Recomendados
Recomendados
Mais conteúdo relacionado
Destaque
Destaque (20)
Semelhante a Песков К. Разработка лекарственных средств: Клинические испытания и математическое моделирование. Зачем и как использовать математически
Semelhante a Песков К. Разработка лекарственных средств: Клинические испытания и математическое моделирование. Зачем и как использовать математически (20)
Песков К. Разработка лекарственных средств: Клинические испытания и математическое моделирование. Зачем и как использовать математически
- 1. Разработка лекарственных средств: Клинические испытания и математическое моделирование Зачем и как использовать математические модели при разработке лекарств Кирилл Песков Отдел математического моделирования компании «Новартис»
- 2. Содержание Введение: • Основные этапы создания новых лекарств • Использование математического моделирования и фармакометрики при разработке лекарственных средств Пример использования фармакометрических моделей: • Научный диалог при регистрации препарата финголимод в FDA 2
- 3. 3 Терапевтический «пайп-лайн» компании Продвижение потенциального лекарства по «пайп-лайну» - это процесс последовательного нахождения ответов Исследовательская фазаИсследовательская фаза Мишень Биохими- ческий путь Рынок Вещество Пациент Болезнь Популяция Клини- ческий ответ Доказательная фаза Регист рация Доза
- 4. Процесс исследования и разработки лекарств В среднем на разработку одного препарата тратиться до 14 лет и около 2 миллиардов долларов 4
- 5. Современное положение в индустрии Лишь несколько новых лекарств в год получают одобрение в органах здравоохранения NME – New Molecular Entity BLA – Biologic license application Nature Reviews Drug Discovery 9, 89-92 (February 2010) 5
- 6. Современное положение в индустрии Эффективность продвижения препаратов по «пайп-лайну» в среднем по всей индустрии падает... 6
- 7. 7 Нужно искать новые подходы для анализа данных и принятия ключевых решений и при разработки лекарств • Объем информации используемой для принятия решения (например, о проведении клинического испытания, переходе от одной фазы к другой, регистрации препарата) стремительно увеличивается. • Тем ни менее человеческий мозг обладает ограниченной способностью для анализа информации. Adapted from Miller GA, Psychological Review 1956;63(2):81-97 Современное положение в индустрии Почему так мало потенциальных лекарств доходят до рынка?
- 8. 8 DRUG PHARMACOLOGY DISEASE BIOLOGY MEDICAL PRACTICE PATIENT VARIABLES MATHEMATICAL MODELS SYSTEMS PHARMACOLOGY Model-based drug development Model-based drug development В 2004 году в компании “Новартис” был создан объединенный Департамент математического моделирования (M&S, Modeling & Simulation). Миссия M&S состоит в том, чтобы при помощи математических моделей увеличить эффективность процесса принятия ключевых решений при разработке препаратов (model-based drug development), участвовать в диалоге с регуляторными органами при регистрации новых лекарственных средств. Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным?
- 9. 9 Исследовательская фазаИсследовательская фаза Мишень Биохими- ческий путь Рынок Вещество Пациент Болезнь Популяция Клини- ческий ответ Доказательная фаза Регист рация Доза Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным? Математическое моделирование применяется на всех этапах
- 10. 10 Исследовательская фазаИсследовательская фаза Мишень Биохими- ческий путь Рынок Вещество Пациент Болезнь Популяция Клини- ческий ответ Доказательная фаза Регист рация Доза Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным? Математическое моделирование применяется на всех этапах Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм (1493 - 1541) “Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным” Ключевой момент !!!
- 11. 11 Методы, используемые в Model-Based Drug Development Выбор мишени и вещества Фаза I Фаза II Фаза III / Регистрация Коммерциализа ция Решение Биологическое моделирование Фармакологи- ческое моделирование Статистическое моделирование Экономическое моделирование Моделирование возможной прибыли и рисков Анализ и моделирование данных клинических испытаний Механистические модели действия лекарств и развития заболеваний Популяционное моделирование: Доза – воздействие – ответ (как эффективность, так и побочные эффекты) Принятие решений / Моделирование ценообразования (включая исследования по экономической эффективности) Интеграция различных типов экспериментальных данных (включая создание баз данных) PK – PD моделирование (включая моделирование побочных эффектов) Правильная мишень/вещество Правильная доза Правильная популяция
- 12. 12 Что дает подобный подход?..
