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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
Ana Roberta Melo
Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea
em tumores por meio de um Algoritmo
Genético.
São João del Rei
2016
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
Ana Roberta Melo
Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea em
tumores por meio de um Algoritmo Genético.
Monografia apresentada como requisito da
disciplina de Projeto Orientado em Compu-
tação II do Curso de Bacharelado em Ciência
da Computação da UFSJ.
Orientador: Michelli Marlane Silva Loureiro
Coorientador: Felipe dos Santos Loureiro
Universidade Federal de São João del Rei – UFSJ
Bacharelado em Ciência da Computação
São João del Rei
2016
Ana Roberta Melo
Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea em
tumores por meio de um Algoritmo Genético.
Monografia apresentada como requisito da
disciplina de Projeto Orientado em Compu-
tação II do Curso de Bacharelado em Ciência
da Computação da UFSJ.
Trabalho aprovado. São João del Rei, 30 de novembro de 2016:
Michelli Marlane Silva Loureiro
Orientadora
Felipe dos Santos Loureiro
Professor convidado
Leonardo Chaves Dutra da Rocha
Professor convidado
São João del Rei
2016
Este trabalho é dedicado a única mãe no mundo que poderia
me aguentar - Maria de Fátima Moreira de Melo - e ao
meu melhor amigo e companheiro, Mário Luis.
Agradecimentos
À minha orientadora, Michelli, e meu coorientador, Felipe, por me indicarem o
tema aqui proposto, além da paciência e disponibilização de partes essenciais para este
projeto.
À minha mãe e meu namorado pelo imenso apoio para que tudo desse certo e, por
acreditar em mim quando nem eu acredito. Definição de amor, é o que sinto por vocês.
Aos meus irmãos, Luiz Felipe e Paulo Henrique, e as minhas duas tia-mãe, Lucimary
e Sônia. Amo vocês, muito e sempre.
Aos pais do meu namorado, Maria e Mário, por cederem sua casa e seu amor
durante todos esses longos dias de graduação.
Agradeço também a todos os Professores que me inspiraram ao longo da graduação,
em especial Rafael Sachetto por mostrar o quão bom um professor pode ser e dominar
diversas áreas; Leonardo Rocha pelo seu senso de justiça na vida acadêmica, além de
gentilmente aceitar compor a banca.
Por fim, mas não menos importante, agradeço ao Pedro Henrique pela forte parceria
ao longo dos diversos trabalhos práticos feitos.
Todos vocês fizeram ser possível a finalização desse projeto, juntamente com outros
fatores...
O meu muito obrigado, de coração!
"Quando desejamos o topo do pódio, cada minuto a mais de treino pode mudar o resultado.
Quando erguemos o troféu, sentimos que cada hora dedicada valeu a pena."
(Ayrton Senna)
Resumo
O câncer é hoje uma das principais causas de morte no mundo, com potencial de
crescimento nas próximas décadas. O trabalho aqui proposto consiste na análise
inversa para a solução da equação de biotransferência de calor de Pennes, na tentativa
de definir o valor da perfusão sanguínea para diversos casos. Para isso, um algoritmo
genético (AG) foi implementado e acoplado a um modelo via método dos elementos
finitos (MEF) que reproduz o fenômeno da geração de calor causada pelo tumor. O
AG fornece valores de perfusão sanguínea para o modelo discretizado via MEF e
recebe do mesmo um perfil de temperatura devido àquelas perfusões, este é então
comparado com um perfil medido experimentalmente com o objetivo de minimizar o
erro com o auxílio do AG. Foram implementados três métodos de seleção diferentes,
bem como variando outros parâmetros do AG, de forma a encontrar os melhores
parâmetros que permitam fornecer resultados precisos. Os resultados mostram que
o modelo aqui implementado é capaz de representar perfeitamente o fenômeno e
fornecer dados precisos de perfusão sanguínea.
Palavras-chaves: Algoritmo genético, Perfusão sanguínea, Análise inversa, Simula-
ção numérica.
Abstract
Cancer is nowadays one of the leading causes of death in the world, with growth
potential in the coming decades. The work proposed here is an inverse analysis to
the solution of Pennes bioheat equation in an attempt to set the value of blood
perfusion to several cases. For this, a genetic algorithm (GA) was implemented and
coupled to a finite element method (FEM) model that reproduces the heat generation
phenomenon caused by the tumor. The GA supplies blood perfusion values for the
discretized model via MEF and receives from it a temperature profile generated due
to those perfusions. The temperature profile is then compared with a experimentally
mensured profile with the objective of minimizing the error with the help of GA.
Three different methods of selection were implemented, as well as miscellaneous
other GA parameters in order to find the best parameters that allow to provide
accurate results. The results show that the model here implemented is perfectly able
to represent the phenomenon and provide accurate data for blood perfusion.
Keywords: Genetic algorithm, Blood perfusion, Inverse analysis, Numerical simula-
tion.
Lista de ilustrações
Figura 1 – Proposta do projeto: AG acoplado com o MEF. . . . . . . . . . . . . . 18
Figura 2 – Malha de Elementos Finitos em duas dimensões. Fonte: SOUZA (2003). 20
Figura 3 – Diferentes tipos de elementos finitos. Fonte: SOUZA (2003). . . . . . . 21
Figura 4 – Discretização espacial do tecido saudável (verde) e do cancerígeno
(amarelo). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Figura 5 – Estrutura de funcionamento de um AG tradicional. Fonte: LUCAS (2002). 23
Figura 6 – Exemplo de cromossomo utilizado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Figura 7 – Roleta para seis indivíduos e suas respectivas aptidões. . . . . . . . . . 25
Figura 8 – Exemplificação do corte, cruzamento e mutação. . . . . . . . . . . . . . 27
Figura 9 – Representação em 2D do domínio do problema estudado. . . . . . . . . 28
Figura 10 –Convergência do algoritmo genético para o método de seleção por ranking. 31
Figura 11 –Distribuição de temperaturas no tecido. . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Figura 12 –Diferentes vistas da distribuição de temperaturas no tecido. . . . . . . 35
Figura 13 –Fluxo de calor no tecido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Lista de abreviaturas e siglas
AG Algoritmo Genético
CH Modelo Contínuo Chen e Holmes
CUDA Compute Unified Device Architecture
D Dimensão
INCA Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva
MDF Método das Diferenças Finitas
MEC Método dos Elementos de Contorno
MEF Método dos Elementos Finitos
MVF Método dos Volumes Finitos
OMS Organização Mundial de Saúde
UFSJ Universidade Federal de São João del Rei
WJL Modelo da Equação Biotérmica de Weinbaum, Jiji, e Lemons
Lista de símbolos
𝐿𝑒𝑡𝑟𝑎𝑠 𝑙𝑎𝑡𝑖𝑛𝑎𝑠
𝑐 Calor específico do tecido
𝑐 𝑏 Calor específico do sangue
ℎ Coficiente convectivo de transferência de calor
𝐽 Função objetivo
𝑘 Condutividade térmica do tecido, iteração
𝑙 𝑔 Comprimento do genoma
ℓ 𝑥, ℓ 𝑦 Dimensões do tecido cancerígeno
𝐿 Dimensões do tecido saudável
𝑛 Tamanho da população
𝑛−, 𝑛+ Parâmetros da seleção por nivelamento linear
𝑝 Ponto de cruzamento
𝑝 𝑐 Probabilidade de cruzamento
𝑝𝑖 Probabilidade de seleção
𝑝 𝑚 Probabilidade de mutação
𝑄 𝑚 Geração de calor metabólico
𝑄 𝑝 Fonte de calor devido a perfusão sanguínea
𝑄 𝑟 Geração de calor externo
𝑡 Tempo
𝑇 Temperatura local
𝑇𝑖,𝑁 𝑦 Temperatura obtida pelo processo de otimização na superfície da pele
𝑇 𝑟𝑒𝑓
𝑖,𝑁 𝑦
Temperatura de referência na superfície da pele
𝑇 𝑎 Temperatura arterial
𝑇 𝑎𝑚𝑏 Temperatura ambiente
𝐿𝑒𝑡𝑟𝑎𝑠 𝑔𝑟𝑒𝑔𝑎𝑠
𝛼, 𝛽, 𝛾 Constantes determinadas experimentalmente ou por simulações numéri-
cas
𝜀 Erro numérico
𝜌 Massa específica do tecido
𝜌 𝑏 Massa específica do sangue
𝜔 𝑏 Taxa de perfusão sanguínea
Sumário
1 INTRODUÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.1 Contextualização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.2 Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.3 Justificativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2 TRABALHOS RELACIONADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3 REFERENCIAL TEÓRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.1 Equação de Pennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.2 Método dos Elementos Finitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.3 Algoritmo Genético (AG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.3.1 Cromossomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.3.2 População inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.3.3 Avaliação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.3.4 Seleção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.3.5 Cruzamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.3.6 Mutação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.3.7 Elitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.3.8 Atualização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.3.9 Finalização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4 RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.1 Descrição do problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.2 Validação do modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4.3 Análise dos métodos de seleção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.4 Análise do tamanho da população . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4.5 Análise da taxa de cruzamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
4.6 Análise dos efeitos causados pela geração de calor do tumor . . . . . . . . 34
5 CONCLUSÃO E TRABALHOS FUTUROS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
13
1 INTRODUÇÃO
1.1 Contextualização
Câncer é uma doença ameaçadora, onde milhões de pessoas no mundo inteiro são
afetadas. O câncer é a principal causa de morte no mundo desenvolvido e a segunda
principal causa de morte no mundo em desenvolvimento (JEMAL et al., 2011). Controlar
seu crescimento e curar os afetados é um grande desafio, pois prognósticos e taxas de
sobrevivência para o câncer variam dependendo do tipo, estágio e localização geográfica,
do tumor no paciente.
A presença de um tumor pode ser detectada por meio da distribuição de tempe-
ratura nos tecidos, pois o tumor leva a um aumento local de escoamento de sangue e,
consequentemente, um aumento local de temperatura. Ou seja, por meio de uma equação
de transferência de calor, pode-se encontrar as regiões com maior temperatura e mapear a
área do tumor. Um dos grandes desafios na obtenção do perfil de temperatura por meio
de uma equação de transferência de calor se dá devido a taxa de perfusão sanguínea, que
é um parâmetro difícil de se estimar ou até mesmo mensurar experimentalmente.
1.2 Objetivos
Assim, o objetivo desse trabalho é representar o fenômeno da geração de calor em
tecido saudável e cancerígeno, na intenção de mapear a área do tumor. Para se alcançar
esse objetivo maior, o trabalho é composto pelos seguintes objetivos específicos:
∙ Estimar a taxa de perfusão sanguínea em um tecido cancerígeno inserido em um
tecido saudável, por meio de um algoritmo genético.
∙ Realizar um estudo dos parâmetros do algoritmo genético para este tipo de aplicação.
1.3 Justificativa
Mensurar, ou estimar a perfusão sanguínea - termo fisiológico que se refere ao
processo de fornecimento de sangue arterial nutritivo a um leito capilar no tecido biológico
- é de grande importância para o desenvolvimento de ciências médicas e bioengenharia para
diagnósticos de doenças, estudos farmacêuticos e tratamento de câncer (LI; ZHANG; YI,
2002), pois a sua medição de forma indireta pode revelar vários atributos de anormalidade
no tecido.
Sendo assim, propomos neste trabalho um Algoritmo Genético (AG) que fornece os
valores de perfusão sanguínea do tecido saudável e cancerígeno para um método numérico
que soluciona uma equação diferencial parcial, e recebe o perfil de temperatura gerado
14
devido às perfusões fornecidas. Esse perfil gerado devido às perfusões é comparado com um
perfil de temperatura medido experimentalmente, e a diferença obtida nessa comparação é
minimizada pelo AG até ser obtida a precisão desejada.
15
2 TRABALHOS RELACIONADOS
A temperatura do corpo humano é controlada pela circulação sanguínea, metabo-
lismo local e a transferência de calor entre a pele e o ambiente (DENG; LIU, 2004). É
sabido também que alguns tipos de tumores, como por exemplo, de pele, podem levar a
um aumento local de escoamento de sangue e, consequentemente, um aumento local de
temperatura (LIU; XU, 2000). Assim, medições de perfis de temperatura, transmitância
temporais e sinais de reflectância podem ser uma ferramenta útil na estimativa da presença
de um tecido anormal (RATH et al., 2003; ZHOU; LIU, 2004; KIM; GUO, 2004; MUTHU-
KUMARAN; MISHRA, 2008a; MUTHUKUMARAN; MISHRA, 2008b; ZHOU; ZHANG;
CHEN, 2008; SAKURAI; MARUYAMA; MATSUBARA, 2010; MUTHUKUMARAN et
al., 2011).
O transporte de calor nos tecidos, que é normalmente expresso por uma equação
de transferência de calor, é um processo complicado, uma vez que envolve a condução
térmica nos tecidos, convecção e perfusão sanguínea (fornecimento de sangue arterial a
um leito capilar nos tecidos), e a produção de calor metabólico (KHANAFER; VAFAI,
2009). Dentre os modelos térmicos para modelar a biotransferência de calor pode-se citar
o Modelo Contínuo de Wulff, o Modelo Contínuo de Klinger, o Modelo Contínuo Chen e
Holmes (CH) e o Modelo da Equação Biotérmica de Weinbaum, Jiji, e Lemons (WJL).
Dentre todos os modelos, o mais comumente utilizado para equacionar a biotransfe-
rência de calor e assim, poder estimar a geração de calor causada pelo tumor, foi proposto
por Pennes (1948), o qual permite uma boa aproximação do fenômeno de transferência de
calor em tecido vivo (REIS, 2014). Os parâmetros da equação de Pennes são usualmente
considerados constantes, exceto a perfusão sanguínea, que varia com a temperatura, de
forma que estimar esse parâmetro é um grande desafio (DAS; MISHRA, 2013).
Partridge e Wrobel (2009), propuseram uma técnica para auxiliar no tratamento do
câncer por hipertermia, usando procedimento de análise inversa por meio da combinação
do Método dos Elementos de Contorno (MEC) e de um AG, para a solução da Equação
de transferência de calor de Pennes. Com esse acoplamento, coeficientes que descrevem
propriedades térmicas não-lineares de perfusão de sangue puderam ser identificados. Usando
um modelo em duas dimensões, os resultados encontrados pelos autores tanto para análise
linear, quanto para a quadrática, foram muito próximos daqueles encontrados na análise
direta de Deng e Liu (2004). Porém, em outros casos, o AG encontrou dificuldades na
convergência ou os resultados não foram próximos da análise direta. Os casos que o AG
teve dificuldade, foram aqueles em que a temperatura praticamente não varia na superfície
da pele.
Já Das e Mishra (2013), se concentram na análise de um tumor em um seio
na tentativa de definir sua localização, tamanho e propriedades a partir do perfil de
16
temperatura. Para isso, é considerado um tecido de mama em 2-D infectado com um
tumor, e a transferência de calor no tecido da mama é modelada usando a equação de
transferência de calor de Pennes e solucionada pelo Método dos Volumes Finitos (MVF).
