Percorso assistenziale del bambino con bisogni complessi. Dalla dimissione ospedaliera alla presa in carico da parte dei servizi riabilitativi IL BAMBINO CON PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA: LA DIMENSIONE DEL PROBLEMA Dott.Giovanni Ciana, Centro Coordinamento Regionale Malattie Rare FVG Udine,2 dicembre 2013

1. Percorso assistenziale del bambino
con bisogni complessi. Dalla
dimissione ospedaliera alla presa in
carico da parte dei servizi riabilitativi
IL BAMBINO CON PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA : LA
DIMENSIONE DEL PROBLEMA
Dott.Giovanni Ciana
Centro Coordinamento Regionale Malattie Rare FVG
Udine,2 dicembre 2013

2. • Nell’età pediatrica,le malattie
neurodegenerative sono rare
• Esse comprendono un gruppo eterogeneo di
disordini che risultano nella progressiva
perdita di funzioni motore, sensitive e
percettive .
• Le cause sono sia sporadiche che genetiche e
includono infezioni, tossine, trauma,
malformazioni craniche e cerebrali, come pure
le malattie metaboliche ereditarie
• Queste ultime sono quelle che ci interessano.

3. • Le Malattie Metaboliche ereditarie sono
causate da una deficiente attività di un singolo
enzima o di una proteina di trasporto
• Esse sono progressive , possono interessare più
di un organo e possono causare una morbidità
e mortalità significative
• E’ verosimile che la malattia neuro metabolica
sia responsabile di una significativa
proporzione di malattie neurodegenerative
secondarie a una causa genetica .
• I dati riportati di prevalenza variano dall’1% al
13%

4. Prevalenza/incidenza di alcune tra le più
frequenti malattie neurodegenerative:
• Leucodistrofie in generale : incidenza di 1/7633 nati vivi
• Leucodistrofia metacromatica : incidenza 0,5-1/50000
• Adrenoleucodistrofia: X linked, incidenza 1/17000 neonati, compresi
maschi emizigoti e femmine eterozigoti, che spesso hanno
sintomatologia
• Ceroidolipofuscinosi: In Svezia incidenza 1/45000, in Europa
1/143000
• Malattia di Leigh: Incidenza 1:40000
• Leucodistrofia di Krabbe: incidenza 1/40000 neonati
• Leucodistrofia di Canavan: incidenza 1/6400-1/13500 negli Ebrei
Askenaziti, 1/100000 nati nella rimanente popolazione
• M. di Alexander: molto rara , si stima incidenza 1/100000
• M di Pelizaus-Merbacher: x linked,molto rara, prevalenza 1/400000
• Glutarico aciduria tipo I: Incidenza 1/50000 neonati

5. • Se diagnosticate precocemente alcune malattie neuro
metaboliche sono trattabili.
• Anche per quelle senza una terapia specifica, il
trovare una diagnosi può permettere un consiglio
genetico, la diagnosi prenatale e , quando appropriato
, lo screening allargato di un intero nucleo familiare .
• Tuttavia alcune volte la diagnosi pone delle vere sfide
poiché i bambini possono presentarsi con problemi
pediatrici non specifici , come una crescita stentata,
vomito ricorrente e ritardo dello sviluppo e lo stesso
disordine può avere differenti presentazioni.

6. • Questa presentazione si propone
di dare un approccio pratico ai
clinici nel caso di forte sospetto
diagnostico di queste malattie

7. Classificazione
• Ci sono molti modi nei quali le malattie
neuro metaboliche possono essere
classificate , includendo:
• fisiopatologia
• l’età di insorgenza
• la progressione della malattia ,se acuta
o cronica

