1. Hepatitis Crónica
Departamento de Infectología
Dr. Isidro G. Zavala Trujillo
HAL/UAG

2. Hepatitis B
Epidemiología:
 200,000 – 300,000 casos por año en E U
 Prevalencia de portador del HBV
•E U, Europa occidental, Australia < 2%
•Sur y este de Europa 2 - 7%
•África, Asia, Pacifico occidental 8 – 20%
 Infección neonatal
•Rara en E U
•Arriba del 90% en algunas zonas endémicas
•Hepatitis B crónica > de 350 millones (5%)
de la población mundial

4. Transmisión Hepatitis B
Hepatitis B
Transfusión
de sangre o Madre a hijo
derivados
Líquidos Agujas y jeringas
Semen, sangre contaminadas
secreciones
Transplantes
de órganos y Niño a niño
Tejidos niño a adulto

5. Síntomas de Hepatitis Viral Aguda
Fiebre
Malestar general
Anorexia
Náusea
Vómito
Dolor abdominal
Ictericia
Orina obscura
 Exantema
 Artritis
 Prurito

6. Femenina de 25 años de edad cursando la semana
36 de el embarazo el cual ha tenido un curso normal.
Ella es portadora del HBsAg y del HBeAg desde hace
6 años y su fecha probable de parto es en 3 semanas
más.
Cual es su diagnóstico?

8. Evolución Posible de Infección con él HVB
Infección Aguda
Hepatitis
Aguda
Infección
crónica
Infección
subclínica
4-10%65% 25%
Recuperación
99%
Hepatitis fulminante
Muerte
1%
Adaptado de Feitelson, 1994

9. 2 4 6 2 4 6 8 10 12
Síntomas
IgM anti-HBc
Anti-HBc
ALT
HBeAg
HBsAg
Anti-HBe
Anti-Hbs
Viremia
HBV-ADN
Meses Años
Hepatitis aguda B Aparición y desaparición de marcadores virales

10. Marcadores Serológicos Infección HBV
Hepatitis B aguda
Alta infectividad
HBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBe Diagnóstico
+ - IgM + -
+ - IgG + - Alta infectividad
Hepatitis B crónica
+ - IgG - + Baja infectividad
Hepatitis B crónica
Recuperación de
La infección por
Él HBV
- + - - -
- + IgG - +/-
Respuesta a la
Vacuna (HBsAg)

11. Riesgo de Portador de Hepatitis B Crónica y
Relación con la Edad al Adquirir la
Infección100
80
60
40
20
0
Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 + años
Edad al momento de la infección
Riesgodeportador(%)

12. Historia Natural de Infección Crónica con él HVB
Infección Crónica
Hepatitis
Crónica
Portador
Crónico
asintomátic
o
Resolución
Cirrosis
70-90%
10-30%
Cirrosis
Inactiva Displasia
Muerte Carcinoma Hepatocelular

13. Diagnóstico de Hepatitis Crónica B
Marcadores de enfermedad del Hígado
• Hepatitis B antígeno de superficie (HBsAg)
• Hepatitis B antígeno e (HBeAg)
• Virus de Hepatitis B en suero (HBV-DNA)
Marcadores virales
• Alaninoaminotransferasa (ALT)
• Histología del Hígado

14. Tratamiento Hepatitis B Crónica
Interferón α, 2a – 2b
Interferón pegilado
Lamivudina
Adefovir

15. Tratamiento Hepatitis B Crónica
Famciclovir
Ganciclovir
Entecavir
Emtricitabine
L-Deoxythymidine

16. Tratamiento Hepatitis B Crónica
Meta:
 Supresión de la replicación
• Eliminación de HBV-DNA
• Eliminación de HBeAg +/- HBeAb
 Mejoría enfermedad hepática
• Normalización de las ALT
• Mejoría histológica
 Erradicación del HBV
• Eliminación HBsAg, +/- HBsAb