Usando análise inversa, a função objetivo é minimizada usando um AG e como resultado,
é obtida uma estimativa exata da taxa de perfusão sanguínea, localização e espessura do
tumor, quando calculados um por vez. Já quando calculados simultaneamente, há precisões
aceitáveis – com o erro absoluto mais alto sendo 4.95%.
Segundo Nathan (2007), a quimioterapia e a radioterapia são as principais técnicas
de tratamento que existem atualmente, além da retirada cirúrgica do tecido tumoral.
Porém, todas essas técnicas de tratamento são muito agressivas ao corpo humano, de forma
que pesquisas são necessárias para desenvolver um procedimento de diagnóstico simples
e menos caro, sem qualquer efeito colateral. Uma terapia muito estudada e utilizada
atualmente paralelamente ao tratamento por quimioterapia e radioterapia, é a hipertermia.
A hipertermia é baseada em superaquecer o tecido até um limiar de temperatura que
causa a necrose celular. Para que o tratamento tenha sucesso, deve-se elevar a temperatura
acima de 43 ∘
C, atingindo o calor suficiente para matar as células cancerígenas, e não afetar
as células saudáveis. Uma célula normal precisa de temperaturas de aproximadamente
47o
C para morrer, enquanto as células de um tumor são mais frágeis e suscetíveis ao
superaquecimento, assim, o tumor é necrosado sem prejudicar as células ao redor (REIS,
2014). O estudo feito por Kawai et al. (2005) mostra ainda que tratamentos repetidos com
hipertermia matam células com câncer não somente por aquecimento, mas também por
resposta imune induzida.
Dentre as maneiras de realizar o tratamento por meio de hipertermia, pode-se
destacar a baseada na aplicação de nanopartículas magnéticas - descoberta em 1957 e
ainda em fase teste até os dias atuais - que consiste na aplicação de nanopartículas em
tecidos tumorais irregulares e/ou profundos e quando expostas a um campo magnético
alternado de baixa frequência, superaquecem o local (ROSENSWEIG, 2002 apud REIS,
2014).
Recentemente, Reis, Loureiro e Lobosco (2016) propuseram um estudo para simular
o tratamento de tumores por hipertermia, focado na injeção direta de nanopartículas
no espaço extracelular do tumor, considerando o tumor de forma irregular e localizado
na camada muscular, onde o domínio da simulação contém camadas de pele, gordura e
músculo.
Para resolver o modelo tridimensional, Reis, Loureiro e Lobosco (2016) utilizaram
o Método das Diferenças Finitas (MDF) para discretização espacial – sendo que cada
encadeamento de execução (thread) calcula os dados relacionados à sua posição no domínio
discretizado – e um algoritmo preditor-corretor, a fim de reduzir o uso de largura de
17
banda de memória. Os autores apresentam uma implementação paralela eficiente da MDF
adotando a plataforma CUDA (Compute Unified Device Architecture), obtendo um ganho
de 242 vezes em comparação com a execução sequencial.
De forma geral, os resultados encontrados por Reis, Loureiro e Lobosco (2016)
mostram que tanto para o estado permanente quanto para o transiente, próximo a região do
tumor há um aumento de temperatura. Em ambos os casos, é mostrado que a temperatura
do tecido saudável é sempre mantida abaixo de 43o
C, o que consequentemente não leva à
morte das células do tecido. Outro resultado interessante, mostra que mesmo a superfície
da pele sofre pequenas alterações de temperatura na presença de um tumor na camada
muscular – o que é um fato importante e muito útil na detecção da presença de um tumor.
Com base no modelo desenvolvido pelos autores, há a possibilidade de otimização para
que a aplicação de nanopartículas na área do tumor afete o mínimo possível do tecido
saudável.
Neste trabalho foi usado um procedimento de análise inversa, por meio do acopla-
mento do Método dos Elementos Finitos (para a solução da Equação de transferência de
calor de Pennes e representar o fenômeno da geração de calor causado pelo tumor) com
um Algoritmo Genético (para minimizar a diferença da temperatura obtida pela perfusão
inserida no método numérico).
18
3 REFERENCIAL TEÓRICO
O projeto aqui proposto tem como objetivo principal estimar a taxa de perfusão
sanguínea por meio da utilização de um algoritmo genético em um tecido cancerígeno
inserido em um tecido saudável. Para isso, foi usado procedimento de análise inversa por
meio da combinação do MEF e de um AG, para a solução da Equação de biotransferência
de calor de Pennes.
Foi utilizado um modelo discretizado por meio do MEF para representar o fenômeno
da geração de calor causado pelo tumor. O código de elementos finitos (mef.m) recebe
como entrada valores de perfusão sanguínea do tecido saudável e cancerígeno e por meio
da equação de Pennes fornece como saída o perfil de temperatura nos tecidos.
Foi implementado (em Matlab e GNU Octave) então, um AG que fornece os valores
de perfusão sanguínea (população do AG) e recebe o perfil de temperatura gerado devido
às perfusões fornecidas. Esse perfil é então comparado com um perfil de temperatura
medido, o que gera um erro. Esse erro é a função objetivo (Equação (3.1)) a ser minimizada
pelo algoritmo genético, onde 𝑇 𝑟𝑒𝑓
𝑖,𝑁 𝑦
é a temperatura de referência na superfície da pele e
𝑇𝑖,𝑁 𝑦 a temperatura obtida por meio do processo de otimização.
𝐽 =
𝑁 𝑥∑︁
𝑖=1
(︁
𝑇 𝑟𝑒𝑓
𝑖,𝑁 𝑦
− 𝑇𝑖,𝑁 𝑦
)︁2
(3.1)
A otimização começa com alguns valores feitos por suposição para os parâmetros
estimados e o processo continua até ser obtido a precisão desejada.A Figura 1 ilustra o
processo.
Figura 1: Proposta do projeto: AG acoplado com o MEF.
19
3.1 Equação de Pennes
Dentre todos os modelos de equacionamento de biotransferência de calor, o mais
comumente utilizado e que permite estimar a geração de calor causada pelo tumor foi
proposto por Pennes (1948) (REIS, 2014). Segundo Souza (2009), o modelo de Pennes
representa o balanço de energia no interior dos tecidos biológicos por meio da descrição
dos efeitos do metabolismo e da perfusão sanguínea os efeitos da interação térmica entre
o metabolismo, de forma que a geração de calor externa e a perfusão sanguínea são
incorporados na equação tridimensional de condução de calor clássica, sendo escrita por:
∇.𝑘∇𝑇 + 𝑄 𝑝 + 𝑄 𝑚 + 𝑄 𝑟 = 𝜌𝑐
𝜕𝑇
𝜕𝑡
(3.2)
onde 𝑇, 𝜌, 𝑐 e 𝑘 são a temperatura, massa específica, o calor específico e a condutividade
térmica do tecido, respectivamente. 𝑄 𝑝 é a fonte de calor devido a perfusão sanguínea, 𝑄 𝑚
é a geração de calor metabólico, 𝑄 𝑟 é a geração de calor externo, que pode ser causada
por radiação eletromagnética emitida por um laser e micro-ondas, ou por nanopartículas e
𝑡 é o tempo.
Fisicamente, o primeiro termo do lado esquerdo da Equação (3.2) representa a
taxa líquida de condução de calor em um volume de controle por unidade de volume e os
demais termos do lado esquerdo são a taxa de geração de energia por unidade de volume.
O termo do lado direito da Equação (3.2) representa a taxa de aumento de energia interna
dentro de um volume de controle por unidade de volume.
A fonte de calor devido à perfusão sanguínea (𝑄 𝑝) caracteriza-se pela transferência
de calor convectiva realizada pelo sangue por meio da vascularização capilar presente
nos tecidos vivos, que é proporcional a diferença de temperatura do sangue arterial que
entra no tecido e da temperatura do sangue venoso que sai do tecido. A troca de energia
total pelo sangue foi modelada como uma fonte de calor não direcional, cuja magnitude é
proporcional à taxa de perfusão sanguínea e a diferença de temperatura entre o tecido
local e o sangue arterial (CHARNY, 1992). Este termo é dado pela Equação (3.3) como:
𝑄 𝑝 = 𝜔 𝑏 (𝑇) 𝑐 𝑏 (𝑇 𝑎 − 𝑇) (3.3)
onde 𝑐 𝑏 e 𝜔 𝑏 são calor específico e taxa perfusão do sangue, respectivamente e 𝑇 𝑎 é a
temperatura arterial. Assim, levando a Equação (3.3) na Equação (3.2), tem-se a equação
de Pennes:
∇.𝑘∇𝑇 + 𝜔 𝑏 (𝑇) 𝑐 𝑏 (𝑇 𝑎 − 𝑇) + 𝑄 𝑚 + 𝑄 𝑟 = 𝜌𝑐
𝜕𝑇
𝜕𝑡
(3.4)
20
Assim, o modelo de Pennes propõe que nos tecidos vivos a transferência de calor
pode ocorrer por condução (∇.𝑘∇𝑇) entre as camadas teciduais e por convecção (𝑄 𝑝)
entre fluxo sanguíneo e os tecidos circundantes, através do leito capilar, sendo que o efeito
da perfusão sanguínea é assumido como homogêneo e isotrópico (SILVA, 2009).
Na equação de Pennes, todas as propriedades do tecido e do sangue são dependentes
da temperatura, porém, como a variação de temperatura em um processo de geração
de calor é pequena, essas propriedades podem ser consideradas constantes. Apenas 𝜔 𝑏
(taxa de perfusão sanguínea) não é constante, e é dado por 𝜔 𝑏 = (𝛼 + 𝛽𝑇 + 𝛾𝑇2
). Onde os
coeficientes 𝛼, 𝛽 e 𝛾 são valores investigados por análise inversa, ou experimentalmente,
ou por simulações numéricas.
O modelo foi analisado em regime permanente e a perfusão sanguínea não depen-
dente da temperatura, dessa forma, a equação de Pennes se reduz a:
∇.𝑘∇𝑇 + 𝜔 𝑏 𝑐 𝑏 (𝑇 𝑎 − 𝑇) + 𝑄 𝑚 = 0 (3.5)
3.2 Método dos Elementos Finitos
O Método dos Elementos Finitos (MEF) consiste em um método numérico aproxi-
mado para análise de diversos fenômenos físicos que ocorrem em meios contínuos, e que
são descritos por meio de equações diferenciais parciais, com determinadas condições de
contorno e possivelmente com condições iniciais (SOUZA, 2003).
Figura 2: Malha de Elementos Finitos em duas dimensões. Fonte: SOUZA (2003).
A ideia central do MEF é discretizar o domínio, representando-o, ainda que de forma
aproximada, por uma união de número finito de elementos geométricos simples, conforme
ilustra esquematicamente a Figura 2. Os elementos finitos utilizados na discretização
(subdivisão) do domínio do problema são conectados entre si por meio de determinados
pontos, denominados nós ou pontos nodais. Ao conjunto de elementos finitos e pontos
nodais, dá-se, usualmente o nome de malha de elementos finitos. Assim, o MEF tenta
21
resolver um problema complexo, subdividindo-o em uma série de problemas mais simples
(SOUZA, 2003; GIACCHINI, 2012). A Figura 3 mostra diferentes tipos de elementos
finitos.
Figura 3: Diferentes tipos de elementos finitos. Fonte: SOUZA (2003).
Ainda de acordo com Souza (2003), a precisão do método depende da quantidade
de nós e elementos, e do tamanho e tipo dos elementos presentes na malha. Um dos
aspectos mais importantes do MEF diz respeito a sua convergência. Embora trata-se de
um método aproximado, pode-se demonstrar que em uma malha consistente, à medida
que o tamanho dos elementos finitos tende a zero, e consequentemente, a quantidade de
nós tende a infinito, a solução obtida converge para a solução exata do problema. Ou seja,
quanto menor for o tamanho e maior for o número de elementos em uma determinada
malha, mais precisos serão os resultados da análise.
A Equação (3.5) foi discretizada espacialmente por meio do MEF em que o objetivo
desse método é:
∙ Dividir o domínio em elementos, onde nesse trabalho utilizou-se elementos triangulares
com três nós (Figura 4).
∙ Aproximar o campo de temperatura.
∙ Obter um sistema linear da forma KT = F, em que K é uma matriz que depende das
propriedades do tecido, T é o vetor nodal de temperatura e F é um vetor conhecido
correspondente ao metabolismo e condições de contorno.
22
Figura 4: Discretização espacial do tecido saudável (verde) e do cancerígeno (amarelo).
3.3 Algoritmo Genético (AG)
AG são algoritmos de otimização, baseados nos mecanismos de seleção natural. Eles
combinam a sobrevivência entre os melhores indivíduos com uma forma estruturada de
troca de informação genética entre dois indivíduos para formar uma estrutura heurística
de busca. Eles empregam uma estratégia de busca paralela e estruturada, mas aleatória,
que é voltada em direção ao reforço da busca de pontos de "alta aptidão", ou seja, pontos
nos quais a função a ser minimizada (ou maximizada) tem valores relativamente baixos
(ou altos) (LINDEN, 2012).
Apesar de aleatórios, eles não são caminhadas aleatórias não direcionadas, pois
exploram informações históricas para encontrar novos pontos de busca onde são esperados
melhores desempenhos. Isto é feito por meio de processos iterativos, onde cada iteração é
chamada de geração (LINDEN, 2012).
Em um AG, a primeira tarefa é definir o cromossomo. A representação cromossomial
consiste em uma maneira de traduzir a informação do problema em uma maneira viável
de ser tratada pelo computador. Cada pedaço indivisível desta representação é chamado
de um gene.
Com o cromossomo definido, basicamente, o que um algoritmo genético faz é criar
uma população de possíveis respostas para o problema a ser tratado (inicialização) para
depois submetê-la ao processo de evolução, constituído pelas seguintes etapas (LUCAS,
2002; LINDEN, 2012):
Avaliação: avalia-se a aptidão das soluções (indivíduos da população) - é feita uma análise
para que se estabeleça quão bem elas respondem ao problema proposto.
Seleção: indivíduos são selecionados para a reprodução. A probabilidade de uma dada
23
solução i ser selecionada é proporcional à sua aptidão.
Cruzamento: uma vez selecionados os indivíduos, estes passam com uma probabilidade
pré-estabelecida pelo processo de cruzamento (crossover), onde partes dos genes dos pais
são combinadas para geração de filhos. O operador de cruzamento tem associado a ele
uma probabilidade extremamente alta.
Mutação: características dos indivíduos resultantes do processo de reprodução são altera-
das, acrescentando assim variedade à população. O operador de mutação tem associado a
ele uma probabilidade extremamente baixa.
Atualização: os indivíduos criados nesta geração são inseridos na população.
Finalização: verifica se as condições de encerramento da evolução foram atingidas, re-
tornando para a etapa de avaliação em caso negativo e encerrando a execução em caso
positivo.
A Figura 5 esquematiza o funcionamento de um AG.
Figura 5: Estrutura de funcionamento de um AG tradicional. Fonte: LUCAS (2002).
As etapas de um algoritmo genético, descritas nesta seção, foram adaptadas ao
problema de acordo como descrito a seguir:
3.3.1 Cromossomo
No modelo implementado, os indivíduos são os valores de perfusão sanguínea. O
cromossomo é uma sequência binária (vetor), representando tanto a perfusão sanguínea do
24
tecido saudável, quanto do tecido cancerígeno, onde cada metade da sequência representa
uma perfusão. Cada bit, é chamado de gene. A Figura 6 exemplifica um cromossomo.