8. Classificazione basata sulla fisiopatologia
•
Una buona classificazione è quella proposta da Saudubray et al. (2006)
•
Nel gruppo 1, la patologia insorge dall’ accumulo di metaboliti tossici
prossimali all’enzima difettoso o alla proteina di trasporto .
La presentazione acuta può essere precipitata da eventi stressanti come
febbre, malattie o specifici cibi . La maggior parte sono trattate con diete
speciali e rimozione delle tossine e un regime terapeutico di emergenza
durante la malattia.
Tipiche di questo gruppo sono le organico acidurie e i difetti del ciclo
dell’urea
•
•

9. Classificazione basata sulla fisiopatologia
• Nel gruppo 2 la patologia risulta in parte da una deficienza di
produzione di energia o di uso della stessa. Alcune di queste
malattie sono trattabili .
• Paradigmatiche di questo gruppo sono le mitocondropatie .Si
riferiscono a disordini ch interessano la catena respiratoria e la
fosforilazione ossidativa (OXPHOS), sistemi importanti nel
generare ATP..

10. Classificazione basata sulla fisiopatologia
•
•
•
Negli ultimi anni a questo gruppo 2 si sono aggiunte le sindromi da deficienza
di creatina.
I pazienti con questo difetto hanno deficienze di qualcuno dei 3 enzimi
interessati: guanidinacetato metiltransferasi(GAMT), arginina-glicinaaminidotransferasi (AGAT) e del trasportatore di creatina (CRTR)
Quadro clinico caratterizzato da ritardo dello sviluppo e del linguaggio ,
difficoltà comportamentali ed epilessia. Le deficienze a di GAMT e AGAT
causano una deficienza di creatina e perciò possono essere trattate con creatina
orale. I pazienti con deficienza di GAMT oltre a questo necessitano di
trattamento dietetico con restrizione di arginina e supplementazione di ornitina.

11. Classificazione basata sulla fisiopatologia
•
•
•
•
Il gruppo 3 comprende disordini che coinvolgono gli organelli cellulari (lisosomi
e perossisomi) I disordini in questo gruppo interrompono la sintesi o il
catabolismo di molecole complesse . Nuove terapie sono divenute disponibili per
parecchie di queste malattie del gruppo 3.
Ad esempio la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) è disponibile per la malattia di
Gaucher, la malattia di Fabry le MPS tipo I, II e VI:
ATTENZIONE però: nessuna terapia enzimatica sostitutiva è in grado di
attraversare la barriera emato encefalica
La terapia con riduzione del substrato può migliorare il decorso dei pazienti con M
di Niemann Pick tipo C (questa terapia si è dimostrata in grado di superare la
barriera ematoencefalica).

12. Classificazione basata sulla fisiopatologia
•
•
•
•
Ancora , sempre nel gruppo 3 il trapianto con cellule staminali ematopoietiche può essere
impiegato per la M di Hurler (MPS I),la adrenoleucodistrofia X legata al sesso e la
sindrome di Malroteaux Lamy.
Alcuni pazienti con leucodistrofia di Krabbe sono stati trattati con il trapianto di midollo e
cellule staminali ematopoietiche, tuttavia i risultati non sono ancora certi e i criteri di
elezione stabiliti per il trattamento prevedono che il paziente sia stato diagnosticato nelle
fasi presintomatiche della malattia.
Infine, per la Leucodistrofia metacromatica (MLD), la forma più frequente di leucodistrofia,
non esiste alcun trattamento terapeutico, anche se alcuni soggetti sono stati trattati con
trapianto di midollo.
Sono in corso peraltro trials volti allo sviluppo di terapia sostitutiva , terapia genica e terapia
con i chaperones per queste malattie neuro metaboliche per adesso non curabili

13. Classificazione basata sulla progressione della
malattia ,acuta o cronica
• Le encefalopatie acute mettono usualmente in pericolo la vita
del paziente, con deterioramento rapidamente progressivo
variabile da poche ore a giorni.
• I pazienti con questo tipo di encefalopatia tendono a
presentarsi a una età precoce con sintomi non specifici e
solitamente appartengono al Gruppo 1 e 2.
•
Una pronta terapia assieme alla indagini di laboratorio è
importante poiché il ritardo nell’iniziare il trattamento può
portare a un danno neurologico permanente .
•
•
Le indagini di laboratorio usualmente includono:
AAcidi plasmatici e urinari, emogasanalisi, acido lattico,
ammoniemia, acilcarnitine plasmatiche e acidi organici urinari
.

