[Guideline on Human Cell-based Medicinal Products] Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2006 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 21 мая 2008 г.
Ссылка на документ: EMEA/CHMP/410869/2006
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО
ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ НА ОСНОВЕ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РГКП И РГБП ноябрь–декабрь 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ 25 января 2007 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
31 июля 2007 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РГКП И РГБП апрель 2008 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП 30 мая 2008 г.
ДАТА ВСТУПЛЕНИЯ В СИЛУ 1 сентября 2008 г.
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Лекарственные препараты на основе клеток человека, вопросы качества и
производства, доклиническая разработка, клиническая разработка

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО
ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ НА ОСНОВЕ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................4
4. Основной текст руководства..............................................................................................................4
4.1. Анализ рисков..............................................................................................................................4
4.2. Вопросы качества и производства.............................................................................................5
4.2.1. Исходные материалы и сырье............................................................................................5
4.2.2. Процесс производства.........................................................................................................8
4.2.3. Описание свойств................................................................................................................9
4.2.4. Контроль качества.............................................................................................................13
4.2.5. Валидация процесса производства ..................................................................................14
4.2.6. Фармацевтическая разработка .........................................................................................15
4.2.7. Отслеживание....................................................................................................................16
4.2.8. Сопоставимость.................................................................................................................17
4.3. Доклиническая разработка.......................................................................................................17
4.3.1. Фармакология....................................................................................................................18
4.3.2. Токсикология.....................................................................................................................19
4.4. Клиническая разработка...........................................................................................................21
4.4.1. Общие вопросы .................................................................................................................21
4.4.2. Фармакодинамика .............................................................................................................21
4.4.3. Фармакокинетика..............................................................................................................21
4.4.4. Исследования по подбору доз..........................................................................................21
4.4.5. Клиническая эффективность............................................................................................22
4.4.6. Клиническая безопасность ...............................................................................................22
4.4.7. Фармаконадзор и план управления рисками..................................................................22
Ссылки (научные и (или) нормативно-правовые)..................................................................................23

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Настоящее руководство заменяет собой Руководство по производству и контролю качества
лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками человека (CPMP/BWP/41450/98).
В нем учитывается текущее законодательство и разнообразие препаратов на основе клеток
человека, включая комбинированные препараты. В целях обоснования разработки и
исследовательского плана заявителю рекомендуется использовать подход, основанный на анализе
рисков, который в дальнейшем может стать фундаментом плана управления рисками.
В разделе, посвященному качеству и производству, рассмотрены критерии и методы оценки всех
исходных материалов, дизайн и валидация процесса производства, описание свойств
лекарственных препаратов на основе клеток человека, вопросы контроля качества, программы
разработки, отслеживание и надзор1
, а также вопросы сопоставимости. Представлены
рекомендации относительно матрицы/изделия/каркаса как компонента комбинированных
препаратов.
В руководстве признается, что традиционные исследования доклинической фармакологии и
токсикологии лекарственных препаратов на основе клеток могут быть неприменимы. Поэтому в
них описаны доклинические исследования, необходимые для проверки принципа и установления
фармакологических и токсикологических эффектов с целью прогнозирования ответа у человека.
При клинической разработке лекарственных препаратов на основе клеток человека могут
возникать особые трудности. В связи с чем в руководстве описаны фармакодинамические и
фармакокинетические исследования, исследования по подбору дозы, клинической эффективности
и безопасности. В нем также рассмотрены вопросы фармаконадзора и плана управления рисками.
1. ВВЕДЕНИЕ (ПРЕДПОСЫЛКИ)
Быстрое развитие биологии, биотехнологии и медицины привели к появлению новых видов
лечения и высоко инновационных лекарственных препаратов, включая лекарственные препараты,
содержащие жизнеспособные клетки. Эти новые лекарственные препараты на основе клеток
обладают высокой терапевтической активностью в отношении ряда заболеваний, которые ранее не
поддавались лечению.
В зависимости от происхождения и вида клеток, а также сложности лекарственные препараты на
основе клеток человека достаточно гетерогенны. Клетки могут представлять собой
самообновляющиеся стволовые клетки, более коммитированные клетки-предшественники
(прогениторные клетки) и окончательно дифференцированные клетки, выполняющие
определенную физиологическую функцию. Клетки могут иметь аутологичное и аллогенное
происхождение. К тому же они могут быть генетически модифицированными. Клетки могут
использоваться изолированно, в комбинации с биологическими молекулами, другими
химическими веществами или в комплексе со структурными материалами, изолированно
рассматриваемыми в качестве медицинских изделий (комбинированный лекарственный препарат
для передовой терапии).
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В настоящем междисциплинарном руководстве рассматривается разработка, производство,
контроль качества, доклиническая и клиническая разработка лекарственных препаратов на основе
клеток (ЛПОК), включая лекарственные препараты для терапии соматическими клетками (в
определении ч. IV Дополнения I Директивы 2001/83/EC1
) и тканеинженерные препараты (в
определении Регламента 1394/2007/EC2
). Настоящее руководство составлено для лекарственных
препаратов, в отношении которых начинается процедура регистрации. Однако представленные в
них принципы справедливы и для лекарственных препаратов, в отношении которых начинаются
клинические исследования.
1
В определении статьи 11 Директивы 2004/23/EC.