Figura 6: Exemplo de cromossomo utilizado.
3.3.2 População inicial
Não há um critério para escolha do tamanho da população, de forma que a mesma
fica dependente da experiência adquirida e do próprio problema analisado (CASTRO;
PARTRIDGE, 2006). Assim, o tamanho da população inicial foi um dos parâmetros que
sofreu variação para analisar o comportamento do AG. A população inicial é uma matriz
com duas linhas e n colunas, onde na primeira linha contem indivíduos correspondente à
perfusão sanguínea de um tumor e a segunda linha indivíduos que correspondem à perfusão
sanguínea de um tecido saudável.
3.3.3 Avaliação
A avaliação do cromossomo é a parte mais importante do processo, ela é o link
entre o algoritmo e o problema analisado. Para avaliar o cromossomo no AG é necessário
calcular sua aptidão para sobrevivência em relação aos outros indivíduos da população.
A avaliação é realizada segundo a função objetivo Equação (3.1), de forma que quanto
menor o erro entre o perfil estimado e o perfil de referência, mais apto é o indivíduo.
3.3.4 Seleção
Existem vários métodos de seleção. No presente estudo, será empregado três
diferentes métodos de seleção, de forma a avaliá-los quanto ao problema aqui analisado.
Seleção proporcional à avaliação
Apresentada por Holland (1975). O método usa a aptidão normalizada disposta
em uma “roleta”, sendo que cada indivíduo da população ocupa uma “fatia” proporcional
a sua aptidão normalizada. Assim, aos indivíduos com alta aptidão é dada uma porção
maior da roleta, enquanto aos de aptidão mais baixa é dada uma porção relativamente
menor da roleta. Evidentemente, os indivíduos cujas regiões possuem maior área terão
maior probabilidade de serem selecionados várias vezes.
25
Este método é denominado amostragem universal estocástica. A Figura 7 exemplifica
o método para seis indivíduos e suas respectivas aptidões.
Figura 7: Roleta para seis indivíduos e suas respectivas aptidões.
Como o intuito é minimizar a função objetivo, a probabilidade de seleção 𝑝𝑖 de
cada indivíduo i com aptidão 𝐽𝑖 é dado por:
𝑝𝑖 =
1
𝐽 𝑖
∑︀ 𝑛
𝑘=1
1
𝐽 𝑘
(3.6)
Seleção por nivelamento linear
É baseada na seleção proporcional diferindo apenas em relação à a forma de calcular
a proporção de cada indivíduo. Sugerido por Baker (1989) para eliminar as desvantagens
do uso de seleção proporcional, como por exemplo a geração de um superindivíduo. Para
tal, os indivíduos são ordenados de acordo com os valores de aptidão e o nível n é associado
ao melhor indivíduo e o nível 1, ao pior. Em seguida, a cada indivíduo i é associada uma
probabilidade 𝑝𝑖 de ser selecionado:
𝑝𝑖 =
1
𝑛
[︂
𝑛−
(︁
𝑛+
− 𝑛−
)︁ 𝑖 − 1
𝑛 − 1
]︂
𝑜𝑛𝑑𝑒 𝑖 ∈ {1, 2, ..., 𝑛} , 𝑛−
≥ 0 𝑒 𝑛+
+ 𝑛−
= 2 (3.7)
O valor de 𝑛
𝑛+ representa a probabilidade do melhor indivíduo ser escolhido e
𝑛
𝑛− , a do pior ser escolhido. Como o tamanho da população é constante, as condições
𝑛−
≥ 0 𝑒 𝑛+
+ 𝑛−
= 2 precisam ser satisfeitas. É interessante perceber que cada indivíduo
pertence a um único nível, isto é, mesmo que dois indivíduos tenham a mesma aptidão,
eles apresentam probabilidades diferentes de serem escolhidos (BLICKLE; THIELE, 1996).
26
Seleção por torneio
Apresentada por Goldberg e Deb (1991), a seleção por torneio é feita da seguinte
forma: t indivíduos são escolhidos aleatoriamente da população e o melhor deles é o
escolhido. Este processo é repetido até que se tenha uma nova população. O valor de t é
conhecido como o tamanho do torneio.
3.3.5 Cruzamento
Após dois indivíduos serem selecionados, eles passam para etapa de cruzamento. A
probabilidade de cruzamento (𝑝 𝑐) normalmente utilizada está entre 0,5 e 0,95 (CASTRO;
PARTRIDGE, 2006) e será um dos parâmetros a ser analisado.
Foi realizado o cruzamento pelo operador de dois pontos, que funciona da seguinte
maneira: dados dois genomas x e y de comprimento 𝑙 𝑔, sorteia-se um número p qualquer
tal que 0 < 𝑝 < 𝑙 𝑔
2
, o primeiro filho, 𝑓0, receberá todos os genes x {1...𝑝}∪
{︁
𝑙 𝑔
2
+ 1... 𝑙 𝑔
2
+ 𝑝
}︁
e todos os genes y
{︁
𝑝 + 1... 𝑙 𝑔
2
}︁
∪
{︁
𝑙 𝑔
2
+ 𝑝 + 1...𝑙 𝑔
}︁
, e o segundo filho o inverso. Assim, cada
dois pais irão gerar dois filhos.
3.3.6 Mutação
A probabilidade de mutação 𝑝 𝑚 é a probabilidade de um valor binário de uma dada
posição no cromossomo ser alterado. A mutação é empregada com o objetivo de introduzir
novas informações na população. Sem essa etapa, após vários cruzamentos, a população
pode estar saturada com vários indivíduos iguais. O emprego da mutação aumenta a
diversificação da população e novos pontos no espaço de busca são alcançados. Altas
probabilidades de mutação tornam o cromossomo aleatório, por essa razão, é recomendada
a escolha da probabilidade em relação ao tamanho do cromossomo e da população total.
Vários autores realizaram estudos com o intuito de definir o valor ótimo da taxa
de mutação. DeJong (1975), Hesser e Männer (1990), Greenwell, Angus e Finck (1995)
e Schaffer et al. (1989) obtiverem resultados similares para casos similares. Os estudos
desses autores concordam que a taxa de mutação é função do tamanho da população e do
tamanho do cromossomo. Para uma população constante ao longo das simulações, pode-se
utilizar a expressão proposta por Schaffer et al. (1989), sendo 𝑛 o tamanho da população
e 𝑙 𝑔 o tamanho do cromossomo:
𝑝 𝑚 =
1, 829
𝑛1,073 𝑙0,4867
𝑔
(3.8)
A mutação é aplicada nos indivíduos resultantes do cruzamento. Cada bit do
cromossomo é considerado com a probabilidade 𝑝 𝑚 de sofrer mutação. Se a mutação
ocorrer, um bit originalmente 0 se torna 1 e vice-versa.
27
A Figura 8 exemplifica o processo de cruzamento pelo operador de dois pontos e o
processo de mutação.
Figura 8: Exemplificação do corte, cruzamento e mutação.
3.3.7 Elitismo
No trabalho aqui desenvolvido foi implementado o elitismo. Elitismo é uma pequena
alteração no módulo de população que quase não altera o tempo de processamento, mas
que garante que a performance do AG está sempre crescendo com o decorrer das gerações.
A ideia básica por trás do elitismo é a seguinte: o melhor indivíduo de cada geração
não deve “morrer” junto com a sua geração, mas sim passar para a próxima geração para
garantir que seu genoma seja preservado. Visto que a maioria dos esquemas de avaliação
de performance de um AG medem apenas a adequação da melhor solução dentre todos os
indivíduos, a manutenção do melhor indivíduo da geração k na população da geração 𝑘 + 1
garante que o melhor indivíduo da geração 𝑘 + 1 é pelo menos igual ao melhor indivíduo
da geração k (no pior caso, em que nenhum indivíduo melhor é criado).
3.3.8 Atualização
Por fim, os indivíduos criados nesta geração são inseridos na população.
3.3.9 Finalização
Verifica se as condições de encerramento da evolução foram atingidas, retornando
para a etapa de avaliação em caso negativo e encerrando a execução em caso positivo. A
condição de encerramento adotada foi o número de gerações.
28
4 RESULTADOS
4.1 Descrição do problema
Um tecido cancerígeno incluso em um tecido saudável, é representado pelo domínio
de duas dimensões (2D) conforme na Figura 9.
Figura 9: Representação em 2D do domínio do problema estudado.
Pode-se observar pela Figura 9, que o problema pode ser tratado com simetria. O
tecido saudável tem comprimento 2𝐿 e altura 𝐿 e o tecido cancerígeno tem comprimento
ℓ 𝑥 e altura ℓ 𝑦. As superfícies da esquerda (𝑥 = −𝐿, 𝑦) e da direita (𝑥 = 𝐿, 𝑦), estão
posicionadas distantes do tumor, de forma que não há transferência de calor através das
mesmas (adiabáticas), em que as condições de contorno são: 𝜕𝑇
𝜕𝑥
|(𝑥=±𝐿,𝑦) = 0. A superfície
abaixo do tecido, está na temperatura do corpo, sendo, portanto, isotérmica, com condições
de contorno 𝑇|(𝑥,𝑦=0) = 𝑇 𝑎. A superfície acima do tecido, está exposta ao meio ambiente e
consequentemente, há uma condição de contorno de troca de calor por convecção com o
ar, −𝑘 𝜕𝑇
𝜕𝑥
|(𝑥=±𝐿,𝑦) = ℎ (𝑇 − 𝑇 𝑎𝑚𝑏), em que ℎ é o coeficiente convectivo de transferência de
calor, 𝑇 𝑎𝑚𝑏 é a temperatura ambiente e 𝑇 𝑎 a temperatura do sangue arterial.
As propriedades termofísicas, como massa específica, calor específico, condutividade
térmica, taxa de perfusão sanguínea e a geração de calor metabólico são consideradas
independentes da temperatura.
4.2 Validação do modelo
A validação faz-se necessária para verificar se os parâmetros do AG foram definidos
corretamente.
29
O modelo aqui estudado foi validado comparando seus resultados com resultados
da literatura. Para isso, foi empregado o mesmo caso estudado por Zhang (2008) pelo
método de Lattice Boltzmann e também por Das e Mishra (2013) que avaliaram o caso
por meio do Método dos Volumes Finitos (MVF), conforme descrito a seguir.
Considerando a geometria mostrada na Figura 9, o tecido saudável tem dimensão
𝐿 = 5, 0 𝑐𝑚, a superfície abaixo é isotérmica com temperatura do sangue arterial 𝑇 𝑎 = 37∘
𝐶,
a superfície acima está exposta ao ambiente, trocando calor com o mesmo que se encontra
a 𝑇 𝑎𝑚𝑏 = 20∘
𝐶 e o coeficiente convectivo de transferência de calor é ℎ = 20 𝑊/𝑚2
𝐾.
O tumor tem dimensões ℓ 𝑥 = 𝐿/4 e ℓ 𝑦 = 𝐿/4, estando localizado na mesma posição
mostrada na Figura 1. As propriedades termo físicas consideradas para ambos os tecidos
(saudável e cancerígeno) são: condutividade térmica 𝑘 = 0, 5 𝑊/𝑚𝐾, massa específica
do sangue e dos tecidos 𝜌 = 𝜌 𝑏 = 1052 𝐾𝑔/𝑚3
e calor específico do sangue e dos tecidos,
𝑐 = 𝑐 𝑏 = 3800 𝐽/𝐾𝑔𝐾. Para o tecido saudável, a taxa de geração de calor metabólico é
𝑄 𝑚 = 400 𝑊/𝑚3
e para o tumor 𝑄 𝑚 = 40000 𝑊/𝑚3
. De acordo com essas propriedades,
a taxa de perfusão sanguínea do tecido saudável é 𝜔 𝑏 = 1 x 10−4
e a taxa de perfusão do
tecido cancerígeno é 𝜔 𝑏 = 1 x 10−2
.
Um segundo caso também é avaliado e os resultados comparados com os de Zhang
(2008) e Das e Mishra (2013). Este segundo caso, é composto pelos mesmos parâmetros do
primeiro caso, apenas o calor metabólico do tumor é reduzido para 𝑄 𝑚 = 4000 𝑊/𝑚3
e a
taxa de perfusão sanguínea do tecido cancerígeno é reduzida para 𝜔 𝑏 = 1 x 10−3
.
4.3 Análise dos métodos de seleção
Primeiramente, analisou-se os métodos de seleção implementados. Para isso, no
primeiro caso, fixou-se o tamanho da população em 500 indivíduos e a taxa de crossover
em 80%. Para taxa de mutação foi utilizado a fórmula da Equação 3.8 e o tamanho
do cromossomo em 24 bits. A condição de encerramento adotada foi 200 gerações. Os
resultados podem ser vistos na Tabela 1.
Os resultados da Tabela 1 mostram que o método de seleção por torneio não é
adequado para esse tipo de problema, uma vez que seus resultados não tiveram uma boa
aproximação, chegando a obter uma função objetivo da ordem de 10−1
. Esse comportamento
pode ser explicado devido a aleatoriedade que esse método utiliza na escolha dos indivíduos,
e não seguindo um padrão como os demais métodos de seleção.
Os outros dois métodos, mostram resultados com boas aproximações, de forma que
a seleção por ranking com pais diferentes atingiu o valor exato das perfusões. É importante
notar também que nos dois métodos a estratégia adotada onde não se permite que os pais
que irão sofrer o cruzamento sejam o mesmo indivíduo apresentou resultados mais precisos,
mostrando que essa pode ser uma boa estratégia. Ressalta-se ainda, que essa estratégia
30
Tabela 1: Comparação dos métodos de seleção, para duas estratégias diferentes.
Método de
Estratégia Tecido
Perfusão sanguínea Função
seleção estimada (𝑠−1
) objetivo
Proporcional Pais iguais
Saudável 0,000099
4,022 x 10−3
Cancerígeno 0,012313
Proporcional Pais diferentes
Saudável 0,000100
3,800 x 10−5
Cancerígeno 0,010241
Torneio Pais iguais
Saudável 0,000103
3,216 x 10−2
Cancerígeno 0,006554
Torneio Pais diferentes
Saudável 0,000089
3,553 x 10−1
Cancerígeno 0,052429
Ranking Pais iguais
Saudável 0,000100
8,848 x 10−8
Cancerígeno 0,009999
Ranking Pais diferentes
Saudável 0,000100
8,632 x 10−8
Cancerígeno 0,010000
não quer dizer que dois valores idênticos nunca irão se cruzar, a estratégia apenas garante
que o um indivíduo não cruzará com ele mesmo.
Com o desenvolver das gerações, a população terá valores iguais que certamente
irão se cruzar, mas apesar de serem valores iguais, são indivíduos diferentes. Ao adotar essa
estratégia, fica claro que há uma diversificação maior da população, pois se um indivíduo é
cruzado com ele mesmo, o resultado será sempre ele mesmo, podendo ocorrer a formação
de um superindivíduo, mesmo na seleção por nivelamento linear. Assim, quando força-se
que os pais sejam indivíduos diferentes, a probabilidade de ampliar o espaço de busca
aumenta.