14. Classificazione basata sulla progressione della
malattia ,acuta o cronica
• Le encefalopatie croniche invece possono mostrare una lenta
degenerazione lungo diversi anni , una degenerazione
intermittente o una degenerazione che è seguita poi da una fase
di plateau .
• Questi pazienti hanno una graduale insorgenza di spasticità,
atassia, distonia, demenza progressiva e, più tardivamente ,
difficoltà visive e uditive.
• I pazienti con questo tipo di encefalopatie appartengono
solitamente ai gruppi 2 o 3.
• Le indagini solitamente prevedono:
il dosaggio enzimatico su globuli bianchi , l’analisi specifica di
alcuni enzimi, l’isoelettroforesi della transferrina (es.sindrome
CDG) , gli acidi grassi a catena molto lunga (es. ALD) , il 7-deidrocolesterolo (s. di Smith-Leiml-Opitz) e i
glicosoaminoglicani urinari (MPS) .

15. Classificazione basata sulla età di insorgenza
della malattia
• Età di insorgenza
• E’ anche possibile e può essere di aiuto raggruppare
le malattie neuro metaboliche in neonatali, infanzia
precoce (1-12 mesi), infanzia tardiva(1-4 anni ),
seconda infanzia e adolescenza (5-15 anni) poiché
differenti malattie tendono a presentarsi in fasce di
età diverse .
• Questa divisione in gruppi può aiutare il clinico a
focalizzarsi sulle indagini rilevanti per i disordini più
comuni in quel gruppo di età.

16. APPROCCIO DIAGNOSTICO
• Il punto fondamentale dell’ approccio
diagnostico alle malattie neuro
metaboliche rimane peraltro ancora una
anamnesi dettagliata e un accurato esame
obiettivo seguite da appropriate indagini
cliniche, di laboratorio, e strumentali

17. APPROCCIO DIAGNOSTICO
Storia clinica
• Lo scenario comune associato con una malattia metabolica è quello
di di un bambino nel primo anno di vita o anche più grande che
inizialmente si sviluppa e cresce bene prima di sviluppare i sintomi.
• Nel neonato, questo periodo di normalità è dovuto alla placenta che
impedisce l’accumulo di metaboliti tossici in utero.
• Disordini del gruppo 1 e alcuni disordini del gruppo 2 , esempio
FAO, possono presentarsi in questo modo .
• Neonati che sviluppano convulsioni che sono difficili da controllare
in assenza di severa asfissia neonatale devono essere sottoposti a
indagini.
• Allo stesso tempo,ricordarsi che i pazienti possono nascere in
condizioni critiche che mimano una asfissia neonatale, come risultato
di un disordine metabolico che ha già dato segni in utero

18. APPROCCIO DIAGNOSTICO
•
•
Storia clinica
Per il bambino più grande ci può essere una storia di non spiegato ritardo
sviluppo psicomotorio o paralisi cerebrale.
• La regressione dello sviluppo psicomotorio è sempre molto
significativa e necessita assolutamente di indagini
•
•
•
I pazienti possono inoltre avere una storia di sintomi ricorrenti come
vomito,. acidosi o episodi simili allo stroke con graduale deterioramento , o
una storia di diventare malati critici in seguito a una malattia banale.
Ancora pazienti, con disordini del ciclo dell’urea hanno un storia di
alimentazione difficile e tendenza alla esclusione di cibi ad alto contenuto
proteico
Bisogna prendere una dettagliata storia familiare andando indietro di
parecchie generazioni.Importanti punti sono una storia di consanguineità,
un’idrope fetale non spiegato, un ritardo di sviluppo o morte nei fratelli.

