Бронхолитики

БРОНХОЛИТИКИ
Выполнила: студентка специальности «лечебное дело»
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Медицинский институт
Кафедра госпитальной терапии
Белгород-2017

Бронхолитики
■ Фармакологическая группа симптоматических лекарств,
непосредственно снимающих бронхоспазм
■ Применяющиеся при лечении бронхиальной астмы и
хронической обструктивной болезни лёгких и некоторых
других заболеваниях.
■ К этой группе не относят препараты, влияющие на
причины бронхоспазма, такие как антигистаминные,
кортикостероидные, противовирусные,
противомикробные и другие.

К бронхолитики относят препараты,
блокирующие бронхоспазм различными
путями:
■ Агонисты β2-адренорецепторов (β2-адреномиметики)
■ Антагонисты М-холинорецепторов (М-холинолитики,
холинолитические средства, антихолинергические средства)
■ Спазмолитики миотропного действия (метилксантины, ингибиторы
фосфодиэстеразы)
■ Комбинированные препараты

М-холинолитики
Данная группа включает ипратропиум бромид (далее
ипратропиум) и тиотропиум бромид (далее
тиотропиум), которые используются для профилактики
и лечения дыхательной недостаточности
преимущественно при хронической обструктивной
болезни легких (ХОБЛ) и, реже, при БА.
Согласно основным доказательным данным, М-
холинолитики не рекомендуются в качестве
препаратов первого ряда для лечения БА, за
исключением случаев толерантности к действию β2-
агонистов.

Фармакодинамики
Обладают следующим механизмом действия: блокада
М-холинорецепторов в миоцитах бронхов → угнетение
гуанилатциклазы → снижение количества цГМФ →
уменьшение концентрации внутриклеточного кальция
→ расслабление бронхов.

Побочные эффекты
Антихолинергические препараты плохо всасываются, что ограничивает клинически значимые
побочные эффекты, наблюдаемые при применении атропина.
Показано, что активное применение этих средств в большом диапазоне дозировок и в широком
спектре клинических ситуаций является весьма безопасным.
Основной побочный эффект – сухость во рту.
Сообщается, что применение в течение 21 дня тиотропия в дозе 18 мкг/сут в виде порошкового
ингалятора не привело к задержке клиренса слизи из легких. Несмотря на то что иногда
описывались симптомы со стороны предстательной железы, нет данных, которые подтверждали
бы реальную причинно следственную связь.
Некоторые больные, применяющие ипратропий, отмечают горький металлический вкус.
Сообщается о непредвиденном небольшом увеличении сердечно-сосудистых симптомов у
больных, получающих регулярное лечение ипратропия бромидом, что требует дальнейших
исследований.
В метаанализе было показано, что введение тиотропия с помощью ингалятора Респимат
(Respimat) может вызывать токсический эффект, что требует сравнения с токсичностью тиотропия
при введении с помощью ХандиХалера (Handihaler).
Имеются сообщения, что применение растворов для небулайзерной терапии с лицевой маской
может вызывать острый приступ глаукомы, вероятно изза прямого действия раствора на глаза.

Ипратропиум бромид
Ипратропия бромид является четвертичным аммониевым соединением,
специально созданным для лечения бронхообструкции.
Из-за этой особенности химического строения он практически не всасывается
через слизистую оболочку бронхов в кровь и не оказывет системного действия.
Бронхолитический эффект развивается в течение 5-30 мин, достигая максимума
через 1-2 ч, и продолжается в течение 4-8 часов.
Бронхолитический эффект короткодействующих антихолинергических
препаратов длится дольше, чем у короткодействующих β2-агонистов,
продолжаясь до 8 ч.
Применяется только ингаляционно.
В комбинации с β₂-адреномиметиком фенотеролом входит в состав прапарата
Беродуал.
Место в терапии: Является препаратом первой ступени при лечении ХОБЛ.
Должен применяться длительно, при этом его эффект усиливается, улучшаются
клинические симптомы заболевания.

Ипратропиум бромид
Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном
применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического
действия.
При этом важно отметить, что чувствительность М-холинорецепторов с
возрастом не уменьшается. Вот почему в рекомендациях по ведению больных
ХОБЛ подходы к назначению этого препарата определяют следующим образом:
лечить «так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать
причинять неудобства пациенту» .
Продолжительность действия ипратропия бромида — 4–6 ч, в результате чего
возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), поэтому иногда
проблематично контролировать возможные ухудшения бронхиальной
проходимости в ночные или предутренние часы.
Подобно атропину, ипратропия бромид не является селективным
холиноблокатором и одинаково быстро блокирует все три типа мускариновых
рецепторов, поэтому следует бдительно наблюдать за пациентом, так как
блокада М2-рецепторов иногда может приводить к парадоксальной
бронхоконстрикции.

Тиотропиум бромид
Новый М-холиноблокатор, сходный по фармакодинамике с ипратропиумом.
Обладает более длительным действием, поэтому назначается 1 раз в сутки.
Эффект развивается через 30-60 мин., максимальное действие — через 2-6 ч, продолжительность — более 24 ч.
Уже через 30 мин после первой ингаляции увеличивались показатели объема форсированного выдоха за первую
секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), в дальнейшем не снижавшиеся в течение
последующих 24 ч.
Наибольший бронхолитический эффект отмечался ко второй неделе лечения тиотропия бромидом.
Применение тиотропия позволяет уменьшить частоту обострений и связанную с ними частоту госпитализаций,
уменьшить выраженность симптоматики, улучшить общее состояние здоровья (уровень доказательности А) и
увеличить эффективность легочной реабилитации (уровень доказательности В).
В контролируемых исследованиях показано, что тиотропиум превосходит ипратропиум по клинической
эффективности при лечении ХОБЛ.
В крупном длительном клиническом исследовании добавление тиотропия к стандартной схеме лечения не оказывало
влияния на снижение легочной функции и показатели сердечнососудистого риска у пациентов с ХОБЛ. В другом
крупном клиническом исследовании было отмечено, что тиотропий несколько более эффективен в уменьшении
частоты обострений, чем салметерол, хотя различие незначительно.