A partir da Tabela 1, pelos métodos de seleção por ranking e proporcional, fica
claro a validação do modelo aqui implementado, uma vez que a função objetivo, a qual
carrega consigo erros numéricos associados a cada ponto nodal superficial da malha,
apresenta valores muito pequenos, mostrando uma concordância entre os valores aqui
estimados e os valores de temperatura reais. Isso reflete diretamente nos valores de perfusões
encontrados, que como podem ser visualizados, apresentam um erro também muito pequeno
se comparados ao valor real.
Assim, o AG aqui implementado e seu acoplamento com o método dos elementos
finitos, constituem uma importante ferramenta na estimativa da perfusão sanguínea em
tecidos cancerígenos presentes nos tecidos saudáveis. O que mostra que a heurística
consegue realizar uma busca e encontrar se não o ótimo global, um ótimo local muito
próximo ao global.
A Figura 10 mostra a evolução do AG ao longo das gerações para o método de
seleção por ranking. De maneira geral, todos os métodos, apresentam uma excelente
convergência, o que mostra mais uma vez que o AG implementado cumpre com eficácia a
31
busca por um valor ótimo.
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Geração
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
FunçãoObjetivo
160 165 170 175 180 185 190 195 200
0
0.5
1
×10-6
20 30 40 50 60 70 80
0
2
4
×10-5
(a) Seleção por ranking: pais iguais.
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Geração
0
1
2
3
4
5
6
7
8
FunçãoObjetivo
160 165 170 175 180 185 190 195 200
0
0.5
1
×10-6
20 30 40 50 60 70
0
1
2
3
×10-3
(b) Seleção por ranking: pais diferentes.
Figura 10: Convergência do algoritmo genético para o método de seleção por ranking.
Agora, utilizando-se o método que obteve os melhores resultados, seleção por
nivelamento linear, e a estratégia de não se permitir que um pai cruze com ele mesmo,
outros parâmetros do AG foram variados, na tentativa de encontrar aqueles melhores
parâmetros que melhor se ajustam nesse tipo de problema e que tornem os resultados com
uma ótima precisão com um menor custo computacional possível.
4.4 Análise do tamanho da população
O próximo passo realizado foi variar o tamanho da população. Para isso, utilizou-se
uma taxa de cruzamento de 80%. Para taxa de mutação foi utilizado a Equação 3.8 (notar
que a formula é sensível ao tamanho da população de forma que agora ela deve mudar
para cada caso realizado). Os resultados podem ser visualizados na Tabela 2.
Tabela 2: Comparação do tamanho da população.
Tamanho da
Tecido
Perfusão sanguínea Função
população (n) estimada (𝑠−1
) objetivo
100
Saudável 0,000102
1,927 x 10−2
Cancerígeno 0,006063
300
Saudável 0,000102
1,033 x 10−2
Cancerígeno 0,012595
400
Saudável 0,000100
1,640 x 10−4
Cancerígeno 0,009503
500
Saudável 0,000100
8,632 x 10−8
Cancerígeno 0,010000
Como foi possível obter os valores exatos de perfusão sanguínea para uma população
de 500 indivíduos, realizou-se a tentativa de reduzir a quantidade de indivíduos com o
objetivo de reduzir o esforço computacional (tempo das simulações). Pode-se observar
32
pela Tabela 2, que os resultados não são lineares com o tamanho da população e que para
valores menores, como 100 e 300, a função objetivo foi da ordem de 10−2
.
Para o tipo de problema aqui analisado, a função objetivo dessa ordem não é
considerado um bom resultado, uma vez que se analisarmos o erro apenas das perfusões
separadamente em relação ao valor esperado, o erro relativo pode chegar a ordem de
40% para o tecido cancerígeno (populações de 100 indivíduos). Observa-se que o valor
de perfusão sanguínea do tecido saudável nesses casos atinge um valor aceitável, porém
a perfusão para o tecido cancerígeno fica distante do esperado. Já para a população de
400 indivíduos, apesar de não chegar ao valor exato das perfusões como no caso de 500
indivíduos, os resultados podem ser considerados bons.
É importante notar que para populações pequenas, a solução é sensível às apro-
ximações de valores iniciais determinadas aleatoriamente pelo algoritmo, isso acontece
porque o espaço de busca é menor. Com o aumento da população, o espaço de busca tende
a aumentar, de forma que o algoritmo fique cada vez menos sensível a esses valores iniciais,
pois quanto mais indivíduos, maior a probabilidade de mais valores distintos estarem
presentes na população.
O critério de finalização do AG para essas simulações também foi de 200 gerações,
porém percebeu-se na prática que quanto menor o tamanho da população, mais o AG
demora para convergir, de forma que para as populações de 100, 300 e 400 indivíduos
ao final de 200 gerações, não houve uma uniformidade de valores de perfusão sanguínea
dos indivíduos, principalmente para o tecido cancerígeno. Assim, para esses tamanhos de
população a simulação foi prolongada até 250 gerações o que possibilitou uma maior unifor-
midade de indivíduos, mesmo assim, os valores não se mostraram totalmente convergidos,
principalmente na população de 100 indivíduos.
A população de 400 apesar de gerar bons resultados têm uma convergência mais
lenta. Dessa forma, como o esforço computacional para 500 indivíduos pode ser equiparado
como o de 400 indivíduos, uma vez que pra 400 será necessário um número maior de
gerações, assim, é possível concluir que 500 indivíduos é um bom valor para população,
pois a solução alcançada por essa quantidade de indivíduos é exata. É de se esperar que
uma maior quantidade de indivíduos também gere a solução exata e que a solução possa
até convergir com mais facilidade (menos gerações), porém é desnecessário, uma vez que
poderá elevar o esforço computacional, pois o tempo de simulação não é proporcional
à quantidade de indivíduos e também porque para 500 indivíduos a convergência foi
satisfatória.
33
4.5 Análise da taxa de cruzamento
Para análise da taxa de cruzamento, foi utilizado então uma população de 500
indivíduos, método de seleção por nivelamento linear, taxa de mutação dada pela Equação
3.8 e a taxa de cruzamento foi variada de acordo com o mostrado na Tabela 3.
Tabela 3: Comparação da taxa de cruzamento, com 500 indivíduos.
Probabilidade de
Tecido
Perfusão sanguínea Função
cruzamento (𝑝 𝑐) estimada (𝑠−1
) objetivo
40%
Saudável 0,000100
3,300 x 10−5
Cancerígeno 0,010185
60%
Saudável 0,000100
8,632 x 10−8
Cancerígeno 0,010000
80%
Saudável 0,000100
8,632 x 10−8
Cancerígeno 0,010000
Ambas probabilidades de cruzamento testadas foram com um número de 250
gerações como critério de finalização. Observa-se que mesmo para uma taxa de cruzamento
baixa, equivalente a 40%, o resultado foi consideravelmente bom apesar de afastado das
demais taxas.
Um caso peculiar, foi que obteve-se o mesmo resultado tanto para uma taxa de
cruzamento de 60%, quanto para a de 80%. Há dois fatores a se considerar: (i) uma taxa
de 60% tem probabilidade de cruzar um menor número de vezes os indivíduos em relação a
uma taxa de 80% e, consequentemente, realizar menos esforço computacional; (ii) deve-se
comparar o valor da função objetivo ao longo das gerações de ambas taxas, para poder
concluir qual atingiu convergência primeiro.
Nos dois casos testados nas Tabelas 3 e 4, a taxa de cruzamento de 80% levou à
uma convergência com um número pouco menor de gerações. É verificada a necessidade de
uma análise mais profunda do ponto de vista de complexidade do algoritmo para indicar
qual o melhor caso.
Em uma tentativa de tentar concluir qual taxa seria a mais indicada para o
problema, foi realizado ainda uma análise para as mesmas probabilidades de cruzamento,
porém utilizando 400 indivíduos e novamente 250 gerações como critério de finalização. A
Tabela 4 ilustra abaixo.
Os resultados para este caso mostram que ao diminuir a probabilidade de cruzamento
de 80% para 60% houve uma melhora nos resultados, porém para uma probabilidade de
40% os resultados são mais afastados do esperado, assim como ocorreu com 500 indivíduos.
Assim, fica claro que uma baixa probabilidade de cruzamento leva a uma perda de
precisão, porém não indica que quanto maior a taxa de cruzamento, maior a precisão. Isso
acontece porque quanto mais alta a probabilidade de cruzamento mais rapidamente novos
34
Tabela 4: Comparação da taxa de cruzamento, com 400 indivíduos.
Probabilidade de
Tecido
Perfusão sanguínea Função
cruzamento (𝑝 𝑐) estimada (𝑠−1
) objetivo
40%
Saudável 0,000099
2,768 x 10−3
Cancerígeno 0,011469
60%
Saudável 0,000100
4,000 x 10−6
Cancerígeno 0,010049
80%
Saudável 0,000100
1,640 10−4
Cancerígeno 0,009503
indivíduos são introduzidos na população. Por outro lado, se a probabilidade é muito alta,
indivíduos com alto nível de aptidão podem ser removidos rapidamente da população, o
que representa uma perda de boas soluções.
4.6 Análise dos efeitos causados pela geração de calor do tumor
Com os melhores parâmetros do AG aqui determinado, seleção por nivelamento
linear, probabilidade de cruzamento de 80%, taxa de mutação determinada pela Equação
3.8 e população de 500 indivíduos, o AG então gera as perfusões sanguíneas dos tecidos
saudável e cancerígeno de forma exata, de acordo com os dados usados na validação. As
perfusões são introduzidas no modelo discretizado via MEF para representar a transferência
de calor nos tecidos por meio da equação de Pennes. A distribuição de temperatura no
tecido gerada por esse AG pode ser visualizada na Figura 11. A Figura 12 mostra a
distribuição de temperatura em diferentes vistas.
Figura 11: Distribuição de temperaturas no tecido.
As Figuras 11 e 12 mostram que a região do tumor há uma elevação da temperatura,
como era de se esperar, pois a presença do tumor tende a elevar a temperatura na região.
35
(a) (b)
(c) (d)
Figura 12: Diferentes vistas da distribuição de temperaturas no tecido.
Pode-se notar que as temperaturas nessa região chegam na faixa de 37∘
𝐶. Como a
função objetivo apresenta valor muito pequeno e as perfusões geradas pelo AG são bem
aproximadas, a distribuição de temperatura é verdadeira.
-0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04
x (cm)
-0.01
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
Fluxodecalor(W/m²)
Figura 13: Fluxo de calor no tecido.
Como as temperaturas na região do tumor e no interior do corpo são mais elevadas,
é de se esperar uma transferência de calor maior, uma vez que a transferência de calor
é função do gradiente de temperatura, e é exatamente isso o que mostra a Figura 13. A
36
Figura 13 mostra os vetores do fluxo de calor no tecido. É possível observar ainda que,
como era de se esperar, na superfície em contato com o ambiente, praticamente não há
transferência de calor, uma vez que o gradiente de temperatura é quase nulo nessa região.
Dessa maneira, fica comprovado também do ponto de vista da transferência de
calor que o AG aqui implementado é capaz de fornecer perfusões reais, de forma a permitir
que o fenômeno seja reproduzido corretamente.
Por fim, o segundo caso descrito na seção 4.2 foi simulado com os melhores
parâmetros definidos no caso 1: população de 500 indivíduos, taxa de cruzamento de
80%, método de seleção por nivelamento linear e a taxa de mutação mais uma vez dada
pela Equação 3.8. Como resultado foi obtido os valores de perfusão sanguínea do tecido
saudável e cancerígeno, 𝜔 𝑏 = 0,0001 𝑠−1
e 𝜔 𝑏 = 0,0010 𝑠−1
, respectivamente, que são
exatamente os valores que se esperava, de acordo com Zhang (2008) e Das e Mishra (2013).
O valor da função objetivo obtido foi 7,236 x 10−7
.
37
5 CONCLUSÃO E TRABALHOS FUTUROS
Mensurar ou estimar a perfusão sanguínea é de grande importância para diagnósticos
de doenças, estudos farmacêuticos e tratamento de câncer, pois a sua medição de forma
indireta pode revelar vários atributos de anormalidade no tecido. De forma geral, pode-se
afirmar que o algoritmo genético implementado é capaz de predizer valores de perfusão
sanguínea para os tecidos saudável e cancerígeno de forma precisa, o que representa um
passo importante no estudo da equação de transferência de calor de Pennes, a qual é
capaz de descrever o fluxo de calor ao longo de tecidos cancerígenos presentes em tecidos
saudáveis.
Por meio dos estudos realizados, foi constatado que a presença do tumor tende
a elevar a temperatura na região, e esse projeto aqui proposto consegue verificar tal
fato. Convém destacar também que com a variação de alguns parâmetros do AG, foram
detectados comportamentos importantes do mesmo. Por exemplo, o tamanho da população
tem influência direta na precisão e performance, e não há ainda na literatura um valor
ótimo de número de indivíduos, de forma que a escolha fica dependente da experiência
adquirida no processo de otimização e do tipo de problema. Foi demonstrado também,
que deve haver um controle na escolha da taxa de cruzamento, não sendo nem muito alta,
nem muito baixa e, que a probabilidade de cruzamento, está ligada à convergência do AG
e também ao esforço computacional e à precisão das soluções.
Ao longo da pesquisa, foram detectados alguns pontos que necessitam ainda de um
estudo mais específico, o qual será realizado nas próximas etapas da mesma, uma vez que
essa pesquisa será continuada. A seguir está listado esses pontos:
∙ Realizar um estudo de análise de complexidade do AG implementado, para dizer
exatamente o quanto pode ser ganho tanto em tempo de execução, quanto em
utilização de memória. Foi notado na prática que alguns parâmetros do AG são
capazes de reduzir consideravelmente o esforço computacional, porém é necessário
um estudo mais profundo.
∙ Tornar a perfusão sanguínea dependente da temperatura, para tornar o modelo mais
real do ponto de vista da transferência de calor. Essa dependência pode ser linear
ou quadrática. Outro passo importante também é realizar a discretização em três
dimensões, representando mais fielmente os tecidos.
∙ Introduzir no modelo os fenômenos gerados nos tratamentos de tumores, como por
exemplo, hipertermia e injeção de nanopartículas.
38
Referências
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Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea em tumores por meio de um algoritmo genético

  • 1. UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI Ana Roberta Melo Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea em tumores por meio de um Algoritmo Genético. São João del Rei 2016
  • 2. UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI Ana Roberta Melo Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea em tumores por meio de um Algoritmo Genético. Monografia apresentada como requisito da disciplina de Projeto Orientado em Compu- tação II do Curso de Bacharelado em Ciência da Computação da UFSJ. Orientador: Michelli Marlane Silva Loureiro Coorientador: Felipe dos Santos Loureiro Universidade Federal de São João del Rei – UFSJ Bacharelado em Ciência da Computação São João del Rei 2016
  • 3. Ana Roberta Melo Estimação do parâmetro de perfusão sanguínea em tumores por meio de um Algoritmo Genético. Monografia apresentada como requisito da disciplina de Projeto Orientado em Compu- tação II do Curso de Bacharelado em Ciência da Computação da UFSJ. Trabalho aprovado. São João del Rei, 30 de novembro de 2016: Michelli Marlane Silva Loureiro Orientadora Felipe dos Santos Loureiro Professor convidado Leonardo Chaves Dutra da Rocha Professor convidado São João del Rei 2016
  • 4. Este trabalho é dedicado a única mãe no mundo que poderia me aguentar - Maria de Fátima Moreira de Melo - e ao meu melhor amigo e companheiro, Mário Luis.
