El documento habla sobre la neutropenia asociada a la quimioterapia y el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Explica qué es la neutropenia y el G-CSF, y cómo este último se utiliza para promover la producción de neutrófilos. Luego detalla las indicaciones de uso del G-CSF, incluyendo la profilaxis primaria y secundaria de la neutropenia febril y el tratamiento de la misma.

1. NEUTROPENIA ASOCIADA
A QUIMIOTERAPIA:
UTILIZACIÓN DE G-CSF
Ana Mª Valle Díaz de la Guardia
F.I.R. 3º año
Hospital Universitario San Cecilio (Granada)

2. RESUMEN
◙ Qué es la neutropenia
◙ Qué es el G-CSF
◙ Biosíntesis del G-CSF
◙ Utilización de G-CSF
- Profilaxis primaria de la NF
- Profilaxis secundaria
- Tratamiento
- Tratamiento de la neutropenia no febril

3. ¿QUÉ ES?
La neutropenia es el efecto adverso hematológico
más frecuente en pacientes con cáncer.
Es la toxicidad limitante de dosis más común en el
tratamiento quimioterápico.
Se define como la reducción del número de
neutrófilos en sangre por debajo de 1 – 1,5 x 109/L
Valor normal: 1´8 - 7´7 x 109/L

4. Función de los neutrófilos:
Fagocitosis
Destrucción de microorganismos
Son las células fagocíticas más abundantes
(representan del 50 al 60% del total de leucocitos
circulantes) y suelen ser las primeras células en
llegar al foco de una infección.
Neutropenia
Aumento riesgo de infección

5. La neutropenia es responsable de:
REDUCCIONES DE DOSIS
RETRASOS EN EL CICLO
AUMENTO DE LA MORBI-MORTALIDAD
DISMINUYE EFICACIA DEL TRATAMIENTO
AUMENTA COSTES
DISMINUYE CALIDAD DE VIDA

6. Neutropenia febril
Es un efecto adverso que compromete la vida del
paciente y se considera una urgencia oncológica.
Es la reducción del número absoluto de neutrófilos
en sangre por debajo de 1 x 109/L, junto con
episodios de fiebre (T° superior a 38,2 °C)

7. Neutropenia febril
Estudios recientes en pacientes hospitalizados
estiman que la mortalidad asociada a la
neutropenia febril (NF) se encuentra entre el 7% y
el 11%.
En todos los tipos de cáncer, más del 50% de los
episodios de NF ocurren durante el primer ciclo de
quimioterapia, de ahí la importancia de una
adecuada profilaxis.

8. Neutropenia febril
Requiere una intervención rápida, con un
tratamiento estándar que incluye cuidados de
soporte y antibióticos de amplio espectro.
Conlleva un incremento en los costes asociados al
ingreso hospitalario. Se estima que el coste medio
de un paciente ingresado por NF es de 3.800 €

9. ¿QUÉ ES EL G-CSF?
El factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF) es un factor de crecimiento
hematopoyético que fomenta la producción de
neutrófilos por parte de la médula ósea.
Consigue que las células precursoras maduren, se
activen y se diferencien.
El nº de neutrófilos en la médula ósea
aumenta y hay una mayor liberación de
éstos al torrente sanguíneo.

10. SERIE BLANCA:
Célula madre indiferenciada
Rama mieloide Rama linfoide
G-CSF
Monoblastos Mieloblastos Linfoblastos
G-CSF
Monocitos
Mielocitos Linfocitos T y B
G-CSF
Macrófagos
Granulocitos
G-CSF
Eosinófilos Neutrófilos Basófilos

15. BIOSÍNTESIS DE G-CSF
En terapéutica, se utiliza el G-CSF biotecnológico,
obtenido por ingeniería genética (tecnología ADN
recombinante)
Existen 3 fármacos disponibles:
- Filgrastim
- Pegfilgrastim
- Lenograstim

16. Filgrastim
Es producido por ingeniería genética en células
de Escherichia coli (E.coli), en las que se
introduce el gen que codifica para el G-CSF.
La proteína tiene la misma secuencia de
aminoácidos que el G-CSF humano, salvo por la
adición de una metionina N-terminal y la
ausencia de glicosilación.