АГОНИСТЫ Β2-
АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Бронхолитические средства,
стимулирующие β-адренорецепторы
В основном селективные агонисты β2-адренорецепторов.
■ Кратковременного действия (длительность эффекта 4—5 ч) — сальбутамол
(вентолин, адапрол), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил),
гексапреналин (ипрадол), кленбутерол.
■ Длительного действия (длительность эффекта 12ч) .
– С быстрым началом действия – формотерол (форадил, Оксис
Турбухалер)
– С медленным началом действия – салметерол (серевент)
Реже применяют неселективные β1,2-адреномиметики — орципреналина
сульфат (алупент, астмопент), изадрин (изопротеренол).
В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой
помощи назначают а-, β-адреномиметик — адреналина гидрохлорид.

Применение β-адреномиметиков в медицине
■ β2-адреномиметики короткого действия, такие как
фенотерол, сальбутамол и тербуталин применяют в виде
дозированных аэрозолей для купирования приступа удушья
при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни
лёгких (ХОБЛ) и других бронхообструктивных синдромах.
Внутривенно фенотерол и тербуталин применяют для
снижения родовой деятельности и при угрозе выкидыша.
■ β2-адреномиметики длительного действия сальметерол
используется для профилактики, а формотерол и для
профилактики, и для купирования бронхоспазма при
бронхиальной астме и ХОБЛ в виде дозированных аэрозолей.
Они часто комбинируются в одном аэрозоле с
ингаляционными глюкокортикостероидами для лечения астмы
и ХОБЛ.

Фармакодинамика
β2-адренорецепторы находятся в бронхах, скелетных мышцах, матке,
сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Стимуляция их приводит к
■ расширению бронхов и улучшению бронхиальной проходимости
■ гликогенолизу в скелетных мышцах и повышению силы мышечного
сокращения (а в больших дозах — к тремору)
■ гликогенолизу в печени и увеличению содержания глюкозы в крови
■ снижению тонуса матки, что повышает вынашивание
беременности.
■ учащению сокращений сердца и тахикардии.
■ расслаблению тонуса сосудов и снижению артериального давления.
Подобное очень часто наблюдается при вдыхании β2-
адреномиметиков в виде дозированных аэрозолей для снятия
приступа удушья при бронхиальной астме.

Путём введения
Наиболее эффективным путём введения БДА признан
ингаляционный. Его важным преимуществом является
возможность непосредственной доставки препарата к органу-
мишени, в результате чего быстро наступает терапевтическое
действие бронхолитика при минимальных побочных эффектах.
Среди известных в настоящее время средств доставки для β2-
адреномиметики
■ наиболее часто (почти 70% случаев) используют дозирующие
аэрозольные ингаляторы – ДАИ;
■ реже применяются дозирующие порошковые ингаляторы –
ДПИ;
■ ещё реже – небулайзеры.

Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к активации аденилат-циклазы, в
результате чего повышается содержание внутриклеточного цАМФ. Далее
происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к
расслаблению гладких мышц бронхиального дерева. БДА являются
универсальными бронхолитиками, поскольку они устраняют
бронхоконстрикцию вне зависимости от ее генеза и механизмов.
БДА оказывают, по-видимому, скромное бронхо-протективное действие,
которое проявляется небольшим уменьшением ремоделирования
бронхиального дерева при обструктивных заболеваниях легких.
Кроме того, БДА угнетают высвобождение медиаторов из клеток воспаления,
ограничивают проницаемость капилляров, предотвращают, развитие отека
слизистой бронхов.
Уменьшают холинергическую рефлекторную бронхоконстрикцию.
Модулируют продукцию слизи и оптимизируют мукоцилиарный клиренс.

■ При применении ингаляционных бета-
адреномиметиков наиболее часто встречаются
тахикардия и тремор. Иногда — гипергликемия,
возбуждение ЦНС, повышение артериального
давления.
■ При парентеральном применении все эти явления
имеют более выраженный характер.

Сравнительная характеристика при
ингаляционном введении
Препарат Разовая
доза
Начало
действия
Время
достижения
эффекта, мин
Длительность
действия , ч
Соотношение
β2-, β1-
активности
Фенотерол 200 1-5 45 4-6 120
Сальбутамол 200 1-5 30 4-6 1375
Формотерол 18 1-5 120 12 400
Салметерол 50 30 120-240 12 85 000

Агонисты β2-АР короткого действия
В настоящее время в качестве средств первого выбора для купирования эпизодов
бронхоспазма используют селективные β2-агонисты короткого действия.
К эталонным селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол и тербуталин,
несколько меньшей селективностью обладает — фенотерол.
Активируя преимущественно b2-рецепторы, в терапевтических дозах они практически не
вызывают НЛР, связанных со стимуляцией а- и b-адренорецепторов, таких как
тахикардия, нарушения ритма, артериальная гипертония, головная боль и др.
Основной их недостаток — короткая продолжительность действия (4-6 ч), требующая
частого применения в течение суток и являющаяся причиной низкой концентрации
препарата в крови в ночное время.
Регулярное применение β2-агонистов короткого действия и их использование по
потребности улучшают показатель ОФВ1 и уменьшают выраженность симптомов
(уровень доказательности В).