4. 4
Лекарственные препараты на основе клеток, описанные в настоящем документе, обладают
следующими свойствами:
 Содержат жизнеспособные человеческие клетки3
аллогенного или аутологичного
происхождения, подвергшиеся производственному процессу.
 Могут находиться в комплексе с неклеточными компонентами.
 Клетки могут быть генетически модифицированными. Настоящий документ распространяется
лишь на клеточный компонент лекарственных препаратов на основе клеток, содержащих
генетически модифицированные клетки.
Несмотря на то что в документе не рассматриваются нежизнеспособные клетки и клеточные
фрагменты человеческого происхождения, представленные в нем принципы могут быть
применимы и в отношении таких лекарственных препаратов.
В настоящем руководстве не рассматриваются лекарственные препараты на основе ксеногенных
клеток.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частью IV
Дополнения I Директивы 2001/83/ЕС1
в действующей редакции и Регламентом о лекарственных
препаратах для передовой терапии 1394/20072
.
К тому же донорство, заготовка и испытание клеток человеческого происхождения должно
соответствовать рамочной Директиве 2004/23/EC4
и техническим директивам, утвержденным в ее
развитие: Директивы 2006/17/ЕС5
и 2006/86/ЕС6
.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. Анализ рисков
Риск, возникающий в связи с введением лекарственного препарата на основе клеток, сильно
зависит от источника происхождения клеток, процесса производства, неклеточных компонентов и
области клинического применения. Разные лекарственные препараты на основе клеток могут
подвергать пациентов, медицинский персонал и общество различной степени риска. В этой связи
планы разработки и требования к изучению необходимо разрабатывать в индивидуальном
порядке, используя подход многофакторных рисков (см. Дополнение I Директивы 2001/83/ЕС1
).
На начальном этапе разработки, используя имеющиеся сведения о виде лекарственного препарата
и предполагаемом его применении, проводят первичный анализ рисков. По мере накопления
данных, позволяющих описать потенциальные риски, в ходе жизненного цикла лекарственного
препарата заявитель должен обновлять такой анализ.
В целях обоснования разработки препарата осуществляют всесторонний анализ рисков. Он также
служить основой подготовки плана управления рисками, необходимого в соответствии с
Руководством по системам управления рисками лекарственных препаратов для медицинского
применении (EMEA/CHMP/96268/20057
). В частности, результаты всестороннего анализа рисков
следует использовать:
 для выявления факторов риска, сопряженных с качеством и безопасностью препарата;
 для определения объема данных и их основную направленность, необходимых в ходе
доклинической и клинической разработки;
 при определении необходимости действий, направленных на минимизацию рисков;
 при определении пострегистрационной деятельности по управлению рисками, оговоренной в
плане фармаконадзора.
При оценке совокупного риска препарата используют представленный ниже (не исчерпывающий)
перечень критериев риска:
 происхождение (аутологичное/аллогенное);