  • 5. Agradecimentos À minha orientadora, Michelli, e meu coorientador, Felipe, por me indicarem o tema aqui proposto, além da paciência e disponibilização de partes essenciais para este projeto. À minha mãe e meu namorado pelo imenso apoio para que tudo desse certo e, por acreditar em mim quando nem eu acredito. Definição de amor, é o que sinto por vocês. Aos meus irmãos, Luiz Felipe e Paulo Henrique, e as minhas duas tia-mãe, Lucimary e Sônia. Amo vocês, muito e sempre. Aos pais do meu namorado, Maria e Mário, por cederem sua casa e seu amor durante todos esses longos dias de graduação. Agradeço também a todos os Professores que me inspiraram ao longo da graduação, em especial Rafael Sachetto por mostrar o quão bom um professor pode ser e dominar diversas áreas; Leonardo Rocha pelo seu senso de justiça na vida acadêmica, além de gentilmente aceitar compor a banca. Por fim, mas não menos importante, agradeço ao Pedro Henrique pela forte parceria ao longo dos diversos trabalhos práticos feitos. Todos vocês fizeram ser possível a finalização desse projeto, juntamente com outros fatores... O meu muito obrigado, de coração!
  • 6. "Quando desejamos o topo do pódio, cada minuto a mais de treino pode mudar o resultado. Quando erguemos o troféu, sentimos que cada hora dedicada valeu a pena." (Ayrton Senna)
  • 7. Resumo O câncer é hoje uma das principais causas de morte no mundo, com potencial de crescimento nas próximas décadas. O trabalho aqui proposto consiste na análise inversa para a solução da equação de biotransferência de calor de Pennes, na tentativa de definir o valor da perfusão sanguínea para diversos casos. Para isso, um algoritmo genético (AG) foi implementado e acoplado a um modelo via método dos elementos finitos (MEF) que reproduz o fenômeno da geração de calor causada pelo tumor. O AG fornece valores de perfusão sanguínea para o modelo discretizado via MEF e recebe do mesmo um perfil de temperatura devido àquelas perfusões, este é então comparado com um perfil medido experimentalmente com o objetivo de minimizar o erro com o auxílio do AG. Foram implementados três métodos de seleção diferentes, bem como variando outros parâmetros do AG, de forma a encontrar os melhores parâmetros que permitam fornecer resultados precisos. Os resultados mostram que o modelo aqui implementado é capaz de representar perfeitamente o fenômeno e fornecer dados precisos de perfusão sanguínea. Palavras-chaves: Algoritmo genético, Perfusão sanguínea, Análise inversa, Simula- ção numérica.
  • 8. Abstract Cancer is nowadays one of the leading causes of death in the world, with growth potential in the coming decades. The work proposed here is an inverse analysis to the solution of Pennes bioheat equation in an attempt to set the value of blood perfusion to several cases. For this, a genetic algorithm (GA) was implemented and coupled to a finite element method (FEM) model that reproduces the heat generation phenomenon caused by the tumor. The GA supplies blood perfusion values for the discretized model via MEF and receives from it a temperature profile generated due to those perfusions. The temperature profile is then compared with a experimentally mensured profile with the objective of minimizing the error with the help of GA. Three different methods of selection were implemented, as well as miscellaneous other GA parameters in order to find the best parameters that allow to provide accurate results. The results show that the model here implemented is perfectly able to represent the phenomenon and provide accurate data for blood perfusion. Keywords: Genetic algorithm, Blood perfusion, Inverse analysis, Numerical simula- tion.
  • 9. Lista de ilustrações Figura 1 – Proposta do projeto: AG acoplado com o MEF. . . . . . . . . . . . . . 18 Figura 2 – Malha de Elementos Finitos em duas dimensões. Fonte: SOUZA (2003). 20 Figura 3 – Diferentes tipos de elementos finitos. Fonte: SOUZA (2003). . . . . . . 21 Figura 4 – Discretização espacial do tecido saudável (verde) e do cancerígeno (amarelo). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Figura 5 – Estrutura de funcionamento de um AG tradicional. Fonte: LUCAS (2002). 23 Figura 6 – Exemplo de cromossomo utilizado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Figura 7 – Roleta para seis indivíduos e suas respectivas aptidões. . . . . . . . . . 25 Figura 8 – Exemplificação do corte, cruzamento e mutação. . . . . . . . . . . . . . 27 Figura 9 – Representação em 2D do domínio do problema estudado. . . . . . . . . 28 Figura 10 –Convergência do algoritmo genético para o método de seleção por ranking. 31 Figura 11 –Distribuição de temperaturas no tecido. . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Figura 12 –Diferentes vistas da distribuição de temperaturas no tecido. . . . . . . 35 Figura 13 –Fluxo de calor no tecido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
  • 10. Lista de abreviaturas e siglas AG Algoritmo Genético CH Modelo Contínuo Chen e Holmes CUDA Compute Unified Device Architecture D Dimensão INCA Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva MDF Método das Diferenças Finitas MEC Método dos Elementos de Contorno MEF Método dos Elementos Finitos MVF Método dos Volumes Finitos OMS Organização Mundial de Saúde UFSJ Universidade Federal de São João del Rei WJL Modelo da Equação Biotérmica de Weinbaum, Jiji, e Lemons
  • 11. Lista de símbolos 𝐿𝑒𝑡𝑟𝑎𝑠 𝑙𝑎𝑡𝑖𝑛𝑎𝑠 𝑐 Calor específico do tecido 𝑐 𝑏 Calor específico do sangue ℎ Coficiente convectivo de transferência de calor 𝐽 Função objetivo 𝑘 Condutividade térmica do tecido, iteração 𝑙 𝑔 Comprimento do genoma ℓ 𝑥, ℓ 𝑦 Dimensões do tecido cancerígeno 𝐿 Dimensões do tecido saudável 𝑛 Tamanho da população 𝑛−, 𝑛+ Parâmetros da seleção por nivelamento linear 𝑝 Ponto de cruzamento 𝑝 𝑐 Probabilidade de cruzamento 𝑝𝑖 Probabilidade de seleção 𝑝 𝑚 Probabilidade de mutação 𝑄 𝑚 Geração de calor metabólico 𝑄 𝑝 Fonte de calor devido a perfusão sanguínea 𝑄 𝑟 Geração de calor externo 𝑡 Tempo 𝑇 Temperatura local 𝑇𝑖,𝑁 𝑦 Temperatura obtida pelo processo de otimização na superfície da pele 𝑇 𝑟𝑒𝑓 𝑖,𝑁 𝑦 Temperatura de referência na superfície da pele 𝑇 𝑎 Temperatura arterial 𝑇 𝑎𝑚𝑏 Temperatura ambiente
  • 12. 𝐿𝑒𝑡𝑟𝑎𝑠 𝑔𝑟𝑒𝑔𝑎𝑠 𝛼, 𝛽, 𝛾 Constantes determinadas experimentalmente ou por simulações numéri- cas 𝜀 Erro numérico 𝜌 Massa específica do tecido 𝜌 𝑏 Massa específica do sangue 𝜔 𝑏 Taxa de perfusão sanguínea
  • 13. Sumário 1 INTRODUÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1.1 Contextualização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1.2 Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1.3 Justificativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2 TRABALHOS RELACIONADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 3 REFERENCIAL TEÓRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3.1 Equação de Pennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.2 Método dos Elementos Finitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 3.3 Algoritmo Genético (AG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.3.1 Cromossomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 3.3.2 População inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.3.3 Avaliação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.3.4 Seleção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.3.5 Cruzamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.3.6 Mutação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.3.7 Elitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.3.8 Atualização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.3.9 Finalização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4 RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.1 Descrição do problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.2 Validação do modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3 Análise dos métodos de seleção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 4.4 Análise do tamanho da população . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 4.5 Análise da taxa de cruzamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.6 Análise dos efeitos causados pela geração de calor do tumor . . . . . . . . 34 5 CONCLUSÃO E TRABALHOS FUTUROS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
  • 14. 13 1 INTRODUÇÃO 1.1 Contextualização Câncer é uma doença ameaçadora, onde milhões de pessoas no mundo inteiro são afetadas. O câncer é a principal causa de morte no mundo desenvolvido e a segunda principal causa de morte no mundo em desenvolvimento (JEMAL et al., 2011). Controlar seu crescimento e curar os afetados é um grande desafio, pois prognósticos e taxas de sobrevivência para o câncer variam dependendo do tipo, estágio e localização geográfica, do tumor no paciente. A presença de um tumor pode ser detectada por meio da distribuição de tempe- ratura nos tecidos, pois o tumor leva a um aumento local de escoamento de sangue e, consequentemente, um aumento local de temperatura. Ou seja, por meio de uma equação de transferência de calor, pode-se encontrar as regiões com maior temperatura e mapear a área do tumor. Um dos grandes desafios na obtenção do perfil de temperatura por meio de uma equação de transferência de calor se dá devido a taxa de perfusão sanguínea, que é um parâmetro difícil de se estimar ou até mesmo mensurar experimentalmente. 1.2 Objetivos Assim, o objetivo desse trabalho é representar o fenômeno da geração de calor em tecido saudável e cancerígeno, na intenção de mapear a área do tumor. Para se alcançar esse objetivo maior, o trabalho é composto pelos seguintes objetivos específicos: ∙ Estimar a taxa de perfusão sanguínea em um tecido cancerígeno inserido em um tecido saudável, por meio de um algoritmo genético. ∙ Realizar um estudo dos parâmetros do algoritmo genético para este tipo de aplicação. 1.3 Justificativa Mensurar, ou estimar a perfusão sanguínea - termo fisiológico que se refere ao processo de fornecimento de sangue arterial nutritivo a um leito capilar no tecido biológico - é de grande importância para o desenvolvimento de ciências médicas e bioengenharia para diagnósticos de doenças, estudos farmacêuticos e tratamento de câncer (LI; ZHANG; YI, 2002), pois a sua medição de forma indireta pode revelar vários atributos de anormalidade no tecido. Sendo assim, propomos neste trabalho um Algoritmo Genético (AG) que fornece os valores de perfusão sanguínea do tecido saudável e cancerígeno para um método numérico que soluciona uma equação diferencial parcial, e recebe o perfil de temperatura gerado
  • 15. 14 devido às perfusões fornecidas. Esse perfil gerado devido às perfusões é comparado com um perfil de temperatura medido experimentalmente, e a diferença obtida nessa comparação é minimizada pelo AG até ser obtida a precisão desejada.
  • 16. 15 2 TRABALHOS RELACIONADOS A temperatura do corpo humano é controlada pela circulação sanguínea, metabo- lismo local e a transferência de calor entre a pele e o ambiente (DENG; LIU, 2004). É sabido também que alguns tipos de tumores, como por exemplo, de pele, podem levar a um aumento local de escoamento de sangue e, consequentemente, um aumento local de temperatura (LIU; XU, 2000). Assim, medições de perfis de temperatura, transmitância temporais e sinais de reflectância podem ser uma ferramenta útil na estimativa da presença de um tecido anormal (RATH et al., 2003; ZHOU; LIU, 2004; KIM; GUO, 2004; MUTHU- KUMARAN; MISHRA, 2008a; MUTHUKUMARAN; MISHRA, 2008b; ZHOU; ZHANG; CHEN, 2008; SAKURAI; MARUYAMA; MATSUBARA, 2010; MUTHUKUMARAN et al., 2011). O transporte de calor nos tecidos, que é normalmente expresso por uma equação de transferência de calor, é um processo complicado, uma vez que envolve a condução térmica nos tecidos, convecção e perfusão sanguínea (fornecimento de sangue arterial a um leito capilar nos tecidos), e a produção de calor metabólico (KHANAFER; VAFAI, 2009). Dentre os modelos térmicos para modelar a biotransferência de calor pode-se citar o Modelo Contínuo de Wulff, o Modelo Contínuo de Klinger, o Modelo Contínuo Chen e Holmes (CH) e o Modelo da Equação Biotérmica de Weinbaum, Jiji, e Lemons (WJL). Dentre todos os modelos, o mais comumente utilizado para equacionar a biotransfe- rência de calor e assim, poder estimar a geração de calor causada pelo tumor, foi proposto por Pennes (1948), o qual permite uma boa aproximação do fenômeno de transferência de calor em tecido vivo (REIS, 2014). Os parâmetros da equação de Pennes são usualmente considerados constantes, exceto a perfusão sanguínea, que varia com a temperatura, de forma que estimar esse parâmetro é um grande desafio (DAS; MISHRA, 2013). Partridge e Wrobel (2009), propuseram uma técnica para auxiliar no tratamento do câncer por hipertermia, usando procedimento de análise inversa por meio da combinação do Método dos Elementos de Contorno (MEC) e de um AG, para a solução da Equação de transferência de calor de Pennes. Com esse acoplamento, coeficientes que descrevem propriedades térmicas não-lineares de perfusão de sangue puderam ser identificados. Usando um modelo em duas dimensões, os resultados encontrados pelos autores tanto para análise linear, quanto para a quadrática, foram muito próximos daqueles encontrados na análise direta de Deng e Liu (2004). Porém, em outros casos, o AG encontrou dificuldades na convergência ou os resultados não foram próximos da análise direta. Os casos que o AG teve dificuldade, foram aqueles em que a temperatura praticamente não varia na superfície da pele. Já Das e Mishra (2013), se concentram na análise de um tumor em um seio na tentativa de definir sua localização, tamanho e propriedades a partir do perfil de
  • 17. 16 temperatura. Para isso, é considerado um tecido de mama em 2-D infectado com um tumor, e a transferência de calor no tecido da mama é modelada usando a equação de transferência de calor de Pennes e solucionada pelo Método dos Volumes Finitos (MVF). Usando análise inversa, a função objetivo é minimizada usando um AG e como resultado, é obtida uma estimativa exata da taxa de perfusão sanguínea, localização e espessura do tumor, quando calculados um por vez. Já quando calculados simultaneamente, há precisões aceitáveis – com o erro absoluto mais alto sendo 4.95%. Segundo Nathan (2007), a quimioterapia e a radioterapia são as principais técnicas de tratamento que existem atualmente, além da retirada cirúrgica do tecido tumoral. Porém, todas essas técnicas de tratamento são muito agressivas ao corpo humano, de forma que pesquisas são necessárias para desenvolver um procedimento de diagnóstico simples e menos caro, sem qualquer efeito colateral. Uma terapia muito estudada e utilizada atualmente paralelamente ao tratamento por quimioterapia e radioterapia, é a hipertermia. A hipertermia é baseada em superaquecer o tecido até um limiar de temperatura que causa a necrose celular. Para que o tratamento tenha sucesso, deve-se elevar a temperatura acima de 43 ∘ C, atingindo o calor suficiente para matar as células cancerígenas, e não afetar as células saudáveis. Uma célula normal precisa de temperaturas de aproximadamente 47o C para morrer, enquanto as células de um tumor são mais frágeis e suscetíveis ao superaquecimento, assim, o tumor é necrosado sem prejudicar as células ao redor (REIS, 2014). O estudo feito por Kawai et al. (2005) mostra ainda que tratamentos repetidos com hipertermia matam células com câncer não somente por aquecimento, mas também por resposta imune induzida. Dentre as maneiras de realizar o tratamento por meio de hipertermia, pode-se destacar a baseada na aplicação de nanopartículas magnéticas - descoberta em 1957 e ainda em fase teste até os dias atuais - que consiste na aplicação de nanopartículas em tecidos tumorais irregulares e/ou profundos e quando expostas a um campo magnético alternado de baixa frequência, superaquecem o local (ROSENSWEIG, 2002 apud REIS, 2014). Recentemente, Reis, Loureiro e Lobosco (2016) propuseram um estudo para simular o tratamento de tumores por hipertermia, focado na injeção direta de nanopartículas no espaço extracelular do tumor, considerando o tumor de forma irregular e localizado na camada muscular, onde o domínio da simulação contém camadas de pele, gordura e músculo. Para resolver o modelo tridimensional, Reis, Loureiro e Lobosco (2016) utilizaram o Método das Diferenças Finitas (MDF) para discretização espacial – sendo que cada encadeamento de execução (thread) calcula os dados relacionados à sua posição no domínio discretizado – e um algoritmo preditor-corretor, a fim de reduzir o uso de largura de
  • 18. 17 banda de memória. Os autores apresentam uma implementação paralela eficiente da MDF adotando a plataforma CUDA (Compute Unified Device Architecture), obtendo um ganho de 242 vezes em comparação com a execução sequencial. De forma geral, os resultados encontrados por Reis, Loureiro e Lobosco (2016) mostram que tanto para o estado permanente quanto para o transiente, próximo a região do tumor há um aumento de temperatura. Em ambos os casos, é mostrado que a temperatura do tecido saudável é sempre mantida abaixo de 43o C, o que consequentemente não leva à morte das células do tecido. Outro resultado interessante, mostra que mesmo a superfície da pele sofre pequenas alterações de temperatura na presença de um tumor na camada muscular – o que é um fato importante e muito útil na detecção da presença de um tumor. Com base no modelo desenvolvido pelos autores, há a possibilidade de otimização para que a aplicação de nanopartículas na área do tumor afete o mínimo possível do tecido saudável. Neste trabalho foi usado um procedimento de análise inversa, por meio do acopla- mento do Método dos Elementos Finitos (para a solução da Equação de transferência de calor de Pennes e representar o fenômeno da geração de calor causado pelo tumor) com um Algoritmo Genético (para minimizar a diferença da temperatura obtida pela perfusão inserida no método numérico).