17. Filgrastim
Causa a los 7-14 días un incremento en el
recuento de neutrófilos en sangre periférica en
pacientes con depresión de la médula ósea.
Los neutrófilos producidos en respuesta a
filgrastim muestran una función normal o
superior a la habitual, de acuerdo con las
pruebas de la función quimiotáctica y
fagocitaria.

18. Filgrastim
Posología: 5 µg/kg/día
La primera dosis deberá administrarse a partir de
las 24 horas siguientes de finalizar el ciclo de
quimioterapia, y el tratamiento debe prolongarse
durante 5 – 10 días (hasta que se sobrepase el
recuento nadir de neutrófilos)

19. Filgrastim
Indicaciones:
- Neutropenia inducida por QT
- Neutropenia causada por tto mieloablativo
(seguido de TMO)
- Movilización de células progenitoras de sangre
periférica
- Neutropenia persistente en VIH

20. Filgrastim: nombres comerciales
-Neupogen®
-Ratigastrim®
-Zarzio®
Son moléculas de filgrastim biosimilares,
que tienen al Neupogen como producto de
referencia. Poseen sus mismas
indicaciones, posología, efectos adversos…

21. Biosimilares
▪ Son “copias” de medicamentos biotecnológicos
cuya patente ha expirado.
▪ Los fabrica un laboratorio diferente al del producto
de referencia, utilizando nuevas líneas celulares y
diferentes métodos analíticos.
▪ Por ello, su regulación queda a cargo de la EMEA, a
través de un procedimiento centralizado.
▪ Necesitan para su aprobación ensayos clínicos en
fase III que demuestren su eficacia y seguridad
(diferencia con los genéricos)

22. Pegfilgrastim
Es producido por ingeniería genética en
células de Escherichia coli (E.coli). También
posee una metionina N-terminal y además
está conjugado con una molécula de
polietilénglicol (PEG)

23. Pegfilgrastim
- Esta pegilación hace que la eliminación siga
una cinética no lineal con respecto a la dosis.
- El aclaramiento sérico es mediado por los
neutrófilos, siendo directamente proporcional
al número de éstos.
- No se elimina por vía renal

24. Pegfilgrastim
Posología: 6 mg/ciclo
La primera dosis deberá administrarse a partir de
las 24 horas siguientes de finalizar el ciclo de
quimioterapia.
Nombre comercial: Neulasta®
Indicación: Neutropenia inducida por QT

25. Lenograstim
Es un G-CSF que se obtiene de células
ováricas de hámster chino (llamadas CHO).
A diferencia del filgrastim, se encuentra
glicosilado y tiene un residuo N-terminal de
treonina.
Esta diferencia estructural, originada en el
proceso biotecnológico ha demostrado
generar diferencias en su actividad biológica.

26. Lenograstim
- Se administra una vez al día, durante 5 – 10 días.
- Nombre comercial: Granocyte®
- Indicaciones:
- Neutropenia inducida por QT
- Neutropenia causada por tto mieloablativo
(seguido de TMO)
- Movilización de células progenitoras de
sangre periférica

27. UTILIZACIÓN DE
G-CSF

28. FUENTES BIBLIOGRÁFICAS UTILIZADAS

29. ■ Guía de 2006 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)
■ Guía 2007 de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
■ Guía 2008 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)
■ Guía 2009 de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

30. Lyman GH, Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic Granulocyte Colony-Stimulating
Factor in Patients Receiving Dose-Intensive Cancer Chemotherapy: A Meta-analysis.
Am J Med. 2002;112:406–411
8 ensayos aleatorizados y controlados
(n=1144 pacientes)

31. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of Primary Prophylaxis With
Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Febrile Neutropenia and Mortality in
Adult Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Systematic Review.
J Clin Oncol. 2007; 25:3158-3167
17 ensayos aleatorizados y controlados
(n=3493 pacientes)

32. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of Primary Prophylaxis With Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Febrile Neutropenia and Mortality in
Adult Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Systematic Review.
J Clin Oncol. 2007; 25:3158-3167

