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Encefalopatías metabólicas
Antonio Martínez Bermejo, Ramón Velázquez, Carmen Roche
Servicio de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario “La Paz”, Madrid
CONCEPTO de energía celular o anomalías en el metabo-
lismo de los neurotransmisores.
Comprende aquellos procesos en los que el
sistema nervioso central (SNC) o periférico
(SNP) se afecta de forma preeminente como CLÍNICA
consecuencia de un error congénito del me-
tabolismo (ECM): metabolismo intermedia- Es muy variable y va a depender del tipo de
rio (aminoacidopatías, acidurias orgánicas, ECM de que se trate3. En ocasiones la afecta-
trastornos del ciclo de la urea e intolerancia a ción del sistema nervioso puede ser aislada o
los azúcares), enfermedades lisosomales (es- puede tener lugar únicamente en fases inicia-
fingolipidosis, glucoproteinosis, mucopolisa- les del proceso. En otras ocasiones se asocia a
caridosis), trastornos peroxisomales y los otras manifestaciones clínicas extraneuroló-
trastornos en la producción de energía (glu- gicas (piel, pelo, hígado, ojos, huesos, cora-
cogenosis, defectos en la oxidación de los áci- zón)2,4,5.
dos grasos y enfermedades mitocondriales)1,2.
La edad de presentación puede variar y aun-
que su incidencia es más elevada en el perio-
do neonatal, no es infrecuente que debuten
ETIOLOGÍA en periodos muy posteriores. Su presentación
Una falta o déficit enzimático específico, ge- suele ser aguda, intermitente o de forma len-
néticamente determinado, induce el fallo en tamente progresiva.
la secuencia bioquímica. En la mayor parte
de las encefalopatías metabólicas es posible Formas de presentación 3-8.
reconocer el enzima afectado, su nivel de ac-
tividad y en muchos procesos, la mutación • En el periodo neonatal se sospechará un
responsable en el ADN. ECM cuando el neonato presente de
forma no justificada (hipoxia, infección
o hemorragia cerebral, patología car-
PATOGENIA diopulmonar) signos tales como irrita-
bilidad, letargia o coma, rechazo del ali-
Al interrumpirse la reacción metabólica pue- mento o vómitos, convulsiones,
de producirse alguno de los siguientes proce- hipotonía/hipertonía, respiración irre-
sos: acumulo en el medio interno de metabo- gular o taquipnea. Antecedentes fami-
litos tóxicos para el sistema nervioso, liares de muertes inexplicadas en neo-
acumulo intracelular de productos no meta- natos o lactantes o la existencia de
bolizados, carencia de producción de otros consanguinidad en los padres deben ser
metabolitos necesarios, falta de producción datos de sospecha así como también la
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2. 159 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
aparición de estos síntomas o su empe- • Trastornos de vías motoras. Espasticidad
oramiento tras la ingesta de alimento. o hipotonía central. Hemiplejía aguda.
En los dos primeros días de vida suelen Ataxia aguda o progresiva.
debutar los trastornos del ciclo de la • Manifestaciones extrapiramidales (coreo-
urea, ciertos defectos de la β-oxidación atetosis, distonía).
y la deficiencia de piruvato deshidroge-
• Afectación de la neurona motora, nervios
nasa; entre el 2º y 4º día las acidurias
orgánicas y entre el 5º y 10º día la en- periféricos y músculo.
fermedad de la orina con olor a jarabe • Alteraciones en los movimientos oculares
de arce y las aminoacidopatías3,6,7. y la visión.
• Alteración del nivel de conciencia. Suele
estar precedido de una fase de irritabili- DIAGNÓSTICO 3-8
dad o estupor. Puede presentarse en for-
ma de episodios intermitentes de altera- Debe sospecharse en todo niño con alguno
ción del nivel de conciencia, aislada o de los siguientes cuadros:
asociada a ataxia y vómitos, de 2-4 días
• Deterioro neurológico progresivo o es-
de duración, a veces en relación con fie-
bre u otros procesos intercurrentes. tático de causa no aclarada.
• Cuadro neurológico agudo con afecta-
• Síndrome de Reye.
ción de la conciencia, vómitos y crisis.
