Doç. Dr. Ulun Uluğ

1. Premenopozal meme kanseri olan kadınlarda infertilite Tedavisi Algoritması
Doç. Dr. Ulun Uluğ
Bahçeci-Umut Tüp Bebek Merkezi
Istanbul
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen malignansi olmakla beraber geçtiğimiz 2009
yılı içersinde kadınlarda yeni tanısı konulmuş kanserlerin %29’nu oluşturmaktadır (1). Meme
kanseri daha çok postmenopozal kadınların problemi olmasına rağmen yaklaşık olguların
%15’i 45 yaş altında fertilite periodunda olan gençlerde izlenmektedir. Bu yaş grubunda
tarama testlerinin daha az uygulanması ve ayırıcı tanı için daha az şüphelenilmesi erken
yaştaki kadınlarda meme kanserinin daha ileri evrelerde ortaya çıkmasına neden olmaktadır.
Meme kanserinde tedavi cerrahi ve adjuvan olmak üzere radyoterapi ve kemoterapidir.
Erken evrede saptanan meme kanserinde 5 yıllık sağ kalım oranları %80’ler civarındadır (2).
Cerrahi sonrası radyoterapi uygulanan olgularda fertilite potansiyeli etkilenmemektedir.
Ancak olguların büyük bir kısmına adjuvan sitotoksik kemoterapi uygulanmaktadır.
Sitotoksik tedavinin gonadlar üzerine olan negatif etkisi uzun zamandan beri bilinmektedir.
Bu bağlamda premenopozal dönemde meme kanseri tedavisi uygulanan kadınlarda fertilite
kaygısı özellikle toplumun bilinçlenmesine paralel olarak artmıştır. İlave olarak ilk çocuk
doğurma yaşının günümüz hayat standartları yüzünden ertelenmesi, özellikle meme kanseri
tesbit edilmiş önemli bir orandaki kadında fertilite potansiyelinin korunmasını zorunlu hale
getirmektedir.
Eskiden biz kadın doğum hekimlerini meme kanseri sonrası supresyon amacıyla
kullanılan antiestrojenik olan veya başka değişle selektif estrojen modülatörü tamoksifenin
postmenopozal kadınlarda endometrium üzerine olan hiperplazik etkisi kaygılandırırken artık
tam tersine premonopozal meme ca olan hastada gonodal hasarı nasıl minimalize ederiz veya
gonadları nasıl koruyabiliriz sorunları beklemektedir.
Kemoterapinin fertiliteye olan etkileri:
1- Radikal veya adjuvan kemoterapi: Radikal tedavi adjuvana göre çok daha fazla
fertilite üzerine olumsuz etki eder
2- Tek veya çoklu ajan tedavisi: Tedavi rejimlerindeki ajan sayısı arttıkça gonadal etki
daha fazlalaşır

2. 3- Doza bağımlı etki: Artan dozajlar düşük olanlara göre daha fazla gonadal tesir yapar
4- Ajana bağlı etki: Farklı antineoplastik ajanlar gonadlar üzerinde farklı etkilere yol
açabilir. Bazıları daha fazla gonadotoksik iken bazıları daha az olabilir. Tablo 1’de
kemoterapik ajanların gonadal etkileri sınıflandırılmıştır (3).
5- Yaşa bağımlı etki: Özellikle kadınlarda genç yaşlarda gonadotokisk etki daha fazla
rejenere edilirken, 45 yaş üzerinde bu potansiyel azalmakta. Başka bir değişle 45 yaş
altındaki kadınlarda tedavi sonrası menopoza girme süresi daha uzun olurken, 45 yaş
üzerinde bu süre kısalmaktadır.
6- Kadın ve erkek farklılıkları: Erkeklerde testislerin kemoterapiye tolerans direnci çok
az iken kadınlarda bu farklılık göstermektedir
Tablo 1
Meme kanseri adjuvan terapi sonrası ovaryen yetmezlik:
Meme kanseri sonrası ovaryen yetemezliği inceleyen çalışmalarda tanımlamalardaki
farklılıklardan dolayı kesin sayılar söylemek ne yazık ki mümkün değil. Bazı
Yüksek risk Siklofosfamid
Melfelan
Busulfan
Nitrojen Mustard
Klorambusil
Prokarbazin
Orta risk Sisplatin
Adriamisin
Paklitaksel
Az risk Metotraksat
5-FU
Vinkristine
Bleomisin
Aktinomisin D