Сальбутамол
Один из самых селективных b2-агонистов короткого действия. Влияние его на частоту
сердечных сокращений в 7-10 раз меньше, чем у орципреналина.
Фармакокинетика: При приеме внутрь хорошо всасывается, максимальная
концентрация в крови достигается через 2 ч. Частично метаболизируется в ЖКТ и
печени.
При ингаляционном введении бронхорасширяющий эффект развивается
непосредственно после введения, максимум действия — через 40-60 мин,
продолжительность — 4-6 ч.
Дозировка: ингаляционно с помощью дозированного ингалятора по 1-2 вдоха (100-200
мкг) не более 6 раз в сутки; с помощью небулайзера по 2,5-5 мг в физиологическом
растворе в течение 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки; внутрь 8-16 мг/сут; внутримышечно
по 500 мкг с интервалом 4 ч; внутривенно болюс 250 мкг с последующей инфузией 5-20
мкг/мин.

Фенотерол (Беротек)
Несколько превосходит сальбутамол по активности и
длительности действия. Имеет сходный с
сальбутамолом аффинитет к b2-адренорецепторам, но
в 10 раз меньшую селективность, что и определяет
большую частоту развития нежелательных реакций и
худшую переносимость.
Близок по фармакокинетике к сальбутамолу.
Дозировка: взрослым ингаляционно 200 мкг (1 вдох)
не более 6 раз в сутки; с помощью спинхалера в
порошке по 200-400 мкг не более 4 раз в сутки;

Тербуталин
Близок по фармакодинамике и фармакокинетике к
сальбутамолу.
Дозировка: ингаляционно 500 мкг каждые 4-6 ч; внутрь 2,5-5
мг 3-4 раза в сутки.
Формы выпуска
■ Бриканил — порошковый мультидозовый ингалятор
турбухалер, по 500 мкг в 1 дозе.
■ «Айронил Седико» — таблетки по 2,5 мг.

Агонисты β2-АР длительного действия
Обычно назначают пациентам с БА умеренной/тяжелой степени или с ХОБЛ.
В 1990 г. был синтезирован первый пролонгированный высокоселективный β2-агонист
сальметерол, а несколько позже — формотерол. Продолжительность действия
препаратов достигала 12 ч, что позволяло использовать их 2 раза в сутки и надежно
предупреждать ночные/предутренние приступы БА. Несмотря на одинаковую
продолжительность действия, между этими препаратами существует различие в сроках
наступления бронхолитического эффекта. Если сальметерол начинает действовать через
30–40 мин, то формотерол способен купировать приступ бронхиальной обструкции уже
через 5 мин после ингаляции, аналогично короткодействующим β2-агонистам.
Не рекомендуется использовать b2-агонисты длительного действия для купирования
острых приступов БА (кроме формотерола) из-за их медленного начала действия по
сравнению с сальбутамолом.

Сальметерол и формотерол обладают бронходилатирующим и бронхопротективными эффектами
продолжительностью более 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной
астмы и обеспечения симптоматического улучшения у пациентов с ХОБЛ.
Формотерол и салметерол значительно улучшают показатели ОФВ1, легочных объемов, выраженности
одышки, качества жизни и частоты обострений (уровень доказательности А), но не оказывают влияния
на смертность и уровень снижения функции легких. Салметерол позволяет уменьшить частоту
госпитализаций (уровень доказательности В).
Многочисленными исследованиями по оценке эффективности пролонгированных β2-агонистов было
показано, что данные препараты способствуют уменьшению частоты обострений БА, количества
госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных глюкокортикостероидах (ИГКС).
Большая продолжительность действия сальметерола и формотерола позволяет предупреждать ночные
приступы бронхиальной обструкции. В то же время монотерапия пролонгированными β2-агонистами
рекомендуется только при лечении ХОБЛ.

При лечении БА пролонгированные β2-агонисты могут использоваться только в
сочетании с ИГКС. Этому способствует и то, что добавление пролонгированных β2-
агонистов равноценно удвоению дозы ИГКС. В результате применения комбинации ИГКС
и пролонгированных β2-агонистов удалось снизить частоту нежелательных явлений,
нередко развивающихся при проведении противовоспалительной терапии с помощью
ИГКС.
Этот факт послужил толчком к созданию таких комбинированных препаратов, как
серетид (комбинация сальметерола и флутиказона) и симбикорт турбухалер
(комбинация формотерола и будесонида). Эти лекарственные средства должны
применяться при лечении БА, но возможно и их кратковременное использование при
лечении ХОБЛ.
Следует отметить, что β2-агонисты, как короткодействующие, так и пролонгированные,
не свободны от развития нежелательных явлений. Частое использование
короткодействующих β2-агонистов в течение суток (более 4–5 раз) и/или монотерапия
пролонгированными β2-агонистами при БА может маскировать прогрессирующее
воспаление дыхательных путей, что в отсутствии ИГКС может послужить причиной
развития тяжелого обострения БА.