• Crisis convulsivas, habitualmente clóni- • Epilepsia resistente de causa no deter-
cas y/o mioclónicas generalizadas,
minada.
constantes y resistentes al tratamiento
anticonvulsivo. Son numerosas las en- • Retraso madurativo o alteración de las
tidades que producen crisis incluidos el funciones cognitivas asociado a hepato-
síndrome de DeVivo, errores del meta- esplenomegalia, facciones toscas, hipo-
bolismo de los neurotransmisores, seri- acusia, cifoescoliosis, insuficiencia car-
na, creatina, folatos, biotina y purinas. diaca, dificultad para la marcha, ataxia
• Retraso psicomotor, habitualmente aso- y alteraciones de la conducta.
ciado a crisis y alteraciones motoras y
del tono muscular. El retraso suele ser Diagnóstico diferencial
global afectando a todas las esferas del
desarrollo. Retraso aislado del lenguaje • Encefalopatía hipóxico-isquémica, pa-
también puede observarse. tología pulmonar, intoxicaciones inclui-
do síndrome de Munchausen, procesos
• Alteraciones de la conducta (autismo,
infecciosos (sepsis, meningoencefalitis).
agresividad, irritabilidad).
• Enfermedades extrapiramidales de cau-
• Regresión psicomotriz en un niño pre-
sa no metabólica
viamente normal. Puede predominar
el deterioro mental, crisis o ceguera en • Encefalopatías estáticas (malformacio-
los ECM con acumulo lisosomal y las nes, postinfecciosas, posthipóxicas).
alteraciones motrices, del tono y del • Procesos heredodegenerativos del S.N.
movimiento en los procesos desmieli- periférico de base genética no metabó-
nizantes. lica.
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3. Encefalopatías metabólicas 160
pecha clínica alguna de los siguientes
tests:
Examen clínico 3-5 • Radiología de esqueleto; Ecografía renal,
Básicamente va a depender del trastorno me- cardiaca y hepática.
tabólico concreto por lo que la exploración • Neuroimagen (TAC, resonancia magné-
neurológica puede mostrar una gran variabi- tica convencional y espectroscópica).
lidad dado que suelen afectarse tanto el SNC • Cromatografía de aminoácidos en sangre,
como el SNP. La afectación suele ser global y orina y L.C.R.
simétrica. El examen de fondo de ojo es fun- • Cromatografía de gases y espectrometría
damental para descartar degeneración reti- de masas de ácidos orgánicos en orina.
niana (mancha rojo cereza, etc.) • Pruebas de sobrecarga o de ayuno, depen-
diendo del proceso (alteración del ciclo
Exploraciones complementarias 2-11
de la urea, enfermedades mitocondria-
En el recién nacido la sospecha de un les, forma intermitente del jarabe de
ECM precisa el estudio urgente de: arce).
• Orina: olor, cuerpos cetónicos, sustan- • Determinación de carnitina libre y esterifi-
cias reductoras, pH, sulfitos, aminoáci- cada y acilcarnitinas séricas y urinarias en
dos y ácidos orgánicos. sospecha de defectos de la β-oxidación
• Sangre: hemograma, función hepática, y acidurias orgánicas.
pH y gases, electrolitos, anion gap, glu- • Ácido láctico y pirúvico en sangre (y oca-
cosa, amonio, lactato y piruvato, ácido sionalmente en LCR) en la sospecha de
3-OH butírico, acetoácidos, ácido úri- una acidosis láctica o una enfermedad
co, carnitina, acilcarnitina, glicina y mitocondrial. Una proporción entre
aminoácidos. ambos superior a 25 es sugestiva de una
• LCR: proteínas, glucosa, recuento celu- alteración en la cadena respiratoria mi-
lar, lactato, aminoácidos, ácidos orgáni- tocondrial .
cos y metabolitos de monoaminas, • Ácidos grasos de cadena larga en sangre
GABA, aminas biógenas y pterinas. así como ácidos fitánico, pipecólico y
• Recoger muestras para su envío a un labo- plasmalógenos de los hematíes con la
ratorio especializado en el diagnóstico de sospecha de procesos peroxisomales.