17. Tratamiento Hepatitis B Crónica
Cuando considerar tratamiento:
 Infección crónica HBV (HBsAg +)
 Evidencia de replicación viral activa
(HBeAg +/HBV-DNA +/ Carga viral)
 Enfermedad hepática activa
(ALT elevadas/inflamación por biopsia)

18. Tratamiento de Hepatitis B Crónica
Interferón α
Indicaciones y contraindicaciones no han
cambiado desde él último consenso.
Recomendación: HBeAg+, HBsAg+, niveles ALT
>2 ULN por 4 meses deben ser tratados con 27-35
MU de INF-α por semana durante 4 meses.
Se puede administrar en dósis divididas t.i.w., o
Diariamente.

19. Hepatitis Crónica B
Respuesta virológica al tratamiento con Interferón
20
40
60
80
Pacientes%
39%
7%
42%
5%
54%
7%
n=38 n=42 n=24 n=22 n=24 n=27
U.S. Multicenter N.I.H. Argentina
p=.009 p=.005 p=n/a
INFα-2b
Control

20. -4 -2 2 4 6 2 4 6 8
Síntomas
IgM anti-HBc
IgG Anti-HBc
ALT
HBeAg
Anti-HBe
Anti-Hbs
Viremia
HBV-ADN
INF Meses Años
Patrón de respuesta sostenida al tratamiento con INF-α
INF-α
HBsAg
HBeAg
HBsAg

22. Tratamiento Hepatitis B
• Lamivudina
– Oral
– Efectos adversos escasos
– Desarrollo de resistencia (YMDD variante)
• 30% en 1 año
• 60% en 3 años
– YMDD variante responde al adefovir
– Treatment por 12 meses
• Pede ser mayor?

23. 20
40
60
80
100
Hepatitis Crónica B
Respuesta virológica al tratamiento
HBV-DNA no Respuesta virológica
detectable final Tx. Sostenida 6m despuésP<.05
88%
100%
58%
50%
33%
45%
P<.0005
INF+LMV
LMV
INF
n=43 n=24 n=34

24. Factores Asociados a Buena Respuesta
ALT y AST elevadas (2 veces arriba de lo normal)
Niveles bajos de HVB-DNA (-de 100pg/ml)
Infección adquirida en edad adulta
Sexo femenino
No coinfección con VIH-1 y HVD

25. Hepatitis B Crónica
Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil
20
40
60
80
Pacientes%
< 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)
171 173 167
0
10mg
30mg
placebo
21
39
0
NEJM, Feb-03
( 515
)

26. Hepatitis B Crónica
Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil
2
4
6
8
Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001)
0
10mg
30mg
placebo
NEJM, Feb-03
Logaritmos
171 173
167
Después de 48 semanas de tratamiento
3.52
4.76
0.55
( 515
)

27. Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo
Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil
20
40
60
80
Pacientes%
< 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)
0
10mg
placebo
NEJM, Feb-03
51
0
123 62 185 pacientes

28. Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil
2
4
6
8
Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001)
0
10mg
placebo
NEJM, Feb-03
Logaritmos
123 62 185 pacientes
Después de 48 semanas de tratamiento
3.91
1.35
Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo

29. Mejoría histológica tratamiento con Adefovir pivoxil
10mg
placebo
20
40
60
80
Pacientes%
0
Después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)
NEJM, Feb-03
Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo
121 57 178 pacientes
64
33

30. Vacuna Leatherhead, United Kingdom
Contiene 3 antígenos (Hepacare)
S
Pre-S1
Pre-S2
Respuesta > 75% en los trabajadores de
la saludo que no responden a la vacuna
estandar.