- 13. Регистрация препарата Для регистрации в органах здравоохранения (например, FDA) необходимо успешно пройти все стадии клинических испытаний: подтвердить безопасность, подтвердить эффективность, показать, что препарат более эффективен, чем существующие аналоги (стандарт в лечении данного заболевания). 13
- 14. Регистрация препарата 14 Для регистрации в органах здравоохранения (например, FDA) необходимо успешно пройти все стадии клинических испытаний:
- 15. 15 Финголимод: применение моделирования для подтверждения выбранной дозы Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается оболочка нервных волокон головного и спинного мозга Существенного отличия эффективности между дозами 0.5 mg и1.25 mg не наблюдается TRANSFORMS (1-year, N=1292) IFNβ-1a 0.5 mg 1.25 mg Number of new T2 lesions over 12 months (MRI) 2.6 1.7 1.5 Annualized relapse rate 0.33 0.16 0.20 Safety/tolerability burden Mild Mild Moderat e FREEDOMS (2-year, N=1272) Placebo 0.5 mg 1.25 mg Number of new T2 lesions over 24 months (MRI) 9.8 2.5 2.5 Annualized relapse rate 0.40 0.18 0.16 Safety/tolerability burden Null Mild Moderate Официальный сайт FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/ucm216547.htm
- 16. 16 Модели, описывающие действие препарата в пациентах с ремиттирующим-рецидивирующим рассеянным склерозом Lymphocytes Gilenya concentration Gilenya DOSE New lesions Relapses Blood Brain Моделирование показало, что доза 0.5 mg лежит “на плече” кривой ~95% 0.01 0.05 0.10 0.50 1.00 5.00 020406080100 Concentration (ng/ml) Potency Dose 0.5 mg Dose 1.25 mg Lesion Model Relapse Model Lymphocyte Model Gilenya concentration (ng/mL) ~85% Финголимод : применение моделирования для подтверждения выбранной дозы
- 17. 17 С дозой 0.25 mg у меньшего числа пациентов наблюдается снижение числа лимфоцитов 1.25 mg 0.5 mg 0.25 mg Lymphocytes (109 /L) Probability density Placebo Dose 0.25 mg Dose 0.5 mg Dose 1.25 mg Доза 0.25 mg приводит к 20% увеличению годовой скорости развития рецидивов 0 2 4 6 8 10 0.10.20.30.40.5 Gilenya steady state concentration (ng/mL) Dose 0.5 mg Dose 1.25 mg Dose 0.25 mg 20% increase in relapse rate Annualized relapse rate Результаты моделирования были приняты FDA при регистрации препарата, что позволило избежать проведения дополнительных клинических испытаний Результаты моделирования были приняты FDA при регистрации препарата, что позволило избежать проведения дополнительных клинических испытаний Финголимод: применение моделирования для подтверждения выбранной дозы
- 18. 18 Спасибо за внимание! 18 M&S PROGRAMMING Vincent Buchheit, Claire Petry, Clarisse Chavanne, Georges Ette, Gregory Pinault, Hugh McDevitt Ovidiu Chiparus, Pai-Hsi Huang, Patrick Lupien Pui Tang BIOLOGY M&S Gabriel Helmlinger, Andy Stein, Antoine Soubret, Anne Kuemmel, Boris Shulgin, Bruno Bieth, Christian Bartels, Chris Penland, Christina Vasalou, Henning Schmidt, Jing Yu, Karthik Subramanian, Kirill Peskov, Kirill Zhudenkov, Matthias Machacek, Melissa Hallow, Michael Monine, Olesya Melnichenko, Peter Bailey, Prasad Ramakrishna, Sergey Aksenov, Thomas Dimke, Yuan Xiong, Yuri Kosinsky, Zufar Mulyukov Basel CambridgeEast Hanover PHARMACOLOGY M&S Steve Kern, Aurelie Gautier Celine Sarr, Etienne Pigeolet, Gordon Graham, Hanna Silber, Ines Paule, Irina Baltcheva, Ivan demin, Ivan Matthews, Ivo Vranesic Jonathan Mochel, Linh Van, Martin Fink, Micha Levi, Olivier Luttringer, Phil Baker, Samira Garonzik Thomas Bouillon, Ying Hong STATISTICS M&S Guenter Heimann, Alejandro Sola, Bill Sallas, David James, Didier Renard, Ellynne Dec, Gregory Warnes, Joseph Kahn, Marina Savelieva Praz, Marc Vandemeulebroecke, Oliver Sander, Piotr Juszczak, Richard Nixon, Rossella Belleli, Sandro Gsteiger, Stephan Koehne-Voss, Thomas Dumortier, Valéry Risson, Varun Goel Global Head, M&S: Don Stanski Senior Mentors: Jean-Louis Steimer, Jerry Nedelman, Mick Looby, Bill Ebling, Blair Ireland, Wenping Wang, Andreas Kuttler, Phil Lowe, Amy Racine, Bruce Gomes, Gerard Flesch, Brian Stoll Assistants: Katia Munck, Valerie Pernot, Debra Rigamonti, Astride Senatus Moscow
- 19. Backup 19
