[Guideline on clinical trials in small populations] Руководство по клиническим исследованиям на малых популяциях

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2005. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 27 февраля 2006 г.
CHMP/EWP/83561/2005
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ НА МАЛЫХ
ПОПУЛЯЦИЯХ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ / ВРЕМЕННОЙ ГРУППОЙ ПО
КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ НА МАЛЫХ
ПОПУЛЯЦИЯХ
май 2002 г. — январь
2005 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
март 2005 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
сентябрь 2005 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
июль 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
27 июля 2006 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 февраля 2007 г.

2. 2
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение......................................................................................................................................3
2. Уровни доказательности............................................................................................................4
3. Фармакологические аспекты.....................................................................................................4
4. Выбор конечных точек ..............................................................................................................5
5. Выбор контрольных групп ........................................................................................................6
6. Методологические и статистические аспекты.........................................................................7
7. Резюме и заключения...............................................................................................................10

3. 3
1. ВВЕДЕНИЕ
В настоящем руководстве рассматриваются проблемы проведения клинических исследований при
ограниченном числе пациентов для включения в исследование. Многие редкие заболевания
поражают лишь несколько тысяч или даже менее сотни пациентов в ЕС. При таких
обстоятельствах включение несколько сот пациентов может оказаться непрактичным или
невозможным. Соответственно в некоторых случаях различная степень распространенности
заболевания может накладывать ограничение на проведение, анализ и интерпретацию
исследований при редких состояниях. Аналогично, включение большого числа пациентов в
исследования у детей может оказаться затруднительным.
Документ был подготовлен Рабочей группой по эффективности (РГЭ) КМЛП совместно с членами
Научной консультационной рабочей группой (НКРГ), Комитетом по орфанным лекарственным
препаратам (КОЛП) и Педиатрической экспертной группой (ПЭГ). В группу вошли клиницисты,
эпидемиологи и статистики национальных уполномоченных органов и университетов.
Методов, которые подходят для небольших исследований, но при этом не применимы в
отношении крупных исследований не существует. Однако в случае с малыми и очень малыми
популяциями менее традиционные и (или) менее распространенные методологические подходы
могут оказаться приемлемыми, если они способствуют улучшению интерпретируемости
результатов исследований. В настоящем документе кратко изложены подходы к исследованиям в
подобных ситуациях. Большинство орфанных препаратов и детских показаний, подаваемых в
целях регуляторного одобрения, фактически, основаны на рандомизированных контролируемых
исследованиях, которые соответствуют общепринятым правилам и рекомендациям. Отклонения от
этих стандартов, таким образом, нечасты, поэтому они возможны лишь при абсолютной их
неизбежности и требуют обоснования.
Подходы, изложенные в настоящем документе, к ситуациям, в которых невозможны крупные
исследования, не следует воспринимать в качестве общего изменения парадигмы разработки
лекарственного препарата. Описанные здесь методы направлены на повышение эффективности
дизайна и анализа, они также применимы к исследованиям на крупных популяциях, но зачастую
не используются ввиду повышенной сложности.
К следующим сценариям развития можно применить общий принцип: (1) при возможности
проведения рандомизированных контролируемых исследований, даже если их интерпретация
будет менее ясной по сравнению с типичными исследованиями III фазы. Ясность можно повысить
с помощью специальных дизайнов исследований и (или) улучшенных статистических подходов
(2), если контролируемые исследования будут иметь крайне низкую мощность. Однако
контролируемые исследования с низкой статистической мощностью важного терапевтического
эффекта могут быть предпочтительны над неконтролируемыми исследованиями. (3) При
невозможности проведения рандомизированных контролируемых исследований и наличии лишь
серии случаев (с внешними контрольными группами) или даже отчетов о единичных эпизодах. В
этом случае необходимы альтернативные подходы. Подобные компромиссы, как правило,
достигаются ценой повышенной неопределенности относительно надежности результатов и,
следовательно, надежности эффективности, безопасности и пользы–рисков препарата.
Потребуются дополнительные пострегистрационные данные последующего наблюдения. Мы
должны достигнуть компромисс между относительно небольшим объемом высококачественных
доказательств (например, малые рандомизированные исследования) и относительно большим
объемом низкокачественных доказательств (например, множество неконтролируемых серий
случаев). Во всех случаях экспертиза будет проводиться в индивидуальном порядке.
В настоящем документе рассматриваются (1) методы повышения эффективности дизайна и
анализа и (2) подходы к ситуациям, в которых эти методы неприменимы. Представлены общие
принципы. Естественно, они не являются исчерпывающими, но должны стимулировать
дальнейший поиск потенциально пригодных для специфических ситуаций методов. Руководства
по исследованиям на крупных популяциях, в целом, применимы к малым популяциям. Любые
отклонения от этих действующих руководств следует предусмотреть заранее и обосновать в
протоколе исследования и в дальнейшем проанализировать в отчете об исследовании.
Настоятельно рекомендуется обратиться за научной консультацией, содействием в составлении

4. 4
протокола и статистической консультацией. Настоящее руководство неразрывно связано со
следующими директивами и документами:
 Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании
законов, регламентов и административных положений стран-членов по введению надлежащей
клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов
для медицинского применения.
 Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе
Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения.
 Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарственных
препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний
(ICH E1A).
 Данные о зависимости доза–эффект в целях обоснования регистрации лекарственных
препаратов (ICH E4).
 Общие вопросы клинических исследований (ICH E8).
 Статистические принципы клинических исследований (ICH E9).
 Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (ICH
E10).
 Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции (ICH E11).
 Accelerated Evaluation of Products Indicated for Serious Diseases (Life Threatening or Heavily
Disabling Diseases) (CPMP/495/96 rev. 1).
 Points to Consider on the Evaluation of the Diagnostic Agents (CPMP/EWP/1119/98).
 Points to Consider on Applications with 1.) Meta-analyses and 2.) One Pivotal Study
(CPMP/2330/99).
 Пояснительное письмо по методологическим вопросам при проведении подтверждающих
клинических исследований с адаптивным дизайном (CHMP/2459/02).
 Points to Consider on Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan
Designation (CPMP/436/01).
 Note for Sponsors of Orphan Medicinal Products Regarding Enlargement of the European Union
(EMEA/35607/03).
2. УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ
Заявления на регистрацию лекарственных препаратов, применяемых в малых популяциях,
оцениваются на основании тех же стандартов, действующих в отношении прочих препаратов,
однако учитываются ограничения по набору пациентов.
Существует следующая иерархия доказательств, располагающаяся обычно в следующем порядке:
 Мета-анализы высоко качественных рандомизированных контролируемых клинических
исследований, показавших однородные результаты
 Отдельные рандомизированные контролируемые исследования
 Мета-анализы наблюдательных (обсервационных) исследований
 Отдельные наблюдательные (обсервационные) исследования
 Опубликованные случаи
 Единичные случаи
 Заключения экспертов в своей области.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097