  • 19. 18 3 REFERENCIAL TEÓRICO O projeto aqui proposto tem como objetivo principal estimar a taxa de perfusão sanguínea por meio da utilização de um algoritmo genético em um tecido cancerígeno inserido em um tecido saudável. Para isso, foi usado procedimento de análise inversa por meio da combinação do MEF e de um AG, para a solução da Equação de biotransferência de calor de Pennes. Foi utilizado um modelo discretizado por meio do MEF para representar o fenômeno da geração de calor causado pelo tumor. O código de elementos finitos (mef.m) recebe como entrada valores de perfusão sanguínea do tecido saudável e cancerígeno e por meio da equação de Pennes fornece como saída o perfil de temperatura nos tecidos. Foi implementado (em Matlab e GNU Octave) então, um AG que fornece os valores de perfusão sanguínea (população do AG) e recebe o perfil de temperatura gerado devido às perfusões fornecidas. Esse perfil é então comparado com um perfil de temperatura medido, o que gera um erro. Esse erro é a função objetivo (Equação (3.1)) a ser minimizada pelo algoritmo genético, onde 𝑇 𝑟𝑒𝑓 𝑖,𝑁 𝑦 é a temperatura de referência na superfície da pele e 𝑇𝑖,𝑁 𝑦 a temperatura obtida por meio do processo de otimização. 𝐽 = 𝑁 𝑥∑︁ 𝑖=1 (︁ 𝑇 𝑟𝑒𝑓 𝑖,𝑁 𝑦 − 𝑇𝑖,𝑁 𝑦 )︁2 (3.1) A otimização começa com alguns valores feitos por suposição para os parâmetros estimados e o processo continua até ser obtido a precisão desejada.A Figura 1 ilustra o processo. Figura 1: Proposta do projeto: AG acoplado com o MEF.
  • 20. 19 3.1 Equação de Pennes Dentre todos os modelos de equacionamento de biotransferência de calor, o mais comumente utilizado e que permite estimar a geração de calor causada pelo tumor foi proposto por Pennes (1948) (REIS, 2014). Segundo Souza (2009), o modelo de Pennes representa o balanço de energia no interior dos tecidos biológicos por meio da descrição dos efeitos do metabolismo e da perfusão sanguínea os efeitos da interação térmica entre o metabolismo, de forma que a geração de calor externa e a perfusão sanguínea são incorporados na equação tridimensional de condução de calor clássica, sendo escrita por: ∇.𝑘∇𝑇 + 𝑄 𝑝 + 𝑄 𝑚 + 𝑄 𝑟 = 𝜌𝑐 𝜕𝑇 𝜕𝑡 (3.2) onde 𝑇, 𝜌, 𝑐 e 𝑘 são a temperatura, massa específica, o calor específico e a condutividade térmica do tecido, respectivamente. 𝑄 𝑝 é a fonte de calor devido a perfusão sanguínea, 𝑄 𝑚 é a geração de calor metabólico, 𝑄 𝑟 é a geração de calor externo, que pode ser causada por radiação eletromagnética emitida por um laser e micro-ondas, ou por nanopartículas e 𝑡 é o tempo. Fisicamente, o primeiro termo do lado esquerdo da Equação (3.2) representa a taxa líquida de condução de calor em um volume de controle por unidade de volume e os demais termos do lado esquerdo são a taxa de geração de energia por unidade de volume. O termo do lado direito da Equação (3.2) representa a taxa de aumento de energia interna dentro de um volume de controle por unidade de volume. A fonte de calor devido à perfusão sanguínea (𝑄 𝑝) caracteriza-se pela transferência de calor convectiva realizada pelo sangue por meio da vascularização capilar presente nos tecidos vivos, que é proporcional a diferença de temperatura do sangue arterial que entra no tecido e da temperatura do sangue venoso que sai do tecido. A troca de energia total pelo sangue foi modelada como uma fonte de calor não direcional, cuja magnitude é proporcional à taxa de perfusão sanguínea e a diferença de temperatura entre o tecido local e o sangue arterial (CHARNY, 1992). Este termo é dado pela Equação (3.3) como: 𝑄 𝑝 = 𝜔 𝑏 (𝑇) 𝑐 𝑏 (𝑇 𝑎 − 𝑇) (3.3) onde 𝑐 𝑏 e 𝜔 𝑏 são calor específico e taxa perfusão do sangue, respectivamente e 𝑇 𝑎 é a temperatura arterial. Assim, levando a Equação (3.3) na Equação (3.2), tem-se a equação de Pennes: ∇.𝑘∇𝑇 + 𝜔 𝑏 (𝑇) 𝑐 𝑏 (𝑇 𝑎 − 𝑇) + 𝑄 𝑚 + 𝑄 𝑟 = 𝜌𝑐 𝜕𝑇 𝜕𝑡 (3.4)
  • 21. 20 Assim, o modelo de Pennes propõe que nos tecidos vivos a transferência de calor pode ocorrer por condução (∇.𝑘∇𝑇) entre as camadas teciduais e por convecção (𝑄 𝑝) entre fluxo sanguíneo e os tecidos circundantes, através do leito capilar, sendo que o efeito da perfusão sanguínea é assumido como homogêneo e isotrópico (SILVA, 2009). Na equação de Pennes, todas as propriedades do tecido e do sangue são dependentes da temperatura, porém, como a variação de temperatura em um processo de geração de calor é pequena, essas propriedades podem ser consideradas constantes. Apenas 𝜔 𝑏 (taxa de perfusão sanguínea) não é constante, e é dado por 𝜔 𝑏 = (𝛼 + 𝛽𝑇 + 𝛾𝑇2 ). Onde os coeficientes 𝛼, 𝛽 e 𝛾 são valores investigados por análise inversa, ou experimentalmente, ou por simulações numéricas. O modelo foi analisado em regime permanente e a perfusão sanguínea não depen- dente da temperatura, dessa forma, a equação de Pennes se reduz a: ∇.𝑘∇𝑇 + 𝜔 𝑏 𝑐 𝑏 (𝑇 𝑎 − 𝑇) + 𝑄 𝑚 = 0 (3.5) 3.2 Método dos Elementos Finitos O Método dos Elementos Finitos (MEF) consiste em um método numérico aproxi- mado para análise de diversos fenômenos físicos que ocorrem em meios contínuos, e que são descritos por meio de equações diferenciais parciais, com determinadas condições de contorno e possivelmente com condições iniciais (SOUZA, 2003). Figura 2: Malha de Elementos Finitos em duas dimensões. Fonte: SOUZA (2003). A ideia central do MEF é discretizar o domínio, representando-o, ainda que de forma aproximada, por uma união de número finito de elementos geométricos simples, conforme ilustra esquematicamente a Figura 2. Os elementos finitos utilizados na discretização (subdivisão) do domínio do problema são conectados entre si por meio de determinados pontos, denominados nós ou pontos nodais. Ao conjunto de elementos finitos e pontos nodais, dá-se, usualmente o nome de malha de elementos finitos. Assim, o MEF tenta
  • 22. 21 resolver um problema complexo, subdividindo-o em uma série de problemas mais simples (SOUZA, 2003; GIACCHINI, 2012). A Figura 3 mostra diferentes tipos de elementos finitos. Figura 3: Diferentes tipos de elementos finitos. Fonte: SOUZA (2003). Ainda de acordo com Souza (2003), a precisão do método depende da quantidade de nós e elementos, e do tamanho e tipo dos elementos presentes na malha. Um dos aspectos mais importantes do MEF diz respeito a sua convergência. Embora trata-se de um método aproximado, pode-se demonstrar que em uma malha consistente, à medida que o tamanho dos elementos finitos tende a zero, e consequentemente, a quantidade de nós tende a infinito, a solução obtida converge para a solução exata do problema. Ou seja, quanto menor for o tamanho e maior for o número de elementos em uma determinada malha, mais precisos serão os resultados da análise. A Equação (3.5) foi discretizada espacialmente por meio do MEF em que o objetivo desse método é: ∙ Dividir o domínio em elementos, onde nesse trabalho utilizou-se elementos triangulares com três nós (Figura 4). ∙ Aproximar o campo de temperatura. ∙ Obter um sistema linear da forma KT = F, em que K é uma matriz que depende das propriedades do tecido, T é o vetor nodal de temperatura e F é um vetor conhecido correspondente ao metabolismo e condições de contorno.
  • 23. 22 Figura 4: Discretização espacial do tecido saudável (verde) e do cancerígeno (amarelo). 3.3 Algoritmo Genético (AG) AG são algoritmos de otimização, baseados nos mecanismos de seleção natural. Eles combinam a sobrevivência entre os melhores indivíduos com uma forma estruturada de troca de informação genética entre dois indivíduos para formar uma estrutura heurística de busca. Eles empregam uma estratégia de busca paralela e estruturada, mas aleatória, que é voltada em direção ao reforço da busca de pontos de "alta aptidão", ou seja, pontos nos quais a função a ser minimizada (ou maximizada) tem valores relativamente baixos (ou altos) (LINDEN, 2012). Apesar de aleatórios, eles não são caminhadas aleatórias não direcionadas, pois exploram informações históricas para encontrar novos pontos de busca onde são esperados melhores desempenhos. Isto é feito por meio de processos iterativos, onde cada iteração é chamada de geração (LINDEN, 2012). Em um AG, a primeira tarefa é definir o cromossomo. A representação cromossomial consiste em uma maneira de traduzir a informação do problema em uma maneira viável de ser tratada pelo computador. Cada pedaço indivisível desta representação é chamado de um gene. Com o cromossomo definido, basicamente, o que um algoritmo genético faz é criar uma população de possíveis respostas para o problema a ser tratado (inicialização) para depois submetê-la ao processo de evolução, constituído pelas seguintes etapas (LUCAS, 2002; LINDEN, 2012): Avaliação: avalia-se a aptidão das soluções (indivíduos da população) - é feita uma análise para que se estabeleça quão bem elas respondem ao problema proposto. Seleção: indivíduos são selecionados para a reprodução. A probabilidade de uma dada
  • 24. 23 solução i ser selecionada é proporcional à sua aptidão. Cruzamento: uma vez selecionados os indivíduos, estes passam com uma probabilidade pré-estabelecida pelo processo de cruzamento (crossover), onde partes dos genes dos pais são combinadas para geração de filhos. O operador de cruzamento tem associado a ele uma probabilidade extremamente alta. Mutação: características dos indivíduos resultantes do processo de reprodução são altera- das, acrescentando assim variedade à população. O operador de mutação tem associado a ele uma probabilidade extremamente baixa. Atualização: os indivíduos criados nesta geração são inseridos na população. Finalização: verifica se as condições de encerramento da evolução foram atingidas, re- tornando para a etapa de avaliação em caso negativo e encerrando a execução em caso positivo. A Figura 5 esquematiza o funcionamento de um AG. Figura 5: Estrutura de funcionamento de um AG tradicional. Fonte: LUCAS (2002). As etapas de um algoritmo genético, descritas nesta seção, foram adaptadas ao problema de acordo como descrito a seguir: 3.3.1 Cromossomo No modelo implementado, os indivíduos são os valores de perfusão sanguínea. O cromossomo é uma sequência binária (vetor), representando tanto a perfusão sanguínea do
  • 25. 24 tecido saudável, quanto do tecido cancerígeno, onde cada metade da sequência representa uma perfusão. Cada bit, é chamado de gene. A Figura 6 exemplifica um cromossomo. Figura 6: Exemplo de cromossomo utilizado. 3.3.2 População inicial Não há um critério para escolha do tamanho da população, de forma que a mesma fica dependente da experiência adquirida e do próprio problema analisado (CASTRO; PARTRIDGE, 2006). Assim, o tamanho da população inicial foi um dos parâmetros que sofreu variação para analisar o comportamento do AG. A população inicial é uma matriz com duas linhas e n colunas, onde na primeira linha contem indivíduos correspondente à perfusão sanguínea de um tumor e a segunda linha indivíduos que correspondem à perfusão sanguínea de um tecido saudável. 3.3.3 Avaliação A avaliação do cromossomo é a parte mais importante do processo, ela é o link entre o algoritmo e o problema analisado. Para avaliar o cromossomo no AG é necessário calcular sua aptidão para sobrevivência em relação aos outros indivíduos da população. A avaliação é realizada segundo a função objetivo Equação (3.1), de forma que quanto menor o erro entre o perfil estimado e o perfil de referência, mais apto é o indivíduo. 3.3.4 Seleção Existem vários métodos de seleção. No presente estudo, será empregado três diferentes métodos de seleção, de forma a avaliá-los quanto ao problema aqui analisado. Seleção proporcional à avaliação Apresentada por Holland (1975). O método usa a aptidão normalizada disposta em uma “roleta”, sendo que cada indivíduo da população ocupa uma “fatia” proporcional a sua aptidão normalizada. Assim, aos indivíduos com alta aptidão é dada uma porção maior da roleta, enquanto aos de aptidão mais baixa é dada uma porção relativamente menor da roleta. Evidentemente, os indivíduos cujas regiões possuem maior área terão maior probabilidade de serem selecionados várias vezes.
