Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарственными препаратами для медицинского применения (ICH S7B)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПОТЕНЦИАЛА ЗАМЕДЛЯТЬ РЕПОЛЯРИЗАЦИЮ ЖЕЛУДОЧКОВ
(УДЛИНЯТЬ ИНТЕРВАЛ QT) ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
S7B
Текущая версия (этап 4)
От 12 мая 2005 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
S7B
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
S7B Одобрено Управляющим Комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
7
февраля
2002 г.
S7B
S7B В силу научных и процедурных причин руководство
было пересмотрено и повторно утверждено
Управляющим Комитетом и издано для публичного
обсуждения в качестве документа этапа 2
10
июня
2004 г.
S7B
Текущая версия (этап 4)
S7B Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
12
мая
2005 г.
S7B

3. 3
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПОТЕНЦИАЛА ЗАМЕДЛЯТЬ РЕПОЛЯРИЗАЦИЮ ЖЕЛУДОЧКОВ
(УДЛИНЯТЬ ИНТЕРВАЛ QT) ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 12 мая 2005 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
1.1 Цель руководства ........................................................................................................................4
1.2 Предпосылки ...............................................................................................................................4
1.3 Сфера применения ......................................................................................................................5
1.4 Общие принципы ........................................................................................................................5
2. Руководство .........................................................................................................................................5
2.1 Цели исследований S7B..............................................................................................................5
2.2 Принципы выбора и дизайна исследований.............................................................................5
2.3 Стратегия доклинического изучения ........................................................................................6
2.3.1 Изучение IKrin vitro..............................................................................................................6
2.3.2 Изучение интервала QT in vivo..........................................................................................6
2.3.3 Химический/фармакологический класс............................................................................6
2.3.4 Значимые доклинические и клинические данные............................................................7
2.3.5 Последующие исследования ..............................................................................................7
2.3.6 Интегральная оценка риска................................................................................................8
2.3.7 Подтверждение риска .........................................................................................................8
2.4 Сроки проведения доклинических исследований S7B и интегральной оценки риска по
отношению к клинической разработке .................................................................................................8
3. Тест-системы .......................................................................................................................................8
3.1 Выбор тест-систем ......................................................................................................................8
3.1.1 Использование веществ, являющихся положительным контролем, и соединений
сравнения .............................................................................................................................................8
3.1.2 Электрофизиологические исследования in vitro ..............................................................9
3.1.3 Электрофизиологические исследования in vivo.............................................................10
3.1.4 Симулирование патологических состояний и аритмий.................................................11

4. 4
ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
1. ВВЕДЕНИЕ
Оценка влияния лекарственных препаратов на реполяризацию желудочков и аритмогенный риск
является предметом активных изысканий. В будущем, по мере накопления данных
(доклинических и клинических) они будут обобщены, а настоящее руководство может быть
пересмотрено.
1.1 Цель руководства
В настоящем руководстве описывается стратегия доклинической оценки способности
исследуемого вещества замедлять реполяризацию желудочков. Настоящее руководство содержит
сведения о доклинических методах изучения и интегральной оценке риска.
1.2 Предпосылки
Интервал QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца T) на электрокардиограмме (ЭКГ)
— это мера длительности деполяризации и реполяризации желудочков. Удлинение интервала QT
может быть как врожденным, так и приобретенным (например, лекарственно обусловленным).
При замедлении реполяризации желудочков и удлинении интервала QT повышается риск
желудочковых тахиаритмий, включая пируэтную тахикардию (torsade de pointes), особенно в
сочетании с другими факторами риска (например, гипокалиемией, органическими заболеваниями
сердца, брадикардией). В связи с этим уделяется большое внимание потенциальному
аритмогенному эффекту лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Реполяризация желудочков, определяемая как длительность потенциала действия миокарда, —
сложный физиологический процесс. Это совокупный результат деятельности ряда мембранных
ионных каналов и транспортеров. В физиологических условиях функции этих ионных каналов и
транспортеров сильно взаимосвязаны. На активность каждого ионного канала и транспортера
влияют множество факторов, включая внутриклеточную и внеклеточную концентрацию ионов,
мембранный потенциал, межклеточное электрическое взаимодействие, ритм сердца и активность
автономной нервной системы (перечень не исчерпывающий). Также важны метаболическое
состояние (например, кислотно-основное) и расположение и вид кардиомиоцитов. Потенциал
действия желудочков человека состоит из пяти последовательных фаз:
 фаза 0. Пик потенциала действия преимущественно обусловлен быстрым кратковременным
входящим током Na+
(INa) через Na+
-каналы;
 фаза 1. Снижение пика потенциала действия и ранняя фаза реполяризации происходят за счет
инактивации Na+
-каналов и кратковременного выходящего тока K+
(Ito) через K+
-каналы;
 фаза 2. Плато потенциала действия отражает баланс между входящим током Ca2+
(ICa) через
Ca2+
-каналы L-типа и выходящими реполяризующими K+
-токами;
 фаза 3. Устойчивый нисходящий ход потенциала действия и поздняя фаза реполяризации
происходят за счет выходящего тока K+
(IKr и IKs) через K+
-каналы задержанного выпрямления.
 фаза 4. Потенциал покоя поддерживается за счет входящих выпрямляющих K+
-токов (IK1).
Удлинение потенциала действия может происходить за счет сниженной инактивации входящих
Na+
- или Ca2+
-токов, повышенной активации Ca2+
-тока или замедления одного или нескольких
выходящих K+
-токов. Быстро и медленно активирующиеся компоненты калиевого тока
задержанного выпрямления (IKr и IKs), по всей вероятности, играют наиболее важную роль в
определении длительности потенциала действия и, таким образом, интервала QT. Ген hERG
(humanether-a-go-go-relatedgene) и ген KvLQT1 кодируют формирующие поры белки KCNH2 и
KCNQ1, которые, как считается, представляют -субъединицу калиевых каналов человека,
отвечающих за IKr и IKs соответственно. Указанные белки -субъединицы могут образовывать
гетеро-олигомерные комплексы со вспомогательными -субъединицами (продуктами генов MiRP
и MinK), которые, предположительно, модулируют пропускные свойства белков каналов.