Формотерол
Обладает меньшей липофильностью,
Значительная доля препарата остается в водной фазе и более быстро проникает
к β2-рецепторам гладких мышц дыхательных путей.
Это обеспечивает более быстрое развитие бронхорасширяющего эффекта —
через 1-3 мин после ингаляции, что позволяет использовать формотерол не
только для профилактики, но и для купирования приступов БА.
Продолжительность действия в среднем составляет 12 ч, но зависит от принятой
дозы и может снижаться после 4 недель регулярного применения.
Дозировка: ингаляционно 4,5-12 мкг 2 раза в день.
Формы выпуска
■ Форадил — дозированный ингалятор, 1 доза — 12 мкг; порошок для
ингаляций по 12 мкг в дозе.
■ Оксис Турбухалер — порошок для ингаляций, в 1 дозе 4,5 и 9 мкг.

Сальметерол
Бронхорасширяюшее действие сальметерола проявляется обычно через 5-10 мин после
однократного введения и сохраняется около 12ч. Пик бронхорасширяющего эффекта наступает
обычно через 3 - 4 часа.
Бронходилятация после применения сальбутамола наступает значительно быстрее, чем при
назначении сальметерола, однако продолжительность действия намного выше у сальметерола
(продолжительность около 17,5 часов).
Сальметерол, как и все селективные B2-адреномиметики, в высоких дозах (200 и 400 мкг) может
влиять на сердечно-сосудистую систему, стимулируя внелегочные B2-адренорецепторы.
После ингаляции 50 мкг сальметерола два раза в день, максимальная концентрация в плазме,
равная 0,1 - 0,2 мг/л, наблюдается на 5 -15 минуте.
Сальметерол интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования. Большая часть дозы
элиминируется в течение 72 часов: 23 % дозы выводится с мочой и 57 % с фекалиями.
Назначают только взрослым. Разовая доза 50 мкг 2 раза в сутки. В тяжелых случаях разовая доза
может быть увеличена до 100 мкг.
Форма выпуска
Дозированный аэрозоль для ингаляций. 1 доза содержит 25 мкг или 50 мкг сальметерола.

Агонисты β2-АР ультрадлительного действия
Важным шагом вперед является синтез новых агонистов β2-АР
с ультрадлительным периодом полувыведения для
возможности приема 1 раз в сутки.
К таким препаратам относятся индакатерол, олодатерол,
вилантерол.

Индакатерол (Онбрез Бризхалер)
Β2-агонист длительного действия с режимом дозирования 1 раз в день, обеспечивающий 24-
часовую клинически значимую бронходилатацию в сочетании с быстрым действием в течение 5
минут после первой дозы.
Он позволяет значительно увеличить ОФВ1, уменьшить выраженность одышки и повысить
качество жизни пациента (уровень доказательности А).
Индакатерол 150 мкг демонстрирует клинические преимущества в уменьшении одышки, потребности в препаратах экстренной помощи и общего улучшения
состояния по сравнению с «заслепленным» тиотропия бромидом 18 мкг. Индакатерол впервые был одобрен и выпущен в ЕС (в дневной дозировке 150 и 300
мкг) для поддерживающей терапии обструкции дыхательных путей у взрослых пациентов с ХОБЛ.
По результатам исследования показано, что индакатерол – высокоэффективный агонист β2-АР, при этом начало его действия значимо не отличается от такового
у формотерола и альбутерола, а длительность значительно выше, чем у салметерола или формотерола.
В сравнительном исследовании воздействия индакатерола и салметерола, формотерола и альбутерола на мелкие дыхательные пути в тонких срезах
человеческого легкого, обработанных бронхоконстриктором карбахолом, показано, что начало действия было одинаково быстрым у альбутерола, формотерола
и индакатерола, и значительно более медленным – у салметерола, а внутренняя эффективность индакатерола и формотерола выше, чем у альбутерола и
салметерола.
Кроме того, индакатерол, принимаемый 1 раз в день (150 мкг), был как минимум так же эффективен, как и тиотропия бромид, при этом начинал действовать
быстрее (в течение 5 мин) с 1-го дня. С одной стороны, при быстром начале действия улучшается клиническая симптоматика, с другой – при постоянной
24часовой бронходила тации обеспечивается "фармакологическое стентиро вание" и уменьшается легочная гиперинфляция.

Олодатерол (Стриверди Респимат)
Рекомендуется для поддерживающей терапии ХОБЛ с режимом дозирования по 2
ингаляции (2,5 мкг) 1 раз в сутки.
В клинических исследованиях отмечено уменьшение бронхиальной обструкции у
больных ХОБЛ в течение 5 мин после ингаляции олодатерола, которое почти достигало
своего максимума за сутки в течение первых 30 мин. Олодатерол исходно
разрабатывался со схожими с тиотропием фармакокинетическими и
фармакодинамическими свойствами для создания эффективной комбинации в одном
ингаляторе.
В настоящее время отсутствуют прямые сравнительные исследования эффективности
инда-катерола и олодатерола. Однако проведен мета-анализ с непрямым сравнением
этих препаратов, охвативший 8 исследований по олодатеролу и 10 -по индакатеролу.
Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод, что олодатерол и
инда-катерол обладают схожей эффективностью.