3. araştırmalarda amenore direk menapoz olarak tanımlandığı için ovaryen fonksiyonlar
incelenmemiştir. Ayrıca serum FSH ve Estradiol değerlerinden çok, ovaryen
fonksiyonların süreğenliğini ispatlayabilmek için AMH ve ultrason ile ölçülen bazal antral
follikül sayısı daha değerli olduğu gösterilmiştir (4). Genel olarak bakıldığında çoklu
kemoterapi sonrası amenore görülme sıklığı yaklaşık %68’dir (5). 40 yaşın altındaki
kadınlarda bu oran %40 iken 40 yaşın üzerindekilerde no oran %76’ya yükselmektedir
(6).
Kemoteropatik ajanın çalışma mekanizması gonodal hasar üzerinde önemlidir. Siklus
spesifik olmayan alkilleyici ajanlar istirahat halindeki primordial folliküllere daha fazla
etkilediği için kalıcı hasarı daha fazla olurken. Metotraksat veya 5-FU gibi siklus spesifik
ajanların gonadal hasarı daha az olmaktadır. Maalesef günümüzdeki meme kanseri
kemoterapi protokollerinin büyük bir kısmında siklofosfamid gibi siklus spesifik olmayan
ajanlar içermektedir.
Sonuç olarak meme kanseri sonrası kullanılan kemoterapotikler az veya çok gonadlar
üzerine etki etmekte ve erken ovaryen yetmezliğe neden olabilmektedir. Buradan yola
çıkarak adjuvan kemoterapi verilirken overlerin sitotoksik etkiyi azaltabilme amacıyla
gonadal supresyon GnRH agonist analoglarıyla önerilmiştir. Bu konuyla ilgili yapılan
randomize kontrollü çalışmalarda çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır. Bilindiği kadarıyla
birkaç adet devam eden büyük çalışma da mevcuttur. Hormon reseptör pozitif, lenf nodu
infiltrasyonu olmayan sınırlı sayıda genç hastada GnRH analoglarıyla ovaryen
supresyonun yararlı olabileceği öne sürülmüştür (7).
Meme kanseri sonrası uygulanan cerrahiden sonra yaklaşık 6 hafta sonra adjuvan
tedaviye başlanmaktadır. Bu değerli period özellikle fertilitenin korunması açısından
yararlanılması gereken dönemdir. Burada fertilitenin korunabilmesi için IVF öncesi bazı
soruların netleştirilmesi önemlidir
1- Onkolojik tedavinin başlamasından önce IVF için yeterli zamanın olup olmadığı
2- Suprafizyolojik Estrojen seviyelerinin hastalığın prognozuna etkisi
3- Gebelik gerçekleşirse meme kanseri üzerine olan etkisi
4- Hasta oosit veya embriyo dondurulmasını istiyor mu?
5- Eğer hasta tedavi sonrası yaşamayacak olursa dondurulan gamet veya embriyoların
durumu ne olacak?
6- Eğer hasta genetik bir mutasyon taşıyorsa preimplantasyon genetik tanı uygulayarak
embriyo seçimi yapılabilinir mi.?

4. 2006 yılında Amerikan Onkoloji Derneğinin yaptığı bir panelde meme kanseri tedavisi
olacak hastaların onkologlarına konunun uzmanı bir jinekoloğa hastalarını refere etmeleri
önerilmiştir (8). Cerrahi sonrası geçecek 6 haftanın IVF için yeterli olabileceği
belirtilmiştir. Hatta kemoterapinin cerrahi sonrası 12. haftaya kadar geciktirilmesi meme
kanserinin prognozu yönünden zararlı olmayacağı da gösterilmiştir (9).
Cerrahi sonrası kemoterapi öncesi fertilite korunması için yapılabilecek girişimler
1- Ovaryen doku dondurulması ve transplantasyonu:
2- Ovaryen stimülasyon ve ovum pick-up, ardından oosit veya embriyo dondurma
a) Tamoksifen ile ovülasyon indüksiyonu
b) Tamoksifen + düşük doz FSH ile indüksiyon
c) Letrozol ile ovülasyon indüksiyonu
d) IVM
Ovaryen doku dondurulması ve transplantasyonu:
Bu yöntemde iki türde transplantasyon olmaktadır. i) ortotopik ii)heterotopik
(özellikle ön kola). Günümüze değin dondurulmuş over korteksi ve transplantasyonu
sonucu gerçekleşmiş 5 doğum rapor edilmiştir (10). Dondurulmuş çözülmüş over
dokularından invitro oosit maturasyonu henüz mümkün olmamıştır. Ancak dondurulmuş
immatür oositlerin IVM sonrası fertilize olup gebelik elde edildiğini gösteren raporlar
vardır (11). Özellikle meme kanseri olan olgularda ovülasyon indüksiyonuna gerek
duymadan immatür oositlerin dondurulması ileride bir potansiyel oluşturabilir. Netice
itibariyle doku olarak over korteksinin dondurulması günümüzde deneysel bir tedavi
olarak nitelendirilmektedir.
Ovülasyon indüksiyonu:
Cerrahi sonrasi kemoterapi için 6 haftalık bir süre olması bu tip hastalara en azından
bir kez IVF siklusu uygulanmasına olanak sağlamaktadır. Ovülasyon indüksiyonu
sırasında ulaşılacak yüksek Estradiol değerleri prognoz açısından tehlikeli olabileceğinden
konvansiyonel IVF göre daha farklı protokoller uygulanmaktadır. Natural siklus,
tamoksifen ile yapılan çalışmalarda pik Estradiol değerlerinin tamoksifen grubunda daha
fazla olduğu gözlenmiştir ancak hasta başına elde edilen embryo sayısı da tamoksifen
grubunda daha fazla olmuştur (1.6 ±0.3 ve 0.6 ±0.2, p=0.02) (12). Kısa dönem tamoksifen
ile yapılan ovülasyon indüksiyonunda oosit ve embriyo kalitesinin değişmediği
gözlenmiştir (13).