33. Hepatitis Delta (HDV)
 Sur de Europa
 África Central
 Medio Oriente
 América del Sur
Zonas endémicas

34. Hepatitis Delta (HDV)
 Drogadicción endovenosa
 Hemofílicos
 Transfusiones múltiples
 Promiscuidad sexual
(prostitutas, homosexuales)
Factores de riesgo

35. Hepatitis Delta
Cuadro clínico
 Malestar general
 Anorexia
 Náuseas
 Dolor abdominal
 Orina oscura
 Ictericia
 Fiebre, exantema y artritis

36. Formas de presentación clínica
Hepatitis Delta
 Coinfección: Hepatitis B aguda +
Hepatitis D aguda.
 Súper infección: Hepatitis B crónica +
Hepatitis D aguda.

37. Evolución de Hepatitis D Aguda
En 59 pacientes
Complicación Coinfección Súper infección
Hepatitis fulminante 1/42 (2.3%) 3/17 (17.6%)
Hepatitis crónica 3/42 (7.1%) 17/17 (100%)

38. Hepatitis D Diagnóstico
HDAg hepático inmunoperoxidasa Estándar de oro
HDAg suero RIE Hepatitis aguda
HDV-RNA PCR cuantitativa más sensible
HDV-RNA Hibridización investigación
Anti-HDV IgM ELISA, RIE Hepatitis aguda
Marcador Método Comentario

39. Tratamiento Hepatitis D
Hepatitis aguda ?
Hepatitis crónica:
Interferón α-2a o 2b
Interferón α-2a +
Ribavirina

40. Hepatitis C
 Descubierta en 1989
 Agente etiológico > prevalente de enfermedad
Hepática en E.U. Y Europa
 Mas de 4 millones en E.U.
 38,000 casos nuevos por año en E.U.
 8,000 a 10,000 muerte por año
 Principal causa de transplante de hígado en E.U.
Y Europa
 200 millones de casos en él mundo
Gastroenterology 2002;
122:578.579

41. Características HCV
RNA, genoma sujeto a gran variabilidad
Heterogenicidad con 6 genotipos
Genotipos:
1,2 y 3 dispersos mundialmente
4 se encuentra en Africa
5 principalmente en Africa del Sur
6 es común en Asia
100 subtipos diferentes
Aproximadamente 20 quasiespecies*

42. Vías de Infección
 Sangre o derivados previo a 1990 27%
 Drogadicto endovenoso 43 - 58%
 Cocaína intranasal 4 - 10%
 Promiscuo sexual 17%
 Aretes, tatuaje 1 - 5%
 Desconocido 10%
Canadá 2000

43. Vías de Infección
Grupos Especiales
Materno fetal 4 – 8%
Pinchadura con aguja 8 –10%
Trabajadores de la salud 1.5% A
Hemofílicos coinfectados con VIH 60%

44. Hepatitis C Aguda
 El 15 - 20% presentan síntomas típicos
 20 – 30% tienen curación espontánea entre
30 – 120 días
 La gran mayoría en las primeras 12 semanas
 70 –80% sufren infección crónica
 Cronicidad relacionada a débil respuesta
Inmune a los antígenos virales
 Inhabilidad para erradicar células infectadas

45. Evolución Hepatitis C
Factores asociados a progresión rápida
 Consumo de alcohol
 Coinfección VIH
 Mayor de 40 años de edad
 Masculino
 Elevación persistente de aminotransferasas
 Depósitos de hierro elevados en Hígado
Arch Int Med 2000; 160:365-373
J Hepatology 2001; 35:265-271

46. Evolución Hepatitis C
Curso lento e insidioso
En promedio después de 10 años, la hepatitis
Crónica es aparente o diagnosticada.
• Discreta en severidad 22%
• Moderada 15%
• Severa 11%
• Desarrollan cirrosis después de 20 años 25%
• De estos desarrollan cáncer 5%
• Cirrosis descompensada 5%
JAMA 2001

47. Hepatitis C Crónica
Condiciones asociadas
• Diabetes
• Crioglobulinemia mixta
• Tiroiditis
• Eritema nodoso
• Eritema multiforme
• Glomérulo nefritis
• Hipotiroidismo
JAMA, 1999

