exemplos de algumas das drogas em utilização clínica obtidos a partir de plantas. Taxol e vincristina são agentes anticancerosos isolado
Figura 1.6 Exemplos de algumas das drogas em utilização clínica obtidos a partir de plantas. Taxol e vincristina são agentes anticancerosos isolado
a partir de Taxus breifolia e Vinca rosea Linn, respectivamente. A pilocarpina é utilizado para tratar o glaucoma e é obtido a partir de Pilocarpus
jaborandi Holmes Rutaceae. A morfina, que é utilizado como um analgésico, é isolado a partir da papoula

a árvore fi c Yew Paci (ver secção 6.8). Seu isolamento a partir desta fonte requer a destruição desta árvore de
crescimento lento. Consequentemente, a produção de grandes quantidades de Taxol a partir do fi Paci c Yew pode
resultar na destruição total da árvore, um estado de coisas que é ecologicamente inaceitável.
Uma abordagem diferente para a identificação de fontes úteis é o utilizado por Hostettmann e Marston, que
deduziu que, devido ao clima plantas africanas deve ser resistente ao ataque de fungos constante, pois eles contêm
componentes biologicamente ativos. Esta linha de raciocínio levou-os a descobrir uma variedade de compostos
activos (Fig. 1,7).
Um certo número de drogas em utilização clínica de hoje têm sido obtidos a partir de extractos de plantas (ver Fig. 1.6). Por
conseguinte, é de vital importância que plantas, arbustos e árvores de fontes do mundo estão protegidos a partir de uma maior
erosão como não há dúvida de que eles vão produzir agentes terapêuticos ainda úteis no futuro.
1.5.3 fontes marinhas
Antes do pouco uso meados do século XX era feito de produtos marinhos em qualquer povo ou medicina comum.
Nos últimos 40 anos, estas fontes têm produziu uma multiplicidade de compostos activos e drogas (Fig. 1.8) com
potencial de utilização médica. Estes compostos exibem uma variedade de actividades biológicas e são uma
importante fonte de novos compostos de chumbo e medicamentos. No entanto, deve ser tomado cuidado para que
a exploração de uma droga não põem em perigo as suas fontes marinhas, tais como micro-organismos marinhos,
fungos, casca de peixes, esponjas, plantas e cobras mar. microrganismos marinhos e fungos podem ser cultivadas
em tanques de fermentação numa escala comercial. fermentação microbiana é um processo em descontínuo, o
composto requerido ser extraída a partir dos organismos maduros por métodos baseados nos descritos no Capítulo
6. Como bem como drogas,
fontes marinhas também produzir os compostos mais tóxicas conhecidas pelo homem. Algumas destas toxinas, tais como a
tetrodotoxina e saxitoxina (fig. 1.8), são utilizadas como ferramentas em trabalhos de investigação neuroquimica, investigar a
natureza molecular do potencial de acção e NA º canais
OO
O
OR
OH
OH
O
OH
H
O
OH
HO OO
Uncinatone A cromeno
Uma chave derivado naphthoxirene: R =
β- D- glucopyaranosyl
Figura 1.7 Exemplos dos compostos anti-fúngicos descobertos por Hostettmann e Marston
Figura 1.7 Exemplos dos compostos anti-fúngicos descobertos por Hostettmann e Marston
1.5 FONTES DE FIOS E DROGAS 17

(Ver secções 7.2.2 e 7.4.3). Embora tetrodotoxina e saxitoxina são estruturalmente diferentes que são ambos
acredita-se bloquear a abertura externa destes canais.
1.5.4 Microrganismos
Observou-se o efeito inibidor de microrganismos já em 1877 por Louis Pasteur, que mostrou que os
micróbios podem inibir o crescimento do bacilo antraz na urina. Mais tarde, em 1920, Fleming demonstrou
que notatum penicilina inibida staphylococcus
Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Ser-CysArg-Gly-Lys-Cys-amida
O
OO
H CH 2 OH
H CH 2 OH
H CH 2 OH
OH
HH H HO
H 2 N
H 2 N
H 2 N
NH
NH
HO
OH
H
H
C
+
NH
H 2 NN
H 2 NN
H 2 NN
OH 2 N
OH 2 N
OH 2 N
O
H NH NH 2
H NH NH 2
NH
OH HO
+
COOH
CH 2 OCOMe
CH 2 OCOMe
CH 2 OCOMe
EM
S
HOOCCH (CH 2) 3 CONH
NH 2
NH 2
HO
OH
H
MeMe
MeMe
Avarol
HN
COOH
COOH
Eu
Eu
COOH
cefalosporina C
tetrodotoxin
saxitoxin
ácido domoic
HOCH 2
HOCH 2
O
HO
HO
NH 2
NH 2
N
N
N
N
N
Ara-A
ziconotide
Figura 1.8 Exemplos de compostos activos isolados a partir de fontes marinhas (Me representa um grupo metilo). Avarol é reportado como sendo
Figura 1.8 Exemplos de compostos activos isolados a partir de fontes marinhas (Me representa um grupo metilo). Avarol é reportado como sendo
um inibidor do vírus eficiência immunode fi. Extrai-se a partir da esponja avara Disidea.
um inibidor do vírus eficiência immunode fi. Extrai-se a partir da esponja avara Disidea.
A cefalosporina C antibiótico foi isolado a partir do fungo chrysogenium Acremonium (Cefalosporina acremonium). Foi o chumbo para uma
ampla gama de compostos activos, alguns dos quais são utilizados como medicamentos (ver secção 7.5.2). ácido domoic, que tem
propriedades anti-helmínticas, é obtido a partir de Chondria armata.
propriedades anti-helmínticas, é obtido a partir de Chondria armata.
A tetrodotoxina e saxitoxina exibem actividade anestésica local, mas são altamente tóxicos para os seres humanos. Tetrodotoxina é encontrado
em peixes da ordem Tetraodontiformis e saxitoxina é isolado a partir de alguns agellates dino fl marinhos. Ara-A é um FDA - aprovado antiviral
isolado a partir da esponja crypta Tethya. Ziconotida é o ingrediente activo de Prialt, que é utilizado para tratar a dor crónica. É um análogo do o- conopeptido
MVIIA, que ocorre no caracol marinho magnus Conus.
MVIIA, que ocorre no caracol marinho magnus Conus.

Quimica Medicinal 2ed 2007 Thomas.pdf

Quimica Medicinal 2ed 2007 Thomas.pdf

Recomendados

Recomendados

Mais conteúdo relacionado

Último

Último (7)

Destaque

Destaque (20)

Quimica Medicinal 2ed 2007 Thomas.pdf