- 20. Канакинумаб (ACZ885) – моноклональное антитело против IL1β Разработано для нейтрализации активности цитокина и осуществления соответствующего терапевтического эффекта Причина: Генетическая мутация приводит к оверпродукции активной формы IL-1β •Значительные улучшения происходят при использовании канакинумаба Реопирин- ассоцииро- ванный периодичес- кий синдром Реопирин- ассоцииро- ванный периодичес- кий синдром Канакинумаб(ACZ885) X Реопирин-ассоциированный периодический синдром (РАПС) – заболевание, поражающее как взрослых, так и детей, причиной которого является мутация в единичном гене. РАПС характеризуется разными степени тяжести, фенотипами и требуемым лечением. Интерлейкин 1β (IL1β) – цитокин, играющий ключевую роль в патофизиологии заболевания ACZ885 – человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее IL1β Была доказана эффективность, тем ни менее обнаружены различия в терапевтических эффектах 20 Уртикарная сыпь Жар (лихорадка) Отёк суставов Конъюнктивит Лейкоцитоз Потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва) Амилоидоз почек Уртикарная сыпь Жар (лихорадка) Отёк суставов Конъюнктивит Лейкоцитоз Потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва) Амилоидоз почек
- 21. Цель исследования: Доза и режим приема лекарства должны быть адаптированы для разных пациентов Существующие показания при РАПС: Доза препарата соотнесена с массой тела (2 mg/kg/q8w ≤ 40 kg ≤ 150 mg q8w) Расширение показания для пациентов младше 4 лет: • Какой должна быть доза ACZ885, чтобы добиться сопоставимой эффективности среди разных фенотипов и возрастных групп пациентов? Задачи для математического моделирования: • Найти причины вариабельности ответов на лечение • Определить дозу ACZ885, необходимую для разных пациентов 21
- 22. Доза и режим приема лекарства должны быть адаптированы для разных пациентов РАПС характеризуется разными степенями тяжести, фенотипами и требуемым лечением * РАПС – реопирин-ассоциированный периодический синдром 22 Использование стандартной парадигмы лечения приводит к явным различиям ответа на лечение у детей младше 4-ех лет Черные линии: возраст пациентов 2-4 года Серые линии: возраст пациентов старше четырех лет FCAS - холодовой аутовоспалительный синдром MWS - Синдром Макла — Уэльса NOMID/CINCA - мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста
- 23. ACZ885 dose Elimination rate of IL1β Симптомы IL1β скорость синтеза IL1β скорость элиминации Болезнь 23 Pharmacokinetics (PK) Pharmacodynamics (PD) Модельный подход для нахождения причины вариабельности ответов на лечение Использование PKPD популяционной модели для характеристики соотношения между дозой ACZ885 степенью блокирования IL1β Пациент 1. Прогрессия заболевания 2. Действие лекарства Действие лекарства, как функция дозы, тяжести заболевания и возраста для оценки лечения Пациент 1. Прогрессия заболевания 2. Действие лекарства Действие лекарства, как функция дозы, тяжести заболевания и возраста для оценки леченияДоза препарата
- 24. Симптомы 24 При помощи модели удалось четко показать, что фенотип и возраст оказывают влияние на скорость продукции IL1β Например, чем меньше возраст, тем выше скорость продукции IL1β Скоростьпродукциилиганда(ng/day/kg) Возраст
- 25. Четкий принцип масштабирования дозы для того, чтобы добиться оптимального клинического ответа для пациентах меньшего возраста Чем меньше возраст, тем выше скорость продукции IL1β, тем более высокая доза ACZ885 необходима Наблюдения из практики: «Для более молодых пациентов приходилось увеличивать дозу лекарства» Объяснение: «Чем меньше возраст, тем выше скорость продукции IL1β, тем более высокая доза ACZ885 необходима» Скоростьпродукциилиганда(ng/day/kg) Разница в 10 раз Возраст 25
- 26. 26 Нормальная шкала Логарифмическая шкала 4 года Rateofligandproductionng/day/kg Скоростьпродукциилиганда(ng/day/kg) Возраст Возраст Скоростьпродукциилиганда(ng/day/kg) Четкий принцип масштабирования дозы для того, чтобы добиться оптимального клинического ответа для разных фенотипов пациентов Фенотип заболевания влияет на скорость продукции IL1β, чем выше скорость продукции цитокина, тем более высокая доза ACZ885 необходима Наблюдения из практики: «При более тяжелых фенотипах болезни приходится повышать дозу» Объяснение: «Фенотип заболевания влияет на скорость продукции IL1β, чем выше скорость продукции цитокина, тем более высокая доза ACZ885 необходима»
- 27. Взаимосвязь с системной фармакологией Возможна ли связь между возрастными изменениями продукции IL1β и фенотипом? ..Фенотипы FACS MWS NOMID 27
- 28. Выводы: вклад математического моделирования, шаг вперед к персонализированной медицине Математическая PKPD модель позволяет интегрировать, количественно описать и найти причины интериндивидуальной вариабельности терапевтического ответа • Низкие показатели эффективности у детей младше четырех лет объясняются разной скоростью синтеза IL1β, независящей от фармакокинетических свойств препарата • Возраст и фенотип заболевания – ключевые факторы, влияющие на скорость синтеза IL1β • В итоге, чем выше концентрация IL-1β у детей, тем выше должна быть доза канакинумаба, требуемая для достижения оптимального терапевтического эффекта Модельный подход к обоснованию выбора дозы • Рекомендована более высокая начальная доза для лечения детей младше 4 лет, страдающих от наиболее тяжелого фенотипа РАПС – NOMID • Пример предложения дозировки на основе индивидуальных данных пациентов персонализированный подход к терапии Углубление понимания патофизиологии заболевания Математическое моделирование принесло максимальную пользу для: • Составления инструкции и обоснования предложенных дозировок при лечении РАПС • Дальнейшего объяснения взаимосвязей между генетикой заболевания, биомаркерами, дозой и клиническими ответами для большой группы пациентов, лечение которых раньше считалось невозможным 28