Комбинированные препараты
В связи с тем что основные цели лечения бронхиальной астмы и хронического
астматического бронхита заключаются в минимизации симптомов заболевания,
поддержании легочных показателей, уровня активности легких,
предупреждении обострения заболеваний, обеспечении оптимальной
фармакотерапии при минимальном количестве побочных эффектов,
разработаны комбинированные препараты.
■ Сочетание β2-адреномиметиков и М-холиноблокаторов — беродуал
(фенотерол + ипратропия бромид), комбивент (сальбутамол +
ипратропия бромид).
■ Сочетание β2-адреномиметиков и стабилизаторов клеточных мембран —
дитек (фенотерол + кромолин-натрий), интал плюс (сальбутамол +
кромолин-натрий).
■ Сочетание β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов — серетид
мультидиск (сальметерол + флутиказон), Симбикорт (Будесонид +
Формотерол)

Комбинированные препараты
Краткосрочное применение комбинации формотерола и
тиотропия оказывает более выраженное влияние на ОФВ1, чем
применение одного из препаратов (уровень доказательности В).
Комбинация короткодействующего β2-агониста и
антихолинергического препарата более эффективна по
сравнению с одним из препаратов в увеличении ОФВ1 и
уменьшении выраженности симптомов (уровень
доказательности В).
Однако согласно распространенному мнению комбинированная
терапия должна применяться лишь в случае невозможности
добиться оптимального терапевтического эффекта при
назначении какого-либо одного класса бронхолитиков.

Дитек
Фенотерол + кромолин-натрий (стабилизатор мембран).
Используется в основном для профилактики приступов БА,
иногда для снятия удушья при легкой и среднетяжелой
формах БА. Хорошо переносится благодаря сниженной
дозе фенотерола. В редких случаях отмечаются тремор
пальцев рук, беспокойство, сердцебиение.
Дозировка: ингаляционно по 2 вдоха 4 раза в день.
Дозированный ингалятор, в 1 дозе — 0,05 мг фенотерола и
1,0 мг хромогликата натрия.

Беродуал
Состоит из фенотерола и ипратропиума бромида. Комбинация двух
бронхолитиков позволяет уменьшить дозу b-агониста и, следовательно, снизить
риск развития НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы.
Эффект развивается быстрее, чем у ипратропиума, максимум действия
наступает через 1-2 ч после ингаляции, продолжительность — более 6 ч.
Беродуал показан для поддерживающей терапии и для устранения удушья
преимущественно при ХОБЛ, реже при БА.
Дозировка: ингаляционно по 1-2 вдоха 3-6 раз в день; для купирования приступа
— 2 вдоха, при необходимости через 5 мин еще 2 вдоха. Следующую ингаляцию
можно проводить не ранее, чем через 2 ч.
Дозированный ингалятор, в 1 дозе — 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг
ипратропиума.

Основные доказательные данные о применении
В2-агонистов длительного действия при БА:
■ являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле
за течением БА, они могут применяться в качестве дополнительной терапии
при умеренном и тяжелом течении БА.
■ Не рекомендуется использовать b2-агонисты длительного действия для
купирования острых приступов БА (кроме формотерола) и применять их без
противовоспалительной терапии.
■ На фоне применения b2-агонистов длительного действия должен быть
продолжен прием препаратов короткого действия для купирования
симптомов БА .
■ Комбинированная терапия ИГКС и b2-агонистами длительного действия -
«золотой стандарт» лечения БА среднетяжёлого и тяжёлого течения.

В настоящее время комбинированная терапия является
наиболее научно обоснованным и доказательным с точки зрения
клинической эффективности подходом к терапии бронхиальной
астмы, начиная с 3-й ступени (уровень доказательности А).
Фиксированная комбинация низкой дозы ИГКС с бета-2-
агонистом длительного действия является терапией выбора у больных,
у которых контроль над БА не был достигнут при терапии низкими
дозами ИГКС
Добавление к ИГКС бета-2-агониста длительного действия
является более эффективным, чем увеличение дозы ИГКС в 2 раза и
более.

Метилксантины
К метилксантинам, применяемым при БА уже на протяжении более 50
лет, относятся природный алкалоид теофиллин (ТФ) и его
полусинтетическое производное — аминофиллин.
■ Препараты быстрого действия - теофиллин, эуфиллин, аминофиллин
■ Препараты замедленного высвобождения теофиллина (12-24 часа) - теодур,
теопэк, теотеолэк, теотард, ретофил, бронхоретард
Теофиллин менее эффективен и хуже переносится, чем ингаляционные
длительнодействующие бронхолитики, и не рекомендуется к применению при
доступности препаратов данной группы. Однако при ХОБЛ стабильного течения
применение теофиллина оказывает умеренный бронхолитический эффект по
сравнению с плацебо (уровень доказательности А). Имеются данные об уменьшении
выраженности симптомов при применении теофиллина по сравнению с плацебо.
Применение теофиллина в сочетании с салметеролом способствует большему
увеличению ОФВ1 и уменьшению одышки, чем применение одного салметерола
(уровень доказательности В). Теофиллин в низких дозах уменьшает количество
обострений у больных ХОБЛ, но не увеличивает постбронходилатационную функцию
легких (уровень доказательности B).

Метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы и активность
фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов, накапливают
цАМФ, что ведет к уменьшению внутриклеточной концентрации
кальция, активация Ca-АТФазы → депонирование кальция в
эндоплазматичческом ретикулуме и снижение его концентрации
внутри клетки → расслабление гладкой мускулатуры бронхов →
расширению бронхов.
Подобный механизм лежит в основе расширения кровеносных
сосудов. Препараты увеличивают концентрацию цАМФ в тучных
клетках, снижают уровень кальция, препятствуя дегрануляции тучных
клеток и высвобождению медиаторов воспаления.
Блокируя фосфодиэстеразу в кардиомиоцитах, накапливая цАМФ и
кальций, препараты оказывают положительное инотропное и
хронотропное действие. У метилксантинов выражено в целом
спазмолитическое и диуретическое влияние.