5. Aromataz inhibitörü olan letrozol ise bu konuda altın standart olma yolundadır.P450
enzim sistemi üzerinden mekanizması çalışarak androjenlerin estrojenlere aromatize
olmasını engellerken hipofiz düzeyinde FSH ve LH salınımına yol açar. Letrozol ve
düşük doz FSH ile konvansiyonel sikluslara göre daha düşük Estradiol seviyelerine
ulaşılmışken toplanan oosit sayısı etkilenmemiştir (14).
Günümüzde dondurulmuş çözdürülmüş embriyo transferlerindeki gebelik oranları taze
embriyo transferlerine yaklaşmıştır. Ayrıca oosit kriyoprezervasyonunda da ilerlemeler
olmuş ve oldukça yüksek gebelik oranlarına ulaşılmıştır. Bu bağlamda meme kanserli
hastalar için dondurulmuş oosit veya embriyonun olması fertilite potansiyellerini
artırmaktadır.
Ovülasyon indüksiyonu sonrasında meme kanseri rekürrensleri çok sınırlı çalışmalarda
incelenmiş ve özellikle letrozol ile indüksiyon olgularda kontrol grubuna göre
rekürrenslerde artış saptanmamıştır (15)
Meme kanseri sonrası gerçekleşen gebeliklerin hastalık üzerine olumsuz etkisi
olduğunu gösteren bulgu yoktur. Buna rağmen en az 2 yıllık bir bekleme döneminin
geçmesi önerilmektedir. Fransa’dan yapılan bir çalışmada meme kanseri sonrası gebe
kalan kadınlarda kansere bağlı olarak ölme riskinin %63 azaldığı bildirilmiştir (16)..

6. Referanslar:
1)Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA ve ark. SEER Cancer
statistics review, 1975-2001. Bethesda, M.D.National Cancer Institute
2)Ghafoor A, Jemal A, Ward E ve ark. Trends in breast cancer by race and ethnicity. CA
Cancer J Clin. 53: 342-355, 2003
3)Sönmezer M ve Oktak K. Fertility preservation in Young women undergoing breast
cancer therapy. The Oncologist. 11: 422-434, 2006
4) Anderson RA, Cameron DA. Pretreament Serum Anti-Mullerian Hormone Predicts
Long-Term Ovarian Function and Bone Mass after Chemotherapy for Early Breast
Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb 16. [Epub ahead of print]
5)Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated
with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J. Clin. Oncol. 14: 1718-29, 1996
6) Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, Norris BD, Shepherd LE, ve ark. .
Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil
chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in
premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group.J Clin Oncol. 16:2651-8. 1998
7) Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone
agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective
randomized study. Fertil Steril.;91:694-7 2009

7. 8) Lee SJ, Schover LR, Partridge AH ve ark. American Society of Clinical Oncology
recommendation on fertility preservation in cancer patients. J. Clin Oncology 24: 2917-
2931. 2006
9)Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K ve ark. Impact on survival of time from definitive
surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early stage breast cancer. J. Clin Oncol
30: 4888-4894. 2006
10)Lee MC, Gray JG, Han HS, Plosker S. Fertility and Reproductive considerations in
premenopausal patients with breast cancer. Cancer Control: 17: 162-172. 2010
11) Chian RC, Gilbert L, Huang JY, Demirtas E, Holzer H ve ark. Live birth after
vitrification of in vitro matured human oocytes. Fertil Steril.91:372-6. 2009
12)Fisk NM, Templeton AA, Papadopoulos GC ve ark. Lack of effect of high dose
antiestogens on the maturation and in-vitro fertilization of human oocytes Hum Reprod. 4:
584-887. 1989
13) Isaacs RJ, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast
cancer during pregnancy- a case report and literature review. Gynecol Oncol. 80: 405-408.
2001
14)Oktay K, Buyuk E, Libertella N ve ark. Fertility preservation in breast cancer patients:
a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole
for embryo cryopreservation. J Clin Oncol. 23: 4347-4353. 2005
15)Largillier R, Savignoni A, Gligorov J ve ark. Prognostic role of pregnancy occuring
before or after treatment of early breast cancer patients aged <35 years: a GET(N)A
Working group analysis. Cancer 115: 5155: 5165. 2009