- 29. Вклад математического моделирования, шаг вперед к персонализированной медицине 29 Выбрать правильное вещество Для правильной мишени В правильной дозировке Для правильной популяции ...Использовать математическое моделирование для создания новых терапевтических подходов в персонализированной медицине
Notas do Editor
- Target discovery and validation – Identifying of targets that are relevant to a disease (Duration: Several months to several years) Drug discovery and Design – Lead Discover: Finding molecules (“leads”) that are specific to and modify disease targets/pathways (Duration: ~4-6 months); Lead Optimization : Turning leads into drug candidates, that is making sure a chemical or biological compound will have drug-like properties (Duration: ~4-6 months) Preclinical Testing for Safety and Effectiveness - Making sure the drug candidate is safe for human testing (Duration: >4-6 months) Proof of Concept Clinical Trial - First-in-human testing for safety and efficacy read outs in a small group of patients (Duration: ~18 months)( Phase I clinical trials use volunteers to assess a drug’s safety – they do not evaluate efficacy)
- A new chemical entity (NCE), or new molecular entity (NME), is, according to the U.S. Food and Drug Administration, a drug that contains no active moiety that has been approved by the FDA in any other application submitted under section 505(b) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. An active moiety is a molecule or ion, excluding those appended portions of the molecule that cause the drug to be an ester, salt (including a salt with hydrogen or coordination bonds), or other noncovalent derivative (such as a complex, chelate, or clathrate) of the molecule, responsible for the physiological or pharmacological action of the drug substance. An NCE is a molecule developed by the innovator company in the early drug discovery stage, which after undergoing clinical trials could translate into a drug that could be a cure for some disease. Synthesis of an NCE is the first step in the process of drug development. Once the synthesis of the NCE has been completed, companies have two options before them. They can either go for clinical trials on their own or license the NCE to another company. In the latter option, companies can avoid the expensive and lengthy process of clinical trials, as the licensee company would be conducting further clinical trials and subsequently launching the drug. Companies adopting this model of business would be able to generate high margins as they get a huge one-time payment for the NCE apart from entering into a revenue sharing agreement with the licensee company. Under the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007, all new chemical entities must first be reviewed by an advisory committee before FDA can approve these products. Biologics License Applications (BLA) Process (CBER) The Biologics License Application (BLA) is a request for permission to introduce, or deliver for introduction, a biologic product into interstate commerce (21 CFR 601.2). The BLA is regulated under 21 CFR 600 – 680. A BLA is submitted by any legal person or entity who is engaged in manufacture or an applicant for a license who takes responsibility for compliance with product and establishment standards. Form 356h specifies the requirements for a BLA. This includes: Applicant information Product/Manufacturing information Pre-clinical studies Clinical studies Labeling