ECM . Previamente es importante po- • Oligosacáridos, sulfátidos y mucopoli-
nerse en contacto con el laboratorio, el sacáridos en orina (queratán, dermatán y
cual nos aconsejará el tipo de muestra y heparán sulfato) en la sospecha de en-
la forma más conveniente de envío. fermedades lisosomales.
Existen centros de referencia de alta ca- • Sialotransferrina sérica en la sospecha del
lidad especializados en ECM*. síndrome de glicoproteínas deficientes
En el niño mayor, además de los estudios en carbohidratos.
anteriores en orina, sangre y LCR, espe- • Ácido úrico en sangre y orina en los tras-
cialmente si el proceso es agudo o intermi- tornos de las purinas y pirimidinas.
tente, será necesario realizar según la sos- • Cobre y ceruloplasmina séricos en sospe-
cha de enfermedad de Menkes y Wilson.
* Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares. Universi- • Exploración oftalmológica (córnea, fondo
dad Autónoma Madrid. Tfno 913974178 e Institut de Bioquími-
ca Clínica. Barcelona. Tfno 932275600. de ojo).
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4. 161 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
• Estudios neurofisiológicos (EEG, ERG, con alto aporte energético (dextrino-
vel. conducción, potenciales evocados, maltosa, grasas) restringiendo la ingesta
EMG). proteica a 1,4 gr/100 Kcal
• Estudios histopatológicos (biopsia de piel, • Corrección de la acidosis y del balance hi-
hígado, médula ósea, nervio periférico). droelectrolítico con alto aporte de líqui-
• Estudio del déficit enzimático específico a dos en sospecha de una acidemia orgá-
través de cultivo de fibroblastos, leuco- nica y cobertura de las necesidades
citos, tejido hepático o vellosidad intes- basales en hiperamoniemias que produ-
tinal en dependencia del proceso. cen edema cerebral que habrá que tra-
• También será necesario realizar estudio tar.
de genética molecular del paciente y por- • Apoyo cardio-respiratorio. Tratamiento
tadores. Si el niño falleciese antes del enérgico de factores de estrés (infec-
inicio del estudio bioquímico, la obten- ción,etc)
ción post-mortem de pequeñas cantida- • Infusión endovenosa de glucosa al 10%
des de orina, plasma, piel y tejidos he- (10-15 mg/Kg/min) combinada con in-
páticos y muscular, congelados a –80º, sulina rápida (0,05-0,2 U/Kg/h mante-
es muy útil para estudios ulteriores. niendo cifras de glucemia altas ( >120
mg/dl)
• Eliminación del tóxico (diálisis peritone-
EVOLUCIÓN al o especialmente hemodiálisis)
• Vitaminas y cofactores para estimular
Va a depender de la enfermedad concreta. En cualquier actividad enzimática residual.
las enfermedades lisosomales de depósito y en Dependerá del ECM concreto. Si éste
las leucodistrofias el curso será inexorable- se desconoce en la fase aguda, se aplica-
mente progresivo hasta el éxitus. En las enfer- rán todos ellos hasta conocer la patolo-
medades mitocondriales es variable aunque el gía exacta: vitamina B12, preferible-
pronóstico final no es bueno. El diagnóstico y mente hidroxicobalamina 1-2 mg/día
tratamiento precoz en los trastornos del meta- (en la acid.metilmalónica); biotina 50
bolismo intermediario condicionan una evo- mg/d (acid. propiónica, defic. piruvato
lución favorable. carboxilasa, defic múltiple de carboxi-
lasas); tiamina 50-200 mg/d (ac. lácti-
ca); piridoxina 50-500 mg/d (defic. car-
TRATAMIENTO4,12,13,14 boxilasa, homocistinuria) ; vitamina C
500 mg/d y riboflavina 200-300 mg/d
En los trastornos del metabolismo interme- (acid. glutárica tipo I) ó 100-300 mg/d
diario la descompensación metabólica aguda (acid. glutárica tipo II) distribuidos
debe ser rápidamente corregida y debe ini- cada 8 h.