5. 5
 способность пролиферировать и (или) дифференцироваться;
 способность вызывать иммунный ответ (в качестве мишени или эффектора);
 степень обработки клеток (наращивание in vitro/ex vivo, активация, дифференцировка,
генетическая обработка, криоконсервация);
 способ введения (например, перфузия ex vivo, местная или системная хирургия);
 продолжительность экспозиции, культивирования (от недолгого до постоянного) и
жизненного цикла клетки;
 комбинированный препарат (клетки и биологические молекулы или структурные материалы);
 доступность клинических данных или наличие опыта об аналогичных препаратах.
4.2. Вопросы качества и производства
В настоящей части руководства описаны действия производителей после заготовки клеток и
тканей. Производитель лекарственных препаратов на основе клеток должен действовать в
соответствии с принципами надлежащей клинической практики, установленными Директивой
2003/94/ЕС8
и Дополнением 29
к ней.
Фармацевтическая субстанция лекарственного препарата на основе клеток (ЛПОК) состоит из
подвергшихся инженерии (обработке) клеток и (или) тканей. Дополнительные вещества
(например, каркасы, матрицы, изделия, биоматериалы, биомолекулы и (или) иные компоненты) в
комбинации в качестве неотъемлемой от обработанных клеток части приравниваются к составной
части субстанции и признаются исходными материалами, даже не будучи биологического
происхождения.
ЛПОК представляет собой или состоят из проб клеток ограниченного размера, большинство из
которых подлежит применению в индивидуальном порядке. Все это затрудняет разработку плана
контроля качества отдельного рассматриваемого лекарственного препарата. Поскольку настоящий
документ охватывает различные ЛПОК, в нем рассматриваются как простые, так и высоко
сложные процессы. Исходный материал, фармацевтическая субстанция и готовый препарат
некоторых ЛПОК тесно взаимосвязаны между собой или почти идентичны друг другу. В
отношении таких препаратов ряд перечисленных ниже требований может быть не применим, в
этих случаях необходимо руководствоваться лишь релевантными разделами и положениями.
4.2.1. Исходные материалы и сырье
Процесс производства ЛПОК обычно не включает заключительную стерилизацию, этапы очистки,
элиминацию и (или) инактивацию вирусов. В связи с этим необходимо предъявлять
соответствующие строгие требования к источникам происхождения и критерии приемлемости ко
всем материалам человеческого или животного происхождения в соответствии с их целевым
назначением.
4.2.1.1. Клетки
Клеточный материал, полученный от одного донора или пула доноров, после обработки (см.
раздел 4.2.2.1) может быть:
 Одним первичным клеточным изолятом, напрямую используемым в качестве ЛПОК;
 Первичными клетками, культивируемыми в течение нескольких пассажей, перед
использованием в качестве ЛПОК;
 Клетками, основанными на хорошо описанной системе банка клеток, состоящей из главного
банка клеток и рабочего банка клеток.
В целях надлежащего поддержания и извлечения клеток без какого-либо нарушения их целевых
конечных свойств необходимо создать хорошо контролируемую систему хранения клеток. Чтобы
обеспечить жизнеспособность клеток, плотность клеточной массы, чистоту, стерильность и
функциональность, условия хранения необходимо оптимизировать. Их подлинность
верифицируется соответствующими генотипическими и (или) фенотипическими маркерами и
долей клеток, имеющих маркеры подлинности, являющиеся показателями целевой клеточной
популяции.
A. Клетки первичного происхождения

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097