Aferesis terapeutica en enfermedades cardiovasculares

1. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
José Luis Mateos, PhD
Clinical Business Unit
Miltenyi Biotec

2. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
• Fundada en 1989
• Más de 1200 empleados en 18 países
• 300 Empleados en I+D

3. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
TheraSorbTM LIFE 18
TheraSorb-Ig
Cardiología
Neumología
Nefrología
Dermatología
Neurología
T.O.S.
Hematología
UCI
TheraSorb-Rheo
Angina pectoris
Sordera repentina
DMAE
Shock séptico
PAD/Pie diabético
TheraSorb-LDL
Niveles elevados de
LDL- o Lp(a)
HCF
(Defecto Genético)

4. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Bomba de sangre
Desecho
NaClPBS

5. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
PABs Anti-Humano
Matriz Sefarosa
TheraSorb Ig

6. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Eliminación de las moléculas diana por Aféresis

7. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Dr. Rob Higgins

8. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Matic et al Artificial Organs 2000
Reducción IgG, IgA and IgM - TheraSorb Ig Tratamiento 1º

9. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Niveles de Ig durante 5 días de Tto.

10. José Luis Mateos.
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Staudt et al Circulation 2002
Prot A
0
20
40
60
80
100
IgG 1 Ig G 2 Ig G 3 Ig G4
Reduction in %

11. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

12. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Circulation J (2010)

13. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Rev Esp Cardiología 2010; 63(11): 1317-1328.
Indicaciones de TC
Ubilla et al. (2006)

14. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

15. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

16. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

17. José Luis Mateos.
Miltenyi BiotecBucin et al. (2005) Tx Int
Niña 5 a.
- HLA MM
- ABOi
Pre
Per-Tx
4 mo Post-Tx

18. José Luis Mateos.
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Trasplante de pulmon e Inmunoadsorción
Incompatibilidad ABO de Donante Vivo
Banner et al. (2004) Am J Transplant 4:1192-1196
A1 O
RATG, Rituximab, IAs (Therasorb-Ig)
IAs (1, 2, 3, 4, 6, 9 y 12)
0-12 días

19. José Luis Mateos.
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Strueber y cols., Hannover

20. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Hipersensibilidad ABs anti-HLA
¡¡Problema muy grave para los receptores de un trasplante cardíaco!!
Rechazo en Trasplante Pulmón
Factores inmunológicos responsables del Fracaso

21. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Hipersensibilidad ABs anti-HLA
Órgano
Inmunosupresión
Rechazo
No funcione Morbilidad
Mortalidad
Moll & Pascual (2005) Am J Transplant 5:2611-2618

22. José Luis Mateos.
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Brenner, 2009, ESOT (París)
80% HTx (n=240) 4-6 MM

23. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Freedom from CAV after 5 years:
0 MM  89 %
1 MM  61 %
2 MM  54 %
HLA-DR 0 MM P = 4%

24. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Waaga AM, et al. Curr Opin Immunol 2000; 12: 517-21.
¿Qué ocurre tras la alosensibilización?

25. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Reed et al (2006) J Heart Lung Transplantation 25: 153-159. ISHLT

26. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Human Immunol 2009
HLA