Токсичность зависит от дозы, что является особой проблемой в отношении
дериватов ксантина, так как их терапевтическое окно небольшое и наибольший
эффект достигается только тогда, когда применяют дозы, близкие к токсичным.
Метилксантины являются неспецифическими ингибиторами всех подтипов
фермента фосфодиэстеразы, что объясняет широкий круг их токсических
эффектов. Последние включают в себя предсердные и желудочковые аритмии
(которые могут быть фатальными) и большие эпилептические припадки
(которые могут возникать независимо от отсутствия таковых в анамнезе).
Другими побочными эффектами являются головные боли, бессонница, тошнота,
ощущение жжения в сердце, причем эти проявления могут возникать при
терапевтической концентрации теофиллина в сыворотке крови.
Имеется лекарственное взаимодействие с такими распространенными
препаратами, как дигоксин, кумадин и др. При использовании дериватов
ксантина существует риск передозировки (как намеренной, так и случайной),
что отличает их от других бронхолитиков.

ТЕОФИЛЛИН
Небольшая широта терапевтического действия, высокая
частота нежелательных лекарственных реакции (НЛР).
В настоящее время используются две лекарственные
формы
■ применяются в качестве дополнительных
бронходилататоров при неэффективности b2-
агонистов:
■ пролонгированные препараты с замедленным
высвобождением - для профилактики ночных
приступов.

ТЕОФИЛЛИН
Выраженность бронходилатирующего эффекта зависит от концентрации препарата в
сыворотке крови:
■ < 5 мкг/мл - минимальный (как правило, клинически незначимый) эффект;
■ 10-20 мкг/мл- отчетливый терапевтический эффект;
■ 15-20 мкг/мл- наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться НЛР.
Сдерживающим широкое применение теофиллина, является небольшая
терапевтическая широта, что требует определения концентрации лекарственного
средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация теофиллина в
плазме крови составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л
сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно
это чревато развитием большого количества нежелательных явлений, особенно у
больных старших возрастных групп.
Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект
теофиллина оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций
препарата (5–10 мг/л).

ТЕОФИЛЛИН
В настоящее время теофиллин принято относить к
препаратам второй очереди (по отношению к
холиноблокаторам и β2-агонистам).
Они представляют собой своего рода резерв для тех
пациентов, у которых другие направления
бронхолитической терапии не позволяют достаточно
адекватно контролировать симптомы заболевания.
Возможно также назначение теофиллина и тем
больным, которые не могут пользоваться
ингаляционными средствами доставки.

Дозировки
Факторы влияющее на фармакокинетики препаратов: возраст,
пол, курение, сопутствующие заболевание
Масса больного - 60 кг ---- Болюс: 6 мг/кг х 60 = 360 мг (15 мл)
Поддерживающая доза:
1) 12 мг/кг /с х 60 = 720 мг (30 мл)
2) курит доза увеличивается до 18 мг/кг/с
3) при наличии хронической почечной или печеночной
недостаточности – доза снижается до 2 мг/кг/с
Капельное введение 0,9 мг/кг/час
Суточная доза - до 2 г

Место метилксантинов в терапии
Комбинация с ИГКС менее эффективна, чем комбинация
β2-агонистов с ИГКС
Терапия резерва, учитывая высокий риск развития НЛР
Назначение при лечении обострений только в палате
интенсивной терапии –
■ 5-7 мг/кг - при назначении впервые;
■ 2,5-3,5 мг/кг – на фоне предшествующей терапии
теофиллином

Рофлумиласт (Даксас®)
Рофлумиласт - пероральный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), имеющий
принципиально новый механизм действия, направленный на подавление
специфического воспаления дыхательных путей при ХОБЛ.
Рофлумиласт назначается взрослым внутрь по 500 мкг 1 раз/сут., независимо от приема
пищи.
Этот препарат используется внутрь 1 раз в день и не обладает непосредственной бронхолитической
активностью, хотя выявлено, что он вызывает увеличение ОФВ1 у пациентов, употребляющих
салметерол или тиотропий. Рофлумиласт позволяет снизить частоту среднетяжелых и тяжелых
обострений, при которых требуется применение ГКС, на 15–20% у пациентов с хроническим бронхитом,
тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ и наличием обострений в анамнезе (уровень доказательности А).
Влияние рофлумиласта на функцию легких было исследовано также при добавлении его к терапии
длительнодействующими бронхолитиками (уровень доказательности А)
Через год после регистрации рофлумиласт включен в рекомендации GOLD 2011 г. в качестве препарата
второго выбора у пациентов группы «с высоким риском обострений, высоким индексом симптомов» и
альтернативного выбора в группе «с высоким риском обострений, низким индексом симптомов».
В настоящее время, по мере накопления опыта как использования рофлумиласта, так и алгоритма
выбора терапии по приведенной классификации GOLD 2011 г., в основной международный документ по
менеджменту ХОБЛ к 2013 г. был внесен ряд важных изменений.