19. APPROCCIO DIAGNOSTICO
•
Storia clinica
La maggior parte dei disordini metabolici sono autosomico recessivi , ma
una storia di maschi affetti potrebbe indicare un disordine legato all’X, es.
una adrenoleucodistrofia o un deficit di ornitin-carmabil transferasi
•
Ancora , disordini mitocondriali secondari a disordini del DNA
mitocondriale possono avere un pattern di membri affetti della famiglia
lungo la linea materna
•
Generalmente le malattie metaboliche non si presentano con UN sintomo
neurologico isolato, ma con un quadro più complesso (convulsioni, disturbi
del movimento, sintomi cerebellari , deterioramento del visus e dell’udito )
al quale spesso si associano anche caratteristiche non neurologiche ( ad
esempio tratti dismorfici , interessamento oculare, cardiologico o
gastrointestinale)
•
NB: La associazione di sintomi neurologici e non neurologici dovrebbe
fare sempre sorgere un alto sospetto di disordine metabolico sottostante

20. RITARDO DI SVILUPPO
•
Uno ritardo di sviluppo interessa il 3% della popolazione pediatrica ed è la
terza condizione neurologica più prevalente dopo la paralisi cerebrale e la
epilessia
•
Per quanto riguarda le malattie metaboliche , queste sono causa di ritardo di
sviluppo soltanto nell’ 1-5% dei pazienti
•
Sebbene un isolato ritardo di sviluppo è improbabile che sia dovuto a una
malattia metabolica, alcuni disordini metabolici, o le loro varianti più lievi ,
possono presentarsi in maniera predominante con un ritardo di sviluppo.
•
Es. alcune malattie lisosomiali, come la beta mannosidasi e il Sanfilippo A
e B, e i disordini congeniti della glicosilazione (CDG syndrome),anche se .
questi ultimi solitamente danno una presentazione multi sistemica
•
Altre malattie metaboliche in cui un ritardo di sviluppo può essere
predominante sono disturbi del ciclo dell’urea a insorgenza tardiva,
disordini di deficienza della creatina e lievi forme di NKH (iperglicinemia
non chetotica) .

21. EPILESSIA
• Le convulsioni sono una caratteristica di molte malattie
metaboliche.
• L’epilessia può insorgere come:
• - una manifestazione precoce predominante usualmente
nell’epoca neonatale e della prima infanzia (1-12 mesi)
• - come una caratteristica ricorrente durante periodi di
scompenso acuto
• - come una manifestazione tardiva di encefalopatie croniche
• NB: quei disordini che rispondono a un specifico trattamento
dovrebbero essere considerati per primi
• Inoltre si dovrebbe pensare a un disordine metabolico quando
c’è una storia di epilessia o di disordini neurologici nei fratelli
o quando le convulsioni hanno una semeiologia caratteristica,
come le convulsioni miocloniche, refrattarie alla terapia .

22. EPILESSIA
• Alcuni specifici reperti EEG possono aiutare
a fare un DD (es. burst suppression pattern in
acidosi lattiche e NKH o durante scompensi
acuti in UCD o organicoaciduria)
• Pazienti con ceroidolipofuscinosi tardiva
infantile hanno anche un EEG con un aspetto
specifico della malattia
• Convulsioni che precipitano a digiuno prima
dei pasti possono essere visti nella deficienza
del trasporto del glucosio tipo I (GLUT I) .

23. ANORMALITA’ DELLA FUNZIONE
MOTORIA
• Non è sorprendente che i disordini del
movimento sono un reperto frequente nelle
malattie neurodegenerative , poiché i
movimenti normali richiedono una interazione
neurochimica accurata fra le regioni del
cervello coinvolte nella funzione motoria.

