FARMACOLIGIA CLINICA DEL CANCER DE SENO

1. ANTIMETABOLITOS
Maria Fernanda Vargas Bautista
Residente 1º año - Farmacología Clínica
2014

2. ¿Qué es un metabolito?
Metabolismo: Conjunto de procesos y reacciones químicas anabólicas (requieren
energía) y catabólicas (liberan energía), por los cuales un organismo obtiene la
energía y los nutrientes que necesita para vivir y reproducirse.
• Carbohidratos, aminoácidos, lípidos, ácidos
nucleicos.
• Funciones metabólicas y fisológicas básicas.
• Necesarios para la supervicencia del individuo.
Primarios
• Derivados del metabolismo primario.
• Necesarios para la supervivencia de la especie.
• Restricciones por especies. Secundarios

3. ANTIMETABOLITOS
 Sustancias que reemplazan, inhiben o compiten con un
metabolito específico.
 Son estructuralmente similares a los metabolitos, pero no
pueden ser usados por el organismo de una manera
productiva.
 “Señuelos” son tomados por las células y son
procesados de una manera similar a los metabolitos, pero
evitan que las células realicen sus funciones vitales.

4. CLASIFICACIÓN

6. METOTREXATE

7. HISTORIA
Sidney Farber
Hospital Infantil de Boston
Investigaciones
financiadas por
American Cancer
Society
Aminopterina
Efecto del ácido
fólico de la Leucemia
Aguda infantil
Yellapragada Subbarao
1946: Sintesis del ácido fólico
“anti-folato”
Administrada a niños con Leucemia

8. ESTRUCTURA
 4-amino-10metiltetrahidrofolato.

9. ESTRUCTURA/ACTIVIDAD

10. ESTRUCTURA/ACTIVIDAD
Aminas: necesarias
para atacar la
DHFR
“Región de unión”
Alterable,
excepción del C6
Nitrógenos
aumentan actividad
Pueden
posicionarse otros
Transporte a través
de la membrana
heterociclos Modificaciones dan
compuestos sin
interés particular

11. MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
 Vitamina B9: hidrosoluble.
 Necesario para la producción y mantenimiento de nuevas
células especialmente importante en períodos de división y
crecimiento celular rápido.
 Micronutriente esencial (el ser humano no lo sintetiza) del
metabolismo del ADN, ARN y proteínas, además de la
formación de globulos rojos.
 Folato: presente en los alimentos.
 Ácido fólico: Forma sintética fabricada.

12. MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO

13. MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
Compuesto orgánico heterocíclico: anillo
de pirimidina y anillo de pirazinaparte
activa de la estructura, interviene en las
diferentes reacciones.
Anillo de benceno sustituido por un
grupo amino y carboxilo.
Aminoácido no esencial
Puente de metileno Enlace tipo amida
o peptídico

14. MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
 Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en
forma de poliglutamatos reducidos.

15. MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
La acidificación permite que se
disocien los folatos unidos a los
La acidez tambien va a
aumentar la afinidad de los
Las formas
En la membrana del enterocito
encontramos: receptores de
folato alfa y los receptores de
La vesícula formada se acidifica
receptores tipo alfa
monoglutámicas se
unen a los receptores
tipo alfa produciendo
la invaginación de la
La metionina
Esto permite que sea transportadores folato/proton
transportado el folato al
folato/proton
membrana
interior de la célula
(enterocito)
transfiere el grupo
metilo a la
homociseina
El N-5-metil-tetrahidrofolato
sale del enterocito por los
receptores hacia el torrente
sanguíneo a los diferentes
Las células no pueden
utilizar el N-5-metil-tetrahidrofolato,
tejidos
por
lo cual es
transformado

16. MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
Transferencia de unidades monocarbonadas

17. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Transporte a través de la membrana:
1. Transportadores de folato.
2. Transportadores de folato/proton.
3. En altas concentraciones: difusión pasivaes el más importante
en células mutantes que no poseen transportadores activos.
(Células cancerígenas)

18. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Metabolismo intracelular
POLIGLUTAMACIÓN DEL
METOTREXATE
No se transporta el metotrexate a
través de la membrana basal del la
célula acumulación del MTX
intracelular aumento en vida media
intracelular.
Estas formas poliglutamadas inhiben
la DHFR.

19. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Metabolismo intracelular
7-HIDROXI-METOTREXATE
Los derivados 7-hidroxi del
metotrexate son menos efectivos
contra la DHFR, pero tienen alta
afinidad por los transportadores de
metrotexate y los folatos reducidos
aumentan retención de MTX
intracelular.

20. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Metabolismo intracelular
Diamino-2,4-N-10-ácido metilpteroico
(DAMPA)
MTX es metabolizado por la
carboxipeptidasa de las bacterias
intestinales a DAMPAvía de
detoxificación.

21. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Blancos enzimáticos
Dihidrofolato reductasa
El MTX inhibe DHFR evita la generación de tetrahidrofolato a partir
de dihidrofolato.
Al no generarse tetrahidrofolato
no hay donación de grupos
monocarbonados para la síntesis
de purinas y pirimidinas no se
generan ácidos nucléicos.

22. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Blancos enzimáticos
Timidilato sintasa
Inhibición de síntesis
de pirimidinas.

23. MECANISMO ACCIÓN-METOTREXATE
 Blancos enzimáticos
Formil transferasa
Inhibición de síntesis
de purinas.

24. FARMACOCINÉTICA
 VO, IV, IM O INTRATECAL.
 VO: se absorbe en el tracto digestivo por un mecanismo
de transporte activo que se satura si la dosis del fármaco
es muy elevada.
 Dosis oral 30mg/m2: biodisponibilidad 60%
 >50mg/m2: disminuye biodisponibilidad al 30%.
(saturación de transporte). Dosis altas se prefiere IV.
 Los alimentos retrasan absorción y reducen las Cmax.

25. FARMACOCINÉTICA
 Metabolismo: CYP3A4.
 Unión a proteínas plasmáticas: 50-60%, sobre todo a la
albúmina.
 Se distribuye por todo el organismo y penetra en las
colecciones líquidas: LCR, líquido pleural, líquido
ascítico puede acumularse y tardar en salir tercer
compartimento junto con la acumulación intracelular en
forma de poliglutamatos. Vd: 0.76L/kg.

26. FARMACOCINÉTICA
 Eliminación: 90% sin modificar en orina. Por FG y
secreción activa.
 La insuficiencia renal prolonga la semivida.
 Dosis varían en Ca mama:
 IV o IM semanal 25-50mg/m2.
 Oral: 10mg/m2 dos veces a la semana.

27. REACCIONES ADVERSAS
 Citotoxicidad depende de 2 factores: concentración
del fármaco alcanzada y el tiempo de exposición.
 Mielosupresión, mucositis gastrointestinal y hepatitis.
 Administración crónica a dosis bajas: cirrosis(25%
tras 5 años de tratamiento), neumonitis intersticial,
osteoporosis, alopecia, inmunosupresión.

28. TERAPIA DE RESCATE
 Consiste en interrumpir la acción del metotrexato antes
que pueda originar efectos tóxicos, especialmente
mielodepresión.
 Leucovorina: (ácido folínico) permite que algo de
síntesis purina/pirimidina pueda llevarse a cabo en
presencia de inhibición de la DHFR.
 Permite utilizar dosis altas, con un moderado riesgo de
toxicidad.

29.  En combinación con otros quimioterapéuticos:
 CA mama estadio temprano después de la Cx.
 Ca mama infiltrante.
 Ca mama metastasico en prgresión.
 Administración de dosis bajas de citostáticos, de forma
continuada.
 Usual: Ciclofosfamida + Metrotexate.

30. GEMCITABINA

31. MECANISMO ACCIÓN
 Inhibe la ribonucleótido reductasa
(RNRasa).
 RNRasa: cataliza la formación de
desoxirribonucleótidos para la
síntesis de ADN.
 Desoxirribonucleótidos: monómeros
que constituyen el ADN (Base
nitrogenada, grupo fosfato, pentosa).
Bases nitrogenadasadenina, timina,
guanina y citosina.
Análogo nucleósido

32.  RNRasa: realiza la reducción
del C2 de los nucleótidos
difosfato (dNDP).
 El mecanismo es la generación
de un radical libre por la que el
grupo hidroxilo unido al C2
del anilo de la ribosa se
sustituye por H y se conserva
la configuración del átomo C2.
 El puente disulfuro finalmente
se reduce.