  • 26. 25 Este método é denominado amostragem universal estocástica. A Figura 7 exemplifica o método para seis indivíduos e suas respectivas aptidões. Figura 7: Roleta para seis indivíduos e suas respectivas aptidões. Como o intuito é minimizar a função objetivo, a probabilidade de seleção 𝑝𝑖 de cada indivíduo i com aptidão 𝐽𝑖 é dado por: 𝑝𝑖 = 1 𝐽 𝑖 ∑︀ 𝑛 𝑘=1 1 𝐽 𝑘 (3.6) Seleção por nivelamento linear É baseada na seleção proporcional diferindo apenas em relação à a forma de calcular a proporção de cada indivíduo. Sugerido por Baker (1989) para eliminar as desvantagens do uso de seleção proporcional, como por exemplo a geração de um superindivíduo. Para tal, os indivíduos são ordenados de acordo com os valores de aptidão e o nível n é associado ao melhor indivíduo e o nível 1, ao pior. Em seguida, a cada indivíduo i é associada uma probabilidade 𝑝𝑖 de ser selecionado: 𝑝𝑖 = 1 𝑛 [︂ 𝑛− (︁ 𝑛+ − 𝑛− )︁ 𝑖 − 1 𝑛 − 1 ]︂ 𝑜𝑛𝑑𝑒 𝑖 ∈ {1, 2, ..., 𝑛} , 𝑛− ≥ 0 𝑒 𝑛+ + 𝑛− = 2 (3.7) O valor de 𝑛 𝑛+ representa a probabilidade do melhor indivíduo ser escolhido e 𝑛 𝑛− , a do pior ser escolhido. Como o tamanho da população é constante, as condições 𝑛− ≥ 0 𝑒 𝑛+ + 𝑛− = 2 precisam ser satisfeitas. É interessante perceber que cada indivíduo pertence a um único nível, isto é, mesmo que dois indivíduos tenham a mesma aptidão, eles apresentam probabilidades diferentes de serem escolhidos (BLICKLE; THIELE, 1996).
  • 27. 26 Seleção por torneio Apresentada por Goldberg e Deb (1991), a seleção por torneio é feita da seguinte forma: t indivíduos são escolhidos aleatoriamente da população e o melhor deles é o escolhido. Este processo é repetido até que se tenha uma nova população. O valor de t é conhecido como o tamanho do torneio. 3.3.5 Cruzamento Após dois indivíduos serem selecionados, eles passam para etapa de cruzamento. A probabilidade de cruzamento (𝑝 𝑐) normalmente utilizada está entre 0,5 e 0,95 (CASTRO; PARTRIDGE, 2006) e será um dos parâmetros a ser analisado. Foi realizado o cruzamento pelo operador de dois pontos, que funciona da seguinte maneira: dados dois genomas x e y de comprimento 𝑙 𝑔, sorteia-se um número p qualquer tal que 0 < 𝑝 < 𝑙 𝑔 2 , o primeiro filho, 𝑓0, receberá todos os genes x {1...𝑝}∪ {︁ 𝑙 𝑔 2 + 1... 𝑙 𝑔 2 + 𝑝 }︁ e todos os genes y {︁ 𝑝 + 1... 𝑙 𝑔 2 }︁ ∪ {︁ 𝑙 𝑔 2 + 𝑝 + 1...𝑙 𝑔 }︁ , e o segundo filho o inverso. Assim, cada dois pais irão gerar dois filhos. 3.3.6 Mutação A probabilidade de mutação 𝑝 𝑚 é a probabilidade de um valor binário de uma dada posição no cromossomo ser alterado. A mutação é empregada com o objetivo de introduzir novas informações na população. Sem essa etapa, após vários cruzamentos, a população pode estar saturada com vários indivíduos iguais. O emprego da mutação aumenta a diversificação da população e novos pontos no espaço de busca são alcançados. Altas probabilidades de mutação tornam o cromossomo aleatório, por essa razão, é recomendada a escolha da probabilidade em relação ao tamanho do cromossomo e da população total. Vários autores realizaram estudos com o intuito de definir o valor ótimo da taxa de mutação. DeJong (1975), Hesser e Männer (1990), Greenwell, Angus e Finck (1995) e Schaffer et al. (1989) obtiverem resultados similares para casos similares. Os estudos desses autores concordam que a taxa de mutação é função do tamanho da população e do tamanho do cromossomo. Para uma população constante ao longo das simulações, pode-se utilizar a expressão proposta por Schaffer et al. (1989), sendo 𝑛 o tamanho da população e 𝑙 𝑔 o tamanho do cromossomo: 𝑝 𝑚 = 1, 829 𝑛1,073 𝑙0,4867 𝑔 (3.8) A mutação é aplicada nos indivíduos resultantes do cruzamento. Cada bit do cromossomo é considerado com a probabilidade 𝑝 𝑚 de sofrer mutação. Se a mutação ocorrer, um bit originalmente 0 se torna 1 e vice-versa.
  • 28. 27 A Figura 8 exemplifica o processo de cruzamento pelo operador de dois pontos e o processo de mutação. Figura 8: Exemplificação do corte, cruzamento e mutação. 3.3.7 Elitismo No trabalho aqui desenvolvido foi implementado o elitismo. Elitismo é uma pequena alteração no módulo de população que quase não altera o tempo de processamento, mas que garante que a performance do AG está sempre crescendo com o decorrer das gerações. A ideia básica por trás do elitismo é a seguinte: o melhor indivíduo de cada geração não deve “morrer” junto com a sua geração, mas sim passar para a próxima geração para garantir que seu genoma seja preservado. Visto que a maioria dos esquemas de avaliação de performance de um AG medem apenas a adequação da melhor solução dentre todos os indivíduos, a manutenção do melhor indivíduo da geração k na população da geração 𝑘 + 1 garante que o melhor indivíduo da geração 𝑘 + 1 é pelo menos igual ao melhor indivíduo da geração k (no pior caso, em que nenhum indivíduo melhor é criado). 3.3.8 Atualização Por fim, os indivíduos criados nesta geração são inseridos na população. 3.3.9 Finalização Verifica se as condições de encerramento da evolução foram atingidas, retornando para a etapa de avaliação em caso negativo e encerrando a execução em caso positivo. A condição de encerramento adotada foi o número de gerações.
  • 29. 28 4 RESULTADOS 4.1 Descrição do problema Um tecido cancerígeno incluso em um tecido saudável, é representado pelo domínio de duas dimensões (2D) conforme na Figura 9. Figura 9: Representação em 2D do domínio do problema estudado. Pode-se observar pela Figura 9, que o problema pode ser tratado com simetria. O tecido saudável tem comprimento 2𝐿 e altura 𝐿 e o tecido cancerígeno tem comprimento ℓ 𝑥 e altura ℓ 𝑦. As superfícies da esquerda (𝑥 = −𝐿, 𝑦) e da direita (𝑥 = 𝐿, 𝑦), estão posicionadas distantes do tumor, de forma que não há transferência de calor através das mesmas (adiabáticas), em que as condições de contorno são: 𝜕𝑇 𝜕𝑥 |(𝑥=±𝐿,𝑦) = 0. A superfície abaixo do tecido, está na temperatura do corpo, sendo, portanto, isotérmica, com condições de contorno 𝑇|(𝑥,𝑦=0) = 𝑇 𝑎. A superfície acima do tecido, está exposta ao meio ambiente e consequentemente, há uma condição de contorno de troca de calor por convecção com o ar, −𝑘 𝜕𝑇 𝜕𝑥 |(𝑥=±𝐿,𝑦) = ℎ (𝑇 − 𝑇 𝑎𝑚𝑏), em que ℎ é o coeficiente convectivo de transferência de calor, 𝑇 𝑎𝑚𝑏 é a temperatura ambiente e 𝑇 𝑎 a temperatura do sangue arterial. As propriedades termofísicas, como massa específica, calor específico, condutividade térmica, taxa de perfusão sanguínea e a geração de calor metabólico são consideradas independentes da temperatura. 4.2 Validação do modelo A validação faz-se necessária para verificar se os parâmetros do AG foram definidos corretamente.
  • 30. 29 O modelo aqui estudado foi validado comparando seus resultados com resultados da literatura. Para isso, foi empregado o mesmo caso estudado por Zhang (2008) pelo método de Lattice Boltzmann e também por Das e Mishra (2013) que avaliaram o caso por meio do Método dos Volumes Finitos (MVF), conforme descrito a seguir. Considerando a geometria mostrada na Figura 9, o tecido saudável tem dimensão 𝐿 = 5, 0 𝑐𝑚, a superfície abaixo é isotérmica com temperatura do sangue arterial 𝑇 𝑎 = 37∘ 𝐶, a superfície acima está exposta ao ambiente, trocando calor com o mesmo que se encontra a 𝑇 𝑎𝑚𝑏 = 20∘ 𝐶 e o coeficiente convectivo de transferência de calor é ℎ = 20 𝑊/𝑚2 𝐾. O tumor tem dimensões ℓ 𝑥 = 𝐿/4 e ℓ 𝑦 = 𝐿/4, estando localizado na mesma posição mostrada na Figura 1. As propriedades termo físicas consideradas para ambos os tecidos (saudável e cancerígeno) são: condutividade térmica 𝑘 = 0, 5 𝑊/𝑚𝐾, massa específica do sangue e dos tecidos 𝜌 = 𝜌 𝑏 = 1052 𝐾𝑔/𝑚3 e calor específico do sangue e dos tecidos, 𝑐 = 𝑐 𝑏 = 3800 𝐽/𝐾𝑔𝐾. Para o tecido saudável, a taxa de geração de calor metabólico é 𝑄 𝑚 = 400 𝑊/𝑚3 e para o tumor 𝑄 𝑚 = 40000 𝑊/𝑚3 . De acordo com essas propriedades, a taxa de perfusão sanguínea do tecido saudável é 𝜔 𝑏 = 1 x 10−4 e a taxa de perfusão do tecido cancerígeno é 𝜔 𝑏 = 1 x 10−2 . Um segundo caso também é avaliado e os resultados comparados com os de Zhang (2008) e Das e Mishra (2013). Este segundo caso, é composto pelos mesmos parâmetros do primeiro caso, apenas o calor metabólico do tumor é reduzido para 𝑄 𝑚 = 4000 𝑊/𝑚3 e a taxa de perfusão sanguínea do tecido cancerígeno é reduzida para 𝜔 𝑏 = 1 x 10−3 . 4.3 Análise dos métodos de seleção Primeiramente, analisou-se os métodos de seleção implementados. Para isso, no primeiro caso, fixou-se o tamanho da população em 500 indivíduos e a taxa de crossover em 80%. Para taxa de mutação foi utilizado a fórmula da Equação 3.8 e o tamanho do cromossomo em 24 bits. A condição de encerramento adotada foi 200 gerações. Os resultados podem ser vistos na Tabela 1. Os resultados da Tabela 1 mostram que o método de seleção por torneio não é adequado para esse tipo de problema, uma vez que seus resultados não tiveram uma boa aproximação, chegando a obter uma função objetivo da ordem de 10−1 . Esse comportamento pode ser explicado devido a aleatoriedade que esse método utiliza na escolha dos indivíduos, e não seguindo um padrão como os demais métodos de seleção. Os outros dois métodos, mostram resultados com boas aproximações, de forma que a seleção por ranking com pais diferentes atingiu o valor exato das perfusões. É importante notar também que nos dois métodos a estratégia adotada onde não se permite que os pais que irão sofrer o cruzamento sejam o mesmo indivíduo apresentou resultados mais precisos, mostrando que essa pode ser uma boa estratégia. Ressalta-se ainda, que essa estratégia
  • 31. 30 Tabela 1: Comparação dos métodos de seleção, para duas estratégias diferentes. Método de Estratégia Tecido Perfusão sanguínea Função seleção estimada (𝑠−1 ) objetivo Proporcional Pais iguais Saudável 0,000099 4,022 x 10−3 Cancerígeno 0,012313 Proporcional Pais diferentes Saudável 0,000100 3,800 x 10−5 Cancerígeno 0,010241 Torneio Pais iguais Saudável 0,000103 3,216 x 10−2 Cancerígeno 0,006554 Torneio Pais diferentes Saudável 0,000089 3,553 x 10−1 Cancerígeno 0,052429 Ranking Pais iguais Saudável 0,000100 8,848 x 10−8 Cancerígeno 0,009999 Ranking Pais diferentes Saudável 0,000100 8,632 x 10−8 Cancerígeno 0,010000 não quer dizer que dois valores idênticos nunca irão se cruzar, a estratégia apenas garante que o um indivíduo não cruzará com ele mesmo. Com o desenvolver das gerações, a população terá valores iguais que certamente irão se cruzar, mas apesar de serem valores iguais, são indivíduos diferentes. Ao adotar essa estratégia, fica claro que há uma diversificação maior da população, pois se um indivíduo é cruzado com ele mesmo, o resultado será sempre ele mesmo, podendo ocorrer a formação de um superindivíduo, mesmo na seleção por nivelamento linear. Assim, quando força-se que os pais sejam indivíduos diferentes, a probabilidade de ampliar o espaço de busca aumenta. A partir da Tabela 1, pelos métodos de seleção por ranking e proporcional, fica claro a validação do modelo aqui implementado, uma vez que a função objetivo, a qual carrega consigo erros numéricos associados a cada ponto nodal superficial da malha, apresenta valores muito pequenos, mostrando uma concordância entre os valores aqui estimados e os valores de temperatura reais. Isso reflete diretamente nos valores de perfusões encontrados, que como podem ser visualizados, apresentam um erro também muito pequeno se comparados ao valor real. Assim, o AG aqui implementado e seu acoplamento com o método dos elementos finitos, constituem uma importante ferramenta na estimativa da perfusão sanguínea em tecidos cancerígenos presentes nos tecidos saudáveis. O que mostra que a heurística consegue realizar uma busca e encontrar se não o ótimo global, um ótimo local muito próximo ao global. A Figura 10 mostra a evolução do AG ao longo das gerações para o método de seleção por ranking. De maneira geral, todos os métodos, apresentam uma excelente convergência, o que mostra mais uma vez que o AG implementado cumpre com eficácia a
  • 32. 31 busca por um valor ótimo. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Geração 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 FunçãoObjetivo 160 165 170 175 180 185 190 195 200 0 0.5 1 ×10-6 20 30 40 50 60 70 80 0 2 4 ×10-5 (a) Seleção por ranking: pais iguais. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Geração 0 1 2 3 4 5 6 7 8 FunçãoObjetivo 160 165 170 175 180 185 190 195 200 0 0.5 1 ×10-6 20 30 40 50 60 70 0 1 2 3 ×10-3 (b) Seleção por ranking: pais diferentes. Figura 10: Convergência do algoritmo genético para o método de seleção por ranking. Agora, utilizando-se o método que obteve os melhores resultados, seleção por nivelamento linear, e a estratégia de não se permitir que um pai cruze com ele mesmo, outros parâmetros do AG foram variados, na tentativa de encontrar aqueles melhores parâmetros que melhor se ajustam nesse tipo de problema e que tornem os resultados com uma ótima precisão com um menor custo computacional possível. 4.4 Análise do tamanho da população O próximo passo realizado foi variar o tamanho da população. Para isso, utilizou-se uma taxa de cruzamento de 80%. Para taxa de mutação foi utilizado a Equação 3.8 (notar que a formula é sensível ao tamanho da população de forma que agora ela deve mudar para cada caso realizado). Os resultados podem ser visualizados na Tabela 2. Tabela 2: Comparação do tamanho da população. Tamanho da Tecido Perfusão sanguínea Função população (n) estimada (𝑠−1 ) objetivo 100 Saudável 0,000102 1,927 x 10−2 Cancerígeno 0,006063 300 Saudável 0,000102 1,033 x 10−2 Cancerígeno 0,012595 400 Saudável 0,000100 1,640 x 10−4 Cancerígeno 0,009503 500 Saudável 0,000100 8,632 x 10−8 Cancerígeno 0,010000 Como foi possível obter os valores exatos de perfusão sanguínea para uma população de 500 indivíduos, realizou-se a tentativa de reduzir a quantidade de indivíduos com o objetivo de reduzir o esforço computacional (tempo das simulações). Pode-se observar
  • 33. 32 pela Tabela 2, que os resultados não são lineares com o tamanho da população e que para valores menores, como 100 e 300, a função objetivo foi da ordem de 10−2 . Para o tipo de problema aqui analisado, a função objetivo dessa ordem não é considerado um bom resultado, uma vez que se analisarmos o erro apenas das perfusões separadamente em relação ao valor esperado, o erro relativo pode chegar a ordem de 40% para o tecido cancerígeno (populações de 100 indivíduos). Observa-se que o valor de perfusão sanguínea do tecido saudável nesses casos atinge um valor aceitável, porém a perfusão para o tecido cancerígeno fica distante do esperado. Já para a população de 400 indivíduos, apesar de não chegar ao valor exato das perfusões como no caso de 500 indivíduos, os resultados podem ser considerados bons. É importante notar que para populações pequenas, a solução é sensível às apro- ximações de valores iniciais determinadas aleatoriamente pelo algoritmo, isso acontece porque o espaço de busca é menor. Com o aumento da população, o espaço de busca tende a aumentar, de forma que o algoritmo fique cada vez menos sensível a esses valores iniciais, pois quanto mais indivíduos, maior a probabilidade de mais valores distintos estarem presentes na população. O critério de finalização do AG para essas simulações também foi de 200 gerações, porém percebeu-se na prática que quanto menor o tamanho da população, mais o AG demora para convergir, de forma que para as populações de 100, 300 e 400 indivíduos ao final de 200 gerações, não houve uma uniformidade de valores de perfusão sanguínea dos indivíduos, principalmente para o tecido cancerígeno. Assim, para esses tamanhos de população a simulação foi prolongada até 250 gerações o que possibilitou uma maior unifor- midade de indivíduos, mesmo assim, os valores não se mostraram totalmente convergidos, principalmente na população de 100 indivíduos. A população de 400 apesar de gerar bons resultados têm uma convergência mais lenta. Dessa forma, como o esforço computacional para 500 indivíduos pode ser equiparado como o de 400 indivíduos, uma vez que pra 400 será necessário um número maior de gerações, assim, é possível concluir que 500 indivíduos é um bom valor para população, pois a solução alcançada por essa quantidade de indivíduos é exata. É de se esperar que uma maior quantidade de indivíduos também gere a solução exata e que a solução possa até convergir com mais facilidade (menos gerações), porém é desnecessário, uma vez que poderá elevar o esforço computacional, pois o tempo de simulação não é proporcional à quantidade de indivíduos e também porque para 500 indivíduos a convergência foi satisfatória.