24. Distonia
• Molte malattie neuro metaboliche hanno questa anormale
funzione motoria in gradi di diverse gravità
• La distonia generalizzata può essere vista nelle malattie
mitocondriali , o nelle fasi tardive dei difetti di escrezione di
creatina , nella malattia di Niemann Pick tipo C.
• La distonia focale isolata può essere vista nei disordini del
metabolismo della dopamina, come la distonia di Segawa.
• Pazienti con la deficienza del trasportatore di glucosio tipo 1
(GLUT 1) possono presentarsi con discinesia parossistica
indotta dall’esercizio che migliora con i riposo o la
somministrazione di glucosio.
• Di particolare menzione sono i pazienti con glutarico aciduria
tipo 1.
• Al’inizio hanno uno sviluppo normale con segni soltanto
sfumati come macrocefalia o lieve ipotonia, ma dopo gli
episodi in cui si scompensano nell’infanzia e tarda infanzia,
possono residuare severi disordini del movimento.

25. Spasticità:
• E’ un reperto comune nella neurologia pediatrica, non così
specifico per le malattie metaboliche
• Una malattia neuro metabolica dovrebbe essere sospettata
quando non c’è nessuna anamnesi di asfissia neonatale o la
spasticità si accompagna a un corteo misto di altre
caratteristiche neurologiche e non
• Cause di spasticità possono essere le malattie mitocondriali, i
deficit di biotinidasi e le leucodistrofie come la Krabbe e la
metacromatica.
• Alcune come la deficienza di arginasi o la iperammonemmia iperornitinemia-omocitrullinemia possono presentarsi con una
para paresi spastica isolata e sono trattabili

26. ATASSIA:
• L’atassia è un sintomo meno comune della distonia o spasticità. Può
essere episodica o cronica.
• L’atassia episodica idealmente dovrebbe essere indagata durante un
attacco.
• Le cause trattabili comprendono malattia delle urine a sciroppo
d’acero (MSUD), deficit di biotinidasi e disturbi del ciclo dell’urea a
tarda insorgenza.
• Pazienti con deficienza del trasportatore di glucosio tipo I (GLUT I)
possono anche presentarsi con atassia che peggiora prima dei pasti e
che si risolve con dieta chetogena o con un incremento di assunzione
di snack ricchi di carboidrati
• L’atassia cronica invece fa spesso parte di disordini metabolici che
per la maggior parte non sono trattabili.
• Esempio, sindrome di Leigh, malattia di Refsum , CDG syndrome,
gangliosidosi tipo II e Niemann Pick tipo C.
• Altre malattie invece sono trattabili:mitocondropatia da deficienza
primaria del coenzima q10, che posso trattare con coenzima q10.

27. AUTISMO:
• Cause genetiche di autismo sono responsabili
per meno del 10% dei pazienti
• Lo screening metabolico di routine
nell’autismo ha un rendimento molto basso e
la malattia metabolica si dimostra come fattore
causale in soltanto il 5% dei casi
• Tuttavia una malattia metabolica dovrebbe
essere sospettata se ci sono, oltre all’autismo,
altri sintomi neurologici e di interessamento
sistemico

28. AUTISMO:
• Es. pazienti con Smith-Leiml-Opitz possono
presentarsi con ritardo dello sviluppo, autismo ,
ritardo di crescita e varie malformazioni ; una
supplementazione di colesterolo può aiutare il
comportamento e lo sviluppo
• Anche la deficienza cerebrale di folati anche può
presentarsi con autismo, microcefalia, convulsioni e
atassia . Se trattati precocemente, questi pz.
rispondono all’acido folico
• Infine pazienti con deficit di biotinidasi possono
anche presentarsi con autismo isolato che risponde
alle supplementazioni con biotina

29. Esame obiettivo:
• Caratteristiche non neurologiche
contribuiscono al quadro complesso che può
essere visto in pazienti con malattia neuro
metaboliche e mi aiutano a sospettare la
diagnosi
• Questi reperti clinici tendono ad essere più
utili nella tarda infanzia e nel bambino più
grande , meno nel periodo neonatale quando
possono ancora non essersi manifestati. La
prossima tabella mostra i possibili reperti non
neurologici e i disordini associati con loro .