33. Subunidades reguladoras
Tetrámero
Subunidades catalíticas
Radical tirosilo
esencial para la
actividad

34. MECANISMO ACCIÓN
 Inhibición completa de la síntesis de ADN por
incorporación de Gemcitabina al ADNse añade
un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en
crecimiento inhibicición completa de la síntesis
de ADN  inducción de la apoptosis.
 La polimerasa ADN es incapaz de retirar la
Gemcitabina y reparar las cadenas de ADN en
crecimiento.

35. Crecimiento celular
con síntesis de
proteínas y de ARN.
6-12 hoas
La célula duplica su
tamaño y masa
Mitosis y citocinesis:
una celula progenitora
se divide en 2 celulas
Replicación o síntesis
de ADN.
10-12 horas
Continua síntesis de
ARN y proteinas.
3-34 horas
hijas identicas.
30 min
Involvement of p53 in Gemcitabine mediated cytotoxicity and radiosensivity in breast cancer cell lines

36. FARMACOCINÉTICA
 IV: Clorhidrato de Gemcitabina amp 200 mg y 1gr.
 PROFÁRMACO: se metaboliza a su forma trifosfato
(dFdCTP).
 Cmax a los 5 minutos posteriores a la infusión: 3,2-4,5mcg/ml.
 Vd: varía con el género: mujeres 12.4 L/m2 y 17,5 L/m2
hombres.
 Unión a proteínas: 1-3%.
 Es rápidamente depurada del plasma: < 10% de la dosis IV se
recupera en orina inalterada.
 Cl: 2-7 L/h/m2

37. FARMACOCINÉTICA
 Vida media: 42-94 minutos.
 Metabolismo: Citidin deaminasa en hígado, riñón, plasma.
 Dosis recomendada Ca mama: 1000 mg/m2 infusión IV
durante 30 minutos 1 vez a la semana por 3 semanas
consecutivas seguidas de 1 semana de descanso.
Posteriormente se repite este ciclo de 4 semanas.

38. Ingreso de Gemcitabina a través de las
proteínas integrales de membrana
transportadores humanos nucleósidos
Gemcitabina es fosforilada por la
Deoxicitidina kinasa
Gemcitabina es nuevamente fosforilada
Por la pirimidina nucleósido
monofosfato kinasa dFdCDP
(gemcitabina difosfato)

39. REACCIONES ADVERSAS
 HEMATOLÓGICAS: pancitopeniasupresión de la
médula ósea.
 GASTROINTESTINALES: Náuseas y vómito.
Estreñimiento 6%.
 2/3 presentan anomalias en transaminasas hepáticas
leves no progresivas y es rara la necesidad de suspender el
tratamiento.
 Alopecia 13%, somnolencia 10%, aftas 7%.

40.  Gemcitabina en combinación con paclitaxel:
 Paclitaxel (175 mg/m 2) administrado en el día 1 como infusión
intravenosa, en aproximadamente 3 horas, seguida de
Gemcitabina (1,250 mg/m 2) como una infusión de 30 minutos
en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
 La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede
reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.
 Los pacientes deben tener una cuenta absoluta de granulocitos de
cuando menos 1,500 (x10 6/L) antes de iniciar la combinación
de gemcitabina + paclitaxel.

41. ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR DE
ESTRÓGENOS

42. TAMOXIFENO

43. “El tamoxifeno nació dentro de un mundo de
indiferencia en los 60, cuando el foco de atención de la
investigación era la anticoncepción. Creció en los 70, en
un mundo donde la quimioterapia era la reina y las
terapias hormonales no eran percibidas como terapia de
primera línea en la búsqueda de la cura contra el
cáncer”.
Craig Jordan

44. HISTORIA
 “EL PATITO FEO”: fue considerado inicialmente un
fracaso como estrógeno para uso anticonceptivo, pero
resultó inesperadamente toda una revelación como terapia
hormonal del Ca mama.
 Es el medicamento más importante desarrollado en la
historia del tratamiento del Ca mama.
 13 Septiembre 1962: Arthur Walpole (biólogo) y Dora
Richardson (química)desarrollado como potente
estimulador estrogénico.
 Tuvo el efecto contrario: antagonista estrogénico
considerado como fracaso.

45. HISTORIA
1969
Walpole
Mary Cole
Hospital de Manchester, Reino
Unido
Prueba con Tamoxifeno en 46 mujeres con Ca mama metastásico
Resultado: 10 mujeres (22%) reducción tangible del tumor y del
volumen de las metástasis pulmonares, disminución del dolor óseo
y de las adenopatías.
Baja incidencia de efectos colaterales, comparado con la terapia
endocrina estándar con andrógenos y progestágenos a altas dosis,
muy usados para la época.