ciarse antes incluso de conocer el diagnósti- • Detoxicación. En las alteraciones del ci-
co específico. En este sentido, sin menoscabo clo de la urea usar fenilbutirato 500
del traslado del paciente a una unidad espe- mg/kg/d o benzoato sódico 250 mg/kg/d
cializada en esta patología, será necesario: iv o por sonda gástrica continua, suple-
• Suspender alimentación oral de toda inges- mentados con arginina 200 mg/kg/día.
ta proteica. Más tarde iniciar una dieta En las acidurias orgánicas o en los de-
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5. Encefalopatías metabólicas 162
fectos de la oxidación de los ácidos gra- medades lisosomales (Gaucher, Fabry,
sos: carnitina 100 mg/kg/d iv o por vía Pompe, Hurler, Hunter y Maroteaux-
oral dependiendo de los niveles séricos Lamy, leucodistrofia metacromática) se
de la misma. En la hiperglicinemia no dispone de nuevos tratamientos como
cetósica: diazepam 3-6 mg/kg/día, dex- el trasplante de precursores hematopo-
trometorfano 20-35 mg/kg/d y benzoato yéticos, terapia de reemplazamiento en-
500-750 mg/kg/d. En la acidemia isova- zimático, terapia de reducción de sus-
lérica: glicina 100-250 mg/kg/d iv. trato y terapia de mejora enzimática.
• Tratamiento metabólico de mantenimien- • Terapia génica, mediante la introducción
to. Requerirá la colaboración de un es- intracelular de ácidos nucleicos a través
pecialista en nutrición. Será necesario de vectores retrovírales, se halla todavía
suprimir o limitar a cantidades muy pre- en fase preclínica experimental.
cisas el sustrato cuya vía metabólica
está afectada (galactosa en la galactose-
mia; fructosa, sorbitol y sacarosa en la INFORMACIÓN A LOS PADRES
fructosemia; fenilalanina en la fenilce-
tonuria; leucina, isoleucina y valina en • Cualquier información deberá basarse
el jarabe de arce, etc). Junto a ello, cada en la certeza del diagnóstico exacto de
proceso va a requerir suplementos far- la encefalopatía metabólica, dada la im-
macológicos (d-penicilamina en la enf. plicación que va a tener en el pronósti-
de Wilson; alopurinol en la enf de co y tratamiento de por vida en aquellas
Lesch-Nyhan; vigabatrina y baclofen entidades en que ello sea posible. Una
en la aciduria glutárica tipo I, etc), nu- explicación sencilla de la fisiopatología
trientes y detoxicantes así como una
de la enfermedad del niño resulta útil.
dieta vigilada.
• La información ha de ser simple y clara,
• Tratamiento sintomático: fisioterapia, an-
enfatizando los aspectos positivos que
tiepilépticos, antiespásticos, etc.
cada una de estas enfermedades pueda
• Terapia enzimática. Encaminada a suplir presentar en su evolución. Una infor-
la falta enzimática. Trasplante de médu- mación que sea totalmente pesimista
la ósea es útil en las enfermedades liso- puede inducir en los padres una incre-
somales con acumulo, especialmente en dulidad y abandono del tratamiento o
las mucopolisacaridosis. Estabiliza la la búsqueda de terapias inadecuadas en
enfermedad en la leucodistrofia meta- aquellos procesos de lenta evolución.
cromática, adrenoleucodistrofia ligada
al X y en la forma tardía de la enferme- • Se deberá informar de las consecuen-
dad de Krabbe, especialmente en fases cias para futuros hijos dado el carácter
precoces o presintomáticas del proceso. hereditario de estos procesos. La heren-
El trasplante hepático resulta útil en las cia suele ser mendeliana (la mayoría
formas severas de enfermedad de Wil- son recesivos) o materna (en los defec-
son y en otros ECM intermediario de tos de la cadena mitocondrial). Infor-
difícil control metabólico (jarabe de mar de la posibilidad, si la hubiese, de
arce, deficiencia en ornitina transcar- diagnóstico prenatal y de portadores
bamilasa). Finalmente, en ciertas enfer- heterocigotos
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