33. NEUROIMMAGINI
• Importantissima , è una parte essenziale del work up
diagnostico per i pazienti con sospetta malattia neuro
metabolica
• Sebbene massimamente utile quando mostra un
pattern distintivo che risulta patogenetico
(Tab.seguente) , la neuro immagine può aggiungersi
all’aspetto clinico e alle indagini biochimici per
restringere la lista delle diagnosi differenziali
• La RM può identificare un cambiamento strutturale e
di segnale, evidenziare alterazioni della sostanza
grigia e bianca e anormalità nella mielinizzazione

35. NEUROIMMAGINI
•
•
Esempio
Iperintensità simmetrica dei gangli basali o del tronco cerebrale nelle
malattie mitocondriali e nella L-2 idrossiglutarico aciduria
•
La atrofia cerebellare tipica nella deficienza primaria del coenzima q10 e
della CDG syndrome
•
Predominanza della sostanza grigia nella malattia di Tay Sachs e nella
ceroidolipofuscinosi (CLN)
•
Disordini causanti ipomielinizzazione includono deficit di piruvato
deidrogenasi, e malattia di Pelizaus Merbacher . Questa è una leucodistrofia
che presenta anormali movimenti oculari, nistagmo, atassia, spasticità e
ritardo dello sviluppo.
•
Anormalità della sostanza bianca sono comuni nelle malattie lisosomiali ,
nei disordini dei perossisomi e nelle mitocondropatie.

36. NEUROIMMAGINI
• La RM spettroscopica può infine ancora aiutarci: ,
analizzando i principali metaboliti del cervello .
• Esempio:
• -un basso picco della creatina e fosfocreatina nelle
sindromi da deficienza di creatina
• - un picco di lattato visto nelle malattie mitocondriali
• -elevati livelli di N-acetyl aspartato comparati con i
livelli di colina e creatina nella leucodistrofia di
Canavan

37. Alcuni esempi di risonanze patologiche

38. Alcuni esempi di risonanze patologiche

39. INDAGINI DIAGNOSTICHE
Quelle usuali di prima battuta:
• glicemia, emogasanalisi, acido lattico, ammoniemia quindi
AACidogramma plasmatico e urinario , acidi organici,
acilcarnitine (vedi tabella seguente)
• Queste analisi sono spesso seguite dalla ricerca di specifici
deficit enzimatici e dalla genetica molecolare
• Informare il laboratorista del sospetto clinico è SEMPRE una
cosa molto importante
• In Inghilterra il National metabolic biochemistry network o
MetBio.net.website è un utile presidio di aiuto per il clinico
che sospetta una malattia metabolica
• Esso elenca le indagini da considerare quando si investigano
differenti presentazioni cliniche che includono convulsioni,
ritardo dello sviluppo e dimorfismo

41. CONCLUSIONI
• La diagnosi di malattie neurometaboliche è impegnativa ,
poiché le caratteristiche neurologiche possono essere non
molto specifiche , specialmente nel periodo neonatale e
nella prima infanzia.
• Inoltre alcuni disordini neuro metabolici progrediscono
molto lentamente così possono mimare paralisi cerebrale
isolata o ritardo di sviluppo isolato
• Tuttavia –TAKE HOME MESSAGE- una sottostante
malattia metabolica dovrebbe essere sempre sospettata
quando c’è un quadro complesso formato da caratteristiche
neurologiche e non neurologiche
• I test di prima linea prima menzionati possono aiutare
restringere la diagnosi differenziale

42. Esame obiettivo
Anomalie neurologiche
e non
Neuroimmagini
Indagini di laboratorio
Malattia neurodegenerativa da sottostante malattia metabolica
Storia clinica
Ritardo sviluppo
psicomotorio
Epilessia
Anormalità della
funzione
motoria
Autismo