46. HISTORIA
1973
Craig Jordan
Demuestra que los tumores con
receptores de estrógeno positivos
eran los que respondían a
Tamoxifen.
1977
APROBADO POR LA FDA
Estudios:
NATO 1983
EBCTCG 1998: beneficio de
uso por 5 años.
2011: reducción de recurrencia
hasta por 15 años.

47. ESTRUCTURA
 Derivado del trifeniletileno.
 Cadena amina lateral: actividad farmacológica antiestrogénica.
 Dobles enlaces etilénicos: toxicidad.

48. MECANISMO ACCIÓN
 Modulador selectivo del receptor de estrógenos: estimula la
producción de factores proteicos que activan la apoptosis de
las células tumorales del adenocarcinoma mamario.
 Compite con los estrógenos por la unión al receptor.
Esrógenos son 100 a 1000 veces más afines, por lo cual el TM
debe coexistir en los tejidos a concentraciones superiores a los
estrógenos.
 Agonista (útero, ovarios) y antagonista (mamas).

49. MECANISMO ACCIÓN
 Unión de los estrógenos a su receptor interacciones
moleculares
 Transcripción de proteínas esenciales para estimular la
multiplicación celular (ciclina, fos, myc)
 Además puede inhibir la transcripción de otras que
modulan de forma negativa la progresión de ciclo celular
y la división mitótica (p21, p27 y TGF-beta).

50. MECANISMO ACCIÓN

51. FARMACOCINÉTICA
 VO: comp. 10 y 20 mg.
 Tmax: 4-5 horas. Cmax: 35-45ng/ml.
 3 metabolitos:
1. 4 hidroxi-TAM: CYP3A4, CYP3A5, 2C9, 2D6, 2C19 y
2B6.
2. N-dismetil-TAM: CYP3A4 y CYP3A5.
3. 4-hidroxi-N-dismetil-TAM (endoxifeno): cualquiera de los
2 anteriores pueden dar origen a éste. Afinidad por el
receptor 100 veces mayor que N-dismetil TAM o el propio
TAM.

52.  AMPLICHIP TEST
 Análisis de CYP2D6 y CYP2C19.
 33 alelos 2D6.
 3 alelos 2C19.

53. FARMACOCINÉTICA
 Vd: 1.87 L/kg.
 Unión a proteínas 99%.
 Alcanza estado estacionario en 8 semanas.
 Vida media endoxifeno: 14 días.
 Excreción principal por heces: ventaja en no ajuste
de dosis en enfermedad renal.

54. REACCIONES ADVERSAS
 Náuseas
 Vómito
 Cefalea
 Sofocos
 Fatiga
 Sangrados vaginales
 Alteraciones en el metanolismo de los lípidos
 Ca endometrio: > riesgo en mujeres >50 años a dosis de 20-
40 mg/día por más de 2 años.

55. INDICACIONES
 Ca mama metastásico en mujeres posmenopáusicas.
 Receptores estrogénicos positivos.
 Complementaria a manejo Qx y/o radioterapia: menor
recurrencia y > sobrevida.
 Ca mama con ganglios axilares histológicamente negativos.
 En evalución: quimioprevención de ca mamario en mujeres con
riesgo alto: >60 años, historia familiar ca mamario de primer
grado o lesiones histológicas mamarias de alto riesgo.

56. RALOXIFENO

57.  Actúa del mismo modo que Tamoxifeno.
 Menos efectos adversos:
 Actúa como estrógenoen tejido óseo: prevención de
osteoporosis.
 Menos actividad estrógeno en útero: disminuye el
riesgode presentar Ca endometrio.
 Menos coagulopatías.

58. Study of Tamoxifen and
Raloxifene (STAR)
 Ensayo clínico diseñado para comparar Raloxifen vs
tamoxifen en reducir la incidencia de Ca mama en mujeres
que están el alto riesgo (Breast Cancer Risk Assesment
Tool)
 Participantes:muejres con riesgo mayor de padecer Ca
mama, postmenopáusicas, mínimo 35 años edad.
 Reclutamiendo de pacientes: 1999 hasta 4 Noviembre de
2004 19747 mujeres reclutadas.
 Resultados: Raloxifeno y tamoxifeno igualmente efectivos
para reducir riesgo de Ca mama en mujeres
postmenopáusicas con alto riesgo de padecerlo.