33. USO EN PROFILAXIS PRIMARIA DE LA NF
La utilización del factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF) reduce el riesgo de
neutropenia febril en un 50%.
Se recomienda su uso en:
● Pacientes con alto riesgo de NF
● Quimioterapia de alta densidad de dosis
● Tratamientos con un riesgo asociado de NF
mayor del 20%

34. ● Pacientes con alto riesgo de NF:
- Edad > 65 años
- Mal estado general
- Sistema inmune deficiente (ej. VIH)
- Episodios previos de NF
- Tratamiento extenso con radioterapia
- Pobre estado nutricional
- Presencia de heridas abiertas ó focos
activos de infección

35. ● Quimioterapia de alta densidad de dosis:
Se programa la administración de uno ó más
fármacos a intervalos más cortos que los
habituales.
La utilización de G-CSF permite la administración
del tratamiento a estos intervalos inusuales, con
una incidencia de NF similar ó incluso inferior a la
observada en el esquema normal.

36. ● Tratamientos con un riesgo asociado de NF
mayor del 20%
• Cáncer de mama:
- AC, T (doxorrubicina+ciclofosfamida, docetaxel)
- AT (doxorrubicina + paclitaxel)
- TAC (docetaxel + doxorrubicina + ciclofosfamida)
- FEC (5-FU, epirrubicina, ciclofasfamida)
• Linfoma no Hodgkin:
- DHAP (cisplatino + citarabina)
- ESHAP (etopósido + cisplatino + citarabina)
- CHOP-14 (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina)
- MISNE (mitoxantrona + ifosfamida + etoposido)
- ICE ( ifosfamida + carboplatino + etoposido)
• Pulmón no microcítico:
- VIP (gemcitabina + vinorelbina + ifosfamida)
- DP (docetaxel + carboplatino)
• Pulmón microcítico:
- CAE (ciclofosfamida + doxorrubicina + etoposido)
- Topotecan

37. • Vejiga:
- TC (paclitaxel + cisplatino)
- MVAC (metotrexato + vinblastina + doxorrubicina + cisplatino)
• Cérvix:
- TC(paclitaxel + cisplatino)
• Gástrico:
- DCF (docetaxel + cisplatino + 5-FU)
• Cabeza y cuello:
- Paclitaxel
- Ifosfamida
- Cisplatino
Nota:
AC: riesgo intermedio (10%-20%)
FOLFOX: riesgo intermedio (10%-20%)

38. ¿Reducción de dosis?
Estas recomendaciones se refieren a tratamientos
con intención curativa y paliativa siempre que, en
estos últimos, la supervivencia global se beneficie
como consecuencia del tratamiento.
La reducción de dosis es la opción preferente para
los pacientes que reciban quimioterapia paliativa
que sólo impacte en la calidad de vida.

39. USO EN PROFILAXIS SECUNDARIA
Se recomienda utilizar G-CSF en:
● Pacientes con un episodio de NF en un ciclo
anterior (porque no han recibido profilaxis
primaria).
● Aquellos pacientes en los que una reducción
de dosis pueda comprometer la supervivencia
global, el tiempo libre de enfermedad ó el
resultado del tratamiento.

40. USO COMO TRATAMIENTO DE LA NF
Guía ASCO (2006):
Los G-CSF no deben ser tratamiento de rutina para la NF.
Se reservan para casos de alto riesgo, como son:
- Neutropenia muy severa (< 0´1 x 109/L)
- > 65 años
- Neumonía, invasión fúngica…
- Fallo multiorgánico, sepsis avanzada…

41. USO COMO TRATAMIENTO DE LA NF
Consenso Grupo de Trabajo SEFH (2010):
El uso del G-CSF está justificado para el tratamiento de
la NF en pacientes intrahospitalarios.
Se basa en un metaanálisis que compara:
Tratamiento antibiótico + G-CSF
vs
Tratamiento antibiótico
Diferencias
Menor duración de la hospitalización estadísticamente
Menor duración de la neutropenia significativas
Menor mortalidad por infección

42. USO EN NEUTROPENIAS NO FEBRILES
Las neutropenias afebriles no se benefician
del uso de los G-CSF. Los ensayos clínicos sólo
muestran una reducción en la duración de la
neutropenia, sin ningún otro beneficio clínico
añadido.

43. GRACIAS POR
VUESTRA
ATENCIÓN