Тактика бронхолитической терапии при ХОБЛ
При оценке степени риска выбирайте наивысшую степень в соответствии
с классификацией GOLD ограничения скорости воздушного потока или с
частотой обострений в анамнезе

Начальная тактика лекарственного лечения при ХОБЛ

2017 GOLD руководящие принципы идти дальше в консультировании врачей точно, какой класс лекарств для использования,
в котором пациентов в зависимости от того, где они попадают в ABCD классификации схеме:
■ GOLD группа A: предполагает назначение короткодействующих бронхолитиков по «требованию».
■ GOLD группа B: К терапии присоединяются пролонгированные бронхолитики — пролонгированные м-холинолитики
(тиотропия бромид) или β2-агонисты (салметерол, формотерол), или оба, если симптомы остаются при пременения
одного препарата, причем предпочтительнее м-холинолитики, тогда как назначение пролонгированных β2-агонистов
носит альтернативный характер.
■ GOLD группа C: Мускариновый антагонист длительного действия (LAMA), сменять на LAMA + LABA или на LABA + ICS при
дальнейших обострениях.
На III стадии желательно комбинировать один из пролонгированных β2-агонистов и тиотропия бромид. Работа,
посвященная сопоставлению эффективности тиотропия бромида и формотерола, показала, что на дневную симптоматику
ХОБЛ более эффективно действует тиотропия бромид, в то время как формотерол улучшает показатели функции внешнего
дыхания в ночное время. Этот факт свидетельствует и о том, что в ряде случаев целесообразно комбинированное назначение
пролонгированных холинолитиков и β2-агонистов.
■ GOLD группа D: Характеризуется как крайне тяжелая: течение заболевания с частыми обострениями. Более сложный,
требует индивидуального управления, часто несколькие препараты, рассматривать рофлумиласта и азитромицина у
определённых пациентов. Предполагает в дополнение к бронхолитической терапии назначение
глюкокортикостероидов (ингаляционных и/или пероральных), кислородотерапии.
При ингаляционной терапии особое внимание должно быть направлено на эффективное использование ингаляторов и
обучение пациентов технике ингаляций. В целом применение бронхолитиков позволяет уменьшить выраженность одышки и
других симптомов ХОБЛ, а также увеличить толерантность к физической нагрузке, снижает частоту обострений заболевания и
госпитализаций. С другой стороны, регулярный прием бронхолитиков не предотвращает прогрессирование заболевания и не
влияет на его прогноз.

Лечение на различных стадиях ХОБЛ
Стадия Характеристика Рекомендуемое лечение
Стадия 0:
Риск заболевания
Нормальные показатели
спирометрии
Стадия I: ОФВ1> 80% от
должного.
Ингаляции «по потребности»: сальбутамола, фенотерола, беродуала.
Стадия IIА: ОФВ1< 80%,
но > 50%.
Постоянные ингаляции: Ипратропиума бромид (ИБ), Ингаляции в течение
6-12 нед. беродуала, ИБ + сальметерол, БДП 500 - 1000 мкг/сут.
Стадия IIБ: ОФВ1 < 50%,
но > 30%.
Постоянные ингаляции: ИБ, беродуала, ИБ + сальметерола или
формотерола, ИБ + сальметерола или формотерола + внутрь теофиллин.
Стадия III: ОФВ1 < 30%
с дыхательной
недостаточностью,
недостаточностью
правых отделов
сердца.
Ингаляции в течение 2 нед. небулизированного раствора беродуала.
Ингаляции в течение 6-12 нед. БДП при выраженных симптомах ХОБЛ.
При доказанном спирометрическом ответе продолжить лечение ИКС.
Длительная оксигенотерапия при дыхательной недостаточности.

ПО МЕРЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ТРЕБУЕТСЯ
ПОСТЕПЕННОЕ НАРАЩИВАНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ
Добавить длительную
кислородотерапию
при хронической дыхат.
недостаточности.
Обсудить возможность
хирургического лечения
Добавить регулярный прием одного или нескольких бронходилататоров
длительного действия (при необходимости); Назначить реабилитацию
Активное уменьшение фактора(-ов) риска; вакцинация гриппа
Добавление короткодействующего бронхолитика (при необходимости)
Стадия III:
Тяжелая
Стадия IV:
Крайне тяжелая
Стадия II:
УмереннаяСтадия I:
Легкая
ОФВ1/ФЖЕЛ<0,70
ОФВ1 ≥80%
от должных
значений
50% ОФВ1<80%
от должных
значений
30% ОФВ1<50%
от должных
значений
ОФВ1 <30%
от должных значений
или ОФВ1 <50%
от должных значений +
хроническая дыхательная
недостаточность
Добавить ингаляционные глюкокортикоиды при
повторяющихся обострениях

Лечение обострения ХОБЛ
Степень
тяжести
течения
Антибактериаль-
ные средства
Бронходилататор Кортикостероид
ы
Гемодилюция Мукорегуляторы Оксигентерапия
Легкая При признаках
инфекционн.
процесса
М-
холинолитики
(увеличение
дозы) + β2-
агонисты
Не требуются Не требуются Назначаются Не требуются
Средняя При признаках
процесса
+β2-агонисты
(небулайзер),
метилксантины
(возможно
внутривенно)
При
неэффективност
и максимальных
доз
бронхолитиков
перорально или
внутривенно
При
Повышении Hb
более 150 г/л,
Эритроцитафер
ез,
дезагреганты
Назначаются При
снижении Ра02
ниже 65 мм рт.
ст.,
малопоточная
через маску или
носовой катетер
Тяжелая При признаках
процесса
+ β2-агонисты
(небулайзер или
внутривенно),
метилксантины
(возможно
внутривенно)
При
Неэффективнос
ти
максимальных
Доз
бронхолитиков,
перорально или
внутривенно
Эритроцитафер
ез,
дезагреганты
Назначаются Малопоточная
через маску или
носовой катетер