48. Hepatitis C Crónica
Condiciones asociadas
• Liquen plano
• Poli arteritis
• Urticaria
• Porfirio cutánea tarda
• Polimialgia
• Linfoma de células B
• Ulceras cornéales Mooren
JAMA, 1999

49. Diagnóstico HCV
Anticuerpos ELISA, 1ª - 2ª -3ª generación
Western Bloot
PCR Cuantitativa
Genotipo
Biopsia de Hígado

50. Evaluación de Muestras de Biopsia Hepática por el
Sistéma de Knodel Modificado
Inflamación Necrosis*
Marcador portal Parcelar Fibrosis
0 Ausente Ausente Ausente
1 Discreta < 10% Expansión de
fibrosis portal
2 Discreta a Septum
moderada 10-25% incompleto
3 Moderada 25-50% Puentes de
fibrosis
4 Marcada > 50% Cirrosis
* % de la circunferencia del borde parenquimatoso del tracto portal.

51. Hepatitis C Aguda
Tratamiento:
• Interferón 5 MU diario X 4 semanas
• Continuar con 5 MU t.i.w. X 20 semanas.
• Erradicación del HCV en 98%.
Hepatology 1999; 30:595-601

52. Hepatitis C Crónica
Tratamiento:
 Monoterapia Interferón
 Interferón + Ribavirina
 Interferón + Ribavirina + Amantadina
 Interferón pegilado + Ribavirina
JAMA 2001 Enero

53. Sustained Virologic Response (U.S.)
0
10
20
30
40
%
* I+R, 24 vs. 48 weeks p=.053
Other comparisons, p<0.001
IFN + Riba.
24 Wk
IFN + Plac.
24 Wk
IFN + Riba.
48 Wk
IFN + Plac.
48 Wk
6
13
31
38

54. Sustained Virologic Response (Internacional)
19
35
43
0
10
20
30
40
50
%
* I+R, 24 vs. 48 weeks p=.055
Other comparisons, p<0.001
IFN + Riba.
24 Wk
IFN + Riba.
48 Wk
IFN + Plac.
48 Wk

55. Sustained Virologic Response genotipo 1(Inter)
11
18
30
0
10
20
30
40
%
N= 395
IFN + Riba.
24 Wk
IFN + Riba.
48 Wk
IFN + Plac.
48 Wk

56. Sustained Virologic Response (Genotype 2 and 3,
International)
33
64 64
0
10
20
30
40
50
60
70
%
N= 297
IFN + Riba.
24 Wk
IFN + Riba.
48 Wk
IFN + Plac.
48 Wk

57. Sustained Virologic Response Genotipo 2 and 3, EU
15
29
72
67
0
10
20
30
40
50
60
70
80
%
N= 241
IFN + Riba.
24 Wk
IFN + Plac.
24 Wk
IFN + Riba.
48 Wk
IFN + Plac.
48 Wk

58. 20
40
64%
84%
76%
51%
75%
68%
84%
97%
87%
Semana 4
Semana 12
Semana 24
Todos los pacientes Genotipo 1 Genotipos 2 y 3 ASSLD, 2001
INF Pegilado+Ribavirina

59. Síndrome como gripa 74 %
Incremento de caída de cabello 27 %
Pérdida de apetito 18 %
Nausea 13 %
Depresión 7 %
Ribavirina-InterferónRibavirina-Interferón
Efectos Adversos

60. 4
6
8
10
12
14
16
0 4 8 12 16 20 24
Ribavirina-InterferónRibavirina-Interferón
Semanas de Tratamiento
Hemoglobinag/dl
Efectos Adversos

61. Hepatitis G Diagnóstico
Antecedentes de transfusiones múltiples
Detección de anticuerpo IgM – HGV
Detección del RNA-HGV por PCR

62. Hepatitis G Tratamiento
 Interferón α-2a + Ribavirina (6 meses)
 INF 3 MU, t.i.w.
 Ribavirina 1000mg – 1200mg t.i.d.