  • 34. 33 4.5 Análise da taxa de cruzamento Para análise da taxa de cruzamento, foi utilizado então uma população de 500 indivíduos, método de seleção por nivelamento linear, taxa de mutação dada pela Equação 3.8 e a taxa de cruzamento foi variada de acordo com o mostrado na Tabela 3. Tabela 3: Comparação da taxa de cruzamento, com 500 indivíduos. Probabilidade de Tecido Perfusão sanguínea Função cruzamento (𝑝 𝑐) estimada (𝑠−1 ) objetivo 40% Saudável 0,000100 3,300 x 10−5 Cancerígeno 0,010185 60% Saudável 0,000100 8,632 x 10−8 Cancerígeno 0,010000 80% Saudável 0,000100 8,632 x 10−8 Cancerígeno 0,010000 Ambas probabilidades de cruzamento testadas foram com um número de 250 gerações como critério de finalização. Observa-se que mesmo para uma taxa de cruzamento baixa, equivalente a 40%, o resultado foi consideravelmente bom apesar de afastado das demais taxas. Um caso peculiar, foi que obteve-se o mesmo resultado tanto para uma taxa de cruzamento de 60%, quanto para a de 80%. Há dois fatores a se considerar: (i) uma taxa de 60% tem probabilidade de cruzar um menor número de vezes os indivíduos em relação a uma taxa de 80% e, consequentemente, realizar menos esforço computacional; (ii) deve-se comparar o valor da função objetivo ao longo das gerações de ambas taxas, para poder concluir qual atingiu convergência primeiro. Nos dois casos testados nas Tabelas 3 e 4, a taxa de cruzamento de 80% levou à uma convergência com um número pouco menor de gerações. É verificada a necessidade de uma análise mais profunda do ponto de vista de complexidade do algoritmo para indicar qual o melhor caso. Em uma tentativa de tentar concluir qual taxa seria a mais indicada para o problema, foi realizado ainda uma análise para as mesmas probabilidades de cruzamento, porém utilizando 400 indivíduos e novamente 250 gerações como critério de finalização. A Tabela 4 ilustra abaixo. Os resultados para este caso mostram que ao diminuir a probabilidade de cruzamento de 80% para 60% houve uma melhora nos resultados, porém para uma probabilidade de 40% os resultados são mais afastados do esperado, assim como ocorreu com 500 indivíduos. Assim, fica claro que uma baixa probabilidade de cruzamento leva a uma perda de precisão, porém não indica que quanto maior a taxa de cruzamento, maior a precisão. Isso acontece porque quanto mais alta a probabilidade de cruzamento mais rapidamente novos
  • 35. 34 Tabela 4: Comparação da taxa de cruzamento, com 400 indivíduos. Probabilidade de Tecido Perfusão sanguínea Função cruzamento (𝑝 𝑐) estimada (𝑠−1 ) objetivo 40% Saudável 0,000099 2,768 x 10−3 Cancerígeno 0,011469 60% Saudável 0,000100 4,000 x 10−6 Cancerígeno 0,010049 80% Saudável 0,000100 1,640 10−4 Cancerígeno 0,009503 indivíduos são introduzidos na população. Por outro lado, se a probabilidade é muito alta, indivíduos com alto nível de aptidão podem ser removidos rapidamente da população, o que representa uma perda de boas soluções. 4.6 Análise dos efeitos causados pela geração de calor do tumor Com os melhores parâmetros do AG aqui determinado, seleção por nivelamento linear, probabilidade de cruzamento de 80%, taxa de mutação determinada pela Equação 3.8 e população de 500 indivíduos, o AG então gera as perfusões sanguíneas dos tecidos saudável e cancerígeno de forma exata, de acordo com os dados usados na validação. As perfusões são introduzidas no modelo discretizado via MEF para representar a transferência de calor nos tecidos por meio da equação de Pennes. A distribuição de temperatura no tecido gerada por esse AG pode ser visualizada na Figura 11. A Figura 12 mostra a distribuição de temperatura em diferentes vistas. Figura 11: Distribuição de temperaturas no tecido. As Figuras 11 e 12 mostram que a região do tumor há uma elevação da temperatura, como era de se esperar, pois a presença do tumor tende a elevar a temperatura na região.
  • 36. 35 (a) (b) (c) (d) Figura 12: Diferentes vistas da distribuição de temperaturas no tecido. Pode-se notar que as temperaturas nessa região chegam na faixa de 37∘ 𝐶. Como a função objetivo apresenta valor muito pequeno e as perfusões geradas pelo AG são bem aproximadas, a distribuição de temperatura é verdadeira. -0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04 x (cm) -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Fluxodecalor(W/m²) Figura 13: Fluxo de calor no tecido. Como as temperaturas na região do tumor e no interior do corpo são mais elevadas, é de se esperar uma transferência de calor maior, uma vez que a transferência de calor é função do gradiente de temperatura, e é exatamente isso o que mostra a Figura 13. A
  • 37. 36 Figura 13 mostra os vetores do fluxo de calor no tecido. É possível observar ainda que, como era de se esperar, na superfície em contato com o ambiente, praticamente não há transferência de calor, uma vez que o gradiente de temperatura é quase nulo nessa região. Dessa maneira, fica comprovado também do ponto de vista da transferência de calor que o AG aqui implementado é capaz de fornecer perfusões reais, de forma a permitir que o fenômeno seja reproduzido corretamente. Por fim, o segundo caso descrito na seção 4.2 foi simulado com os melhores parâmetros definidos no caso 1: população de 500 indivíduos, taxa de cruzamento de 80%, método de seleção por nivelamento linear e a taxa de mutação mais uma vez dada pela Equação 3.8. Como resultado foi obtido os valores de perfusão sanguínea do tecido saudável e cancerígeno, 𝜔 𝑏 = 0,0001 𝑠−1 e 𝜔 𝑏 = 0,0010 𝑠−1 , respectivamente, que são exatamente os valores que se esperava, de acordo com Zhang (2008) e Das e Mishra (2013). O valor da função objetivo obtido foi 7,236 x 10−7 .
  • 38. 37 5 CONCLUSÃO E TRABALHOS FUTUROS Mensurar ou estimar a perfusão sanguínea é de grande importância para diagnósticos de doenças, estudos farmacêuticos e tratamento de câncer, pois a sua medição de forma indireta pode revelar vários atributos de anormalidade no tecido. De forma geral, pode-se afirmar que o algoritmo genético implementado é capaz de predizer valores de perfusão sanguínea para os tecidos saudável e cancerígeno de forma precisa, o que representa um passo importante no estudo da equação de transferência de calor de Pennes, a qual é capaz de descrever o fluxo de calor ao longo de tecidos cancerígenos presentes em tecidos saudáveis. Por meio dos estudos realizados, foi constatado que a presença do tumor tende a elevar a temperatura na região, e esse projeto aqui proposto consegue verificar tal fato. Convém destacar também que com a variação de alguns parâmetros do AG, foram detectados comportamentos importantes do mesmo. Por exemplo, o tamanho da população tem influência direta na precisão e performance, e não há ainda na literatura um valor ótimo de número de indivíduos, de forma que a escolha fica dependente da experiência adquirida no processo de otimização e do tipo de problema. Foi demonstrado também, que deve haver um controle na escolha da taxa de cruzamento, não sendo nem muito alta, nem muito baixa e, que a probabilidade de cruzamento, está ligada à convergência do AG e também ao esforço computacional e à precisão das soluções. Ao longo da pesquisa, foram detectados alguns pontos que necessitam ainda de um estudo mais específico, o qual será realizado nas próximas etapas da mesma, uma vez que essa pesquisa será continuada. A seguir está listado esses pontos: ∙ Realizar um estudo de análise de complexidade do AG implementado, para dizer exatamente o quanto pode ser ganho tanto em tempo de execução, quanto em utilização de memória. Foi notado na prática que alguns parâmetros do AG são capazes de reduzir consideravelmente o esforço computacional, porém é necessário um estudo mais profundo. ∙ Tornar a perfusão sanguínea dependente da temperatura, para tornar o modelo mais real do ponto de vista da transferência de calor. Essa dependência pode ser linear ou quadrática. Outro passo importante também é realizar a discretização em três dimensões, representando mais fielmente os tecidos. ∙ Introduzir no modelo os fenômenos gerados nos tratamentos de tumores, como por exemplo, hipertermia e injeção de nanopartículas.
  • 39. 38 Referências BAKER, J. E. An Analysis of the Effects of Selection in Genetic Algorithms. Tese (Doutorado), Nashville, TN, USA, 1989. UMI order no: GAX89-19677. BLICKLE, T.; THIELE, L. A comparison of selection schemes used in evolutionary algorithms. Evolutionary Computation, MIT Press, v. 4, n. 4, p. 361–394, 1996. CASTRO, L. C. L. B. D.; PARTRIDGE, P. W. Minimum weight design of framed structures using a genetic algorithm considering dynamic analiysis. Latin American Journal of Solids and Structures, an ABCM Journal, v. 3, n. 2, p. 107–123, 2006. CHARNY, C. K. Mathematical models of bioheat transfer. Advances in heat transfer, Academic Press, New York, v. 22, p. 19–155, 1992. DAS, K.; MISHRA, S. C. Estimation of tumor characteristics in a breast tissue with known skin surface temperature. Journal of Thermal Biology, Elsevier, v. 38, n. 6, p. 311–317, 2013. DEJONG, K. An analysis of the behavior of a class of genetic adaptive systems. Ph. D. Thesis, University of Michigan, 1975. DENG, Z.-S.; LIU, J. Mathematical modeling of temperature mapping over skin surface and its implementation in thermal disease diagnostics. Computers in biology and medicine, Elsevier, v. 34, n. 6, p. 495–521, 2004. GIACCHINI, B. L. Uma breve introdução ao método dos elementos finitos. Notas de aula. Departamento de Matemática. Instituto de Ciências Exatas. Universidade Federal de Minas Gerais, 2012. GOLDBERG, D. E.; DEB, K. A comparative analysis of selection schemes used in genetic algorithms. Foundations of genetic algorithms, v. 1, p. 69–93, 1991. GREENWELL, R.; ANGUS, J.; FINCK, M. Optimal mutation probability for genetic algorithms. Mathematical and computer modelling, Elsevier, v. 21, n. 8, p. 1–11, 1995. HESSER, J.; MÄNNER, R. Towards an optimal mutation probability for genetic algorithms. In: SPRINGER. International Conference on Parallel Problem Solving from Nature. [S.l.], 1990. p. 23–32. HOLLAND, J. H. Adaptation in natural and artificial systems: an introductory analysis with applications to biology, control, and artificial intelligence. [S.l.]: U Michigan Press, 1975. JEMAL, A. et al. Global cancer statistics. CA: a cancer journal for clinicians, Wiley Online Library, v. 61, n. 2, p. 69–90, 2011. KHANAFER, K.; VAFAI, K. Computational & Physical Processes in Mechanics & Thermal Science. [S.l.: s.n.], 2009. KIM, K.; GUO, Z. Ultrafast radiation heat transfer in laser tissue welding and soldering. Numerical Heat Transfer, Part A: Applications, Taylor & Francis, v. 46, n. 1, p. 23–40, 2004.
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