Тактика бронхолитической терапии при БА
Бронхолитические средства используются прежде всего для купирования симптомов
обострения (приступообразный кашель, затруднение дыхания) бронхиальной астмы
любой степени тяжести. В данном случае предпочтение отдают ингаляционным β2-
агонистам адренорецепторов короткого действия или их комбинации с м-
холиноблокаторами (комбинированный препарат Беродуал).
Бронхолитики являются средствами симптоматической терапии бронхиальной астмы и
существенно не влияют на активность воспаления в бронхах. Временное облегчение
состояния на фоне применения бронхолитиков (в частности, короткодействующих β2-
агонистов) создает у больного ложную видимость благополучия и возможности
самостоятельного управления ходом заболевания. Это может явиться причиной
злоупотреблений за счет многократного превышения оптимальной дозы и, как
следствие, вести к развитию толерантности к ним, увеличению бронхиальной
гиперреактивности, нарастанию обструктивных нарушений и повышению частоты и
тяжести обострений бронхиальной астмы.
Увеличение частоты применения β2-адреностимуляторов короткого действия является
показателем ухудшения общего контроля над заболеванием и требует пересмотра
противоастматической терапии. Поэтому применение бронхолитиков не должно
подменять назначение средств базисной противовоспалительной терапии, являющихся
основой лечения персистирующих форм бронхиальной астмы.

Тактика бронхолитической терапии при БА
Однако, β2-агонисты длительного действия или метилксантины медленного
высвобождения могут быть использованы в составе базисной терапии в комбинации с
ингаляционными глюкокортикостероидами, что позволяет уменьшить дозировку
последних. При этом особенности применения комбинированных препаратов зависят от
свойств входящего в них β2-адреномиметика.
Так, комбинированные препараты, имеющие в своём составе салметерол (Серетид,
Серетид Мультидиск), должны использоваться только в качестве средств базисной
терапии (1 или 2 приёма в сутки). Следует помнить, что, если в процессе лечения
возникает необходимость увеличения дозы салметерола, больному следует назначить
препарат, в составе которого имеется большая доза этого действующего вещества.
Увеличивать дозу глюкокортикостероида за счёт более частого (более 2 раз в сутки)
назначения препарата не следует из-за возможного риска передозировки салметерола.
Комбинированный препарат, имеющий в своём составе формотерол (Симбикорт
турбухалер), может использоваться не только как препарат для базисной терапии, но и
как препарат для купирования симптомов бронхиальной астмы. Это связано с тем, что
формотерол развивает свой бронхолитический эффект гораздо раньше, чем салметерол,
и формотерол можно назначать более 2-х раз в сутки.

Ступенчатый подход при назначении терапии, направленной на контроль симптомов и
минимизацию риска в будущем
GINA -2017 – Глобальная стратегия и профилактика бронхиальной астмы

Тактика бронхолитической терапии
бронхоэктатической болезни
Бронхолитики эффективны у тех пациентов с бронхоэктазами,
обструктивные нарушения у которых связаны с
гиперреактивностью дыхательных путей. У этих больных
бронхолитики не только устраняют проявления бронхоспазма, но
и улучшают мукоцилиарный клиренс.
При развитии бронхиальной обструкции и признаках
гиперреактивности дыхательных путей показано проведение
бронхолитической и противовоспалительной терапии. С этой
целью используются дозированные аэрозоли и ингаляции через
небулайзер сальбутомола (Вентолин) – для купирования
начинающегося приступа удушья и комбинированного препарата,
содержащего флутиказон и салметерол (Серетид, Серетид
мультидиск) – для длительной терапии.

ЛИТЕРАТУРА
1. 2017 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention
2. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ 2014 г.
3. Клячкина И.Л. Бронхолитические препараты в терапии болезней органов дыхания. Леч. врач. 2005; 8: 22–8. URL:
https://www.lvrach.ru/2005/08/4532859/ (дата обращения: 05.05.2017).
4. Овчаренко, С. И. Эволюция глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких и новый подход к
противовоспалительной терапии / С. И. Овчаренко, Я. К. Галецкайте // Лечащий врач. — 2014. — №1. — С.75-80. URL:
https://www.lvrach.ru/2014/01/15435880/ (дата обращения: 05.05.2017).
5. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 800 с.
6. Синопальников, А.И. Рофлумиласт: новые возможности фармакотерапии ХОБЛ / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // РМЖ.
2012. №26. С. 1339 URL:
http://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Roflumilast_novye_vozmoghnosti_farmakoterapii_HOBL/ (дата обращения:
05.05.2017).
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. URL: https://www.vidal.ru (дата обращения: 05.05.2017).
8. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью легких (ATS/ERS, пересмотр 2004 г.) / Пер. с
англ. под ред. Чучалина А.Г. — М.: Издательство «Атмосфера», 2005. — 96 с., ил.
9. Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма 2016 г.
10. Федеральные клинические рекомендации ХОБЛ 2017 г.
11. Шульженко Л.В., Болотова Е.В. Эффективность и безопасность агонистов #b2-адренорецепторов ультрадлительного действия.
Пульмонология. 2015;25(1):113-118. DOI:10.18093/0869-0189-2015-25-1-113-118 URL:
http://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/533 (дата обращения: 05.05.2017).

Бронхолитики

Recomendados

Recomendados

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Mais procurados (20)

Semelhante a Бронхолитики

Semelhante a Бронхолитики (20)

Бронхолитики

Notas do Editor