- A new chemical entity (NCE), or new molecular entity (NME), is, according to the U.S. Food and Drug Administration, a drug that contains no active moiety that has been approved by the FDA in any other application submitted under section 505(b) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. An active moiety is a molecule or ion, excluding those appended portions of the molecule that cause the drug to be an ester, salt (including a salt with hydrogen or coordination bonds), or other noncovalent derivative (such as a complex, chelate, or clathrate) of the molecule, responsible for the physiological or pharmacological action of the drug substance. An NCE is a molecule developed by the innovator company in the early drug discovery stage, which after undergoing clinical trials could translate into a drug that could be a cure for some disease. Synthesis of an NCE is the first step in the process of drug development. Once the synthesis of the NCE has been completed, companies have two options before them. They can either go for clinical trials on their own or license the NCE to another company. In the latter option, companies can avoid the expensive and lengthy process of clinical trials, as the licensee company would be conducting further clinical trials and subsequently launching the drug. Companies adopting this model of business would be able to generate high margins as they get a huge one-time payment for the NCE apart from entering into a revenue sharing agreement with the licensee company. Under the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007, all new chemical entities must first be reviewed by an advisory committee before FDA can approve these products. Biologics License Applications (BLA) Process (CBER) The Biologics License Application (BLA) is a request for permission to introduce, or deliver for introduction, a biologic product into interstate commerce (21 CFR 601.2). The BLA is regulated under 21 CFR 600 – 680. A BLA is submitted by any legal person or entity who is engaged in manufacture or an applicant for a license who takes responsibility for compliance with product and establishment standards. Form 356h specifies the requirements for a BLA. This includes: Applicant information Product/Manufacturing information Pre-clinical studies Clinical studies Labeling
- Damage is believed to be caused by the person's own immune system attacking the nervous system, possibly as a result of exposure to a molecule with a similar structure to one of its own
- NALP3 responsible for a range of diseases: Familial Cold autoinflammatory syndrome Muckle Wells Syndrome NOMID/CINCA FCAS - холодовой аутовоспалительный синдром MWS - Синдром Макла — Уэльса NOMID/CINCA - мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста NLRP3 mutations result in overactivation of caspase 1, the enzyme which cleaves the precursors of IL-1B, IL-18, and IL-33, members of the IL-1 family of cytokines, into their active forms Prevalence of CAPS is estimated at 1 in 1 million More than 300 patients may suffer from CAPS in the United States
- Canakinumab is a high-affinity human monoclonal anti-human IL-1β antibody of the IgG1/k isotype, being developed for the potential treatment of inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis. Canakinumab is designed to bind to human IL-1β and to functionally neutralize the bioactivity of this cytokine. IL-1β is recognized as one of the principal pro-inflammatory cytokines in cryopyrin associated periodic syndromes, CAPS.
- Mutations in NALP3 result in a greater release of IL-1β by stimulated monocytes compared to cells from wild type individuals. Biologically active IL-1β is released from the cell following cleavage by an intracellular cysteine protease formerly called IL-1β converting enzyme or ICE, which is now termed caspase-1. Caspase-1 is the first member of a large family of intracellular proteases which regulate inflammation and in some cases, although not as far as we know caspase 1, apoptosis. Endotoxin stimulated human monocytes accumulate proIL-1β the cytosol. Also constitutively present in the cytosol is inactive pro-caspase-1. Following a second stimulus provided by ligand binding to the LLRs a number of cytosolic proteins oligomerise via homotypic protein protein interactions to form a scaffold of proteins - the inflammasone. These proteins are NALP3 whose ATPase activity powers formation of the inflammasone, which interacts with an adaptor protein called ASC via their pyrin domains, NALP3 also interacts with CARDINAL and both CARDINAL and ASC interact via CARD domains with procaspase 1 thereby bring 2 molecules together to form the active heterodimer of caspase 1. This then associates with the IL-1β precursor at the inner leaflet of the cell's membrane. There cleavage takes place and active IL-1β is secreted from the cell. It is likely that more than one mechanism is involved in the secretion event. Mutations in NALP3 appear to obviate the need for a second stimulus resulting in persitantly increased secretion of active IL-1β And we believe that these high levels of secreted active IL-1β produce the systemic manifestations of MWS as giving IL-1 receptor antagonist reverses the clinical syndrome within hours.