5. 5
Наиболее распространенным механизмом удлинения интервала QT лекарственными препаратами
является ингибирование калиевого тока задержанного выпрямления, отвечающего за IKr.
1.3 Сфера применения
Настоящее руководство расширяет и дополняет руководство ICH «Исследования
фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения»
(ICH S7A). Настоящее руководство распространяется на новые химические соединения, которые
предполагается применять у человека, и в определенных случаях зарегистрированные
лекарственные препараты (например, если в связи с новыми нежелательными клиническими
явлениями, новой популяцией пациентов или новым путем введения возникают ранее не
разрешенные затруднения). Условия, при которых исследования не требуются, описаны в
ICH S7A.
1.4 Общие принципы
Принципы и рекомендации, описанные в ICH S7A, справедливы и для исследований, проводимых
в соответствии с настоящим руководством. Исследования IKr in vitro и интервала QT in vivo,
описанные в разделе 2.3.1 и 2.3.2, осуществляемые согласно регуляторным требованиям, должны
проводиться в соответствие с GLP. Последующие исследования, описанные в разделе 2.3.5,
должны максимально возможно соответствовать требованиям GLP.
Исследования in vitro и in vivo являются взаимодополняющими, поэтому, руководствуясь
текущими представлениями, необходимо проводить оба вида исследований.
В зависимости от фармакодинамического, фармакокинетического профилей и профиля
безопасности исследуемого вещества необходимо индивидуализировать исследовательский
подход и подтверждение риска.
2. РУКОВОДСТВО
2.1 Цели исследований S7B
Цели исследований: 1) установить способность исследуемого вещества и его метаболитов
замедлять реполяризацию желудочков и 2) определить степень замедления реполяризации
желудочков в зависимости от концентрации исследуемого вещества и его метаболитов.
Результаты исследования могут использоваться для уточнения механизма действия и, при
рассмотрении вкупе с другими данными, оценки риска замедления реполяризации желудочков и
удлинения интервала QT у человека.
2.2 Принципы выбора и дизайна исследований
Доклинические исследования позволяют прояснить следующее:
 Ионные токи в изолированных животных или человеческих кардиомиоцитах, культурах
клеточных линий сердца и гетерологичных системах экспрессии клонированных ионных
каналов человека;
 Параметры потенциала действия в изолированных препаратах сердца или определенные
электрофизиологические параметры, являющиеся показателями продолжительности
потенциала действия у животных, подвергнутых анестезии;
 Параметры ЭКГ у животных, находящихся в сознании, или подвергнутых анестезии;
 Аритмогенные эффекты в изолированных препаратах сердца или на животных.
Указанные четыре функциональных уровня, как описано выше, изучают, используя методы in vitro
и in vivo. Сведения, полученные из указанных функциональных уровней, считаются важными и
взаимодополняющими.
Некоторые клеточные механизмы, которые сложно выявить в моделях in vivo изучают с помощью
in vitro электрофизиологических исследований. Изменения прочих сердечно-сосудистых
параметров и эффектов, оказывающих влияние на множество ионных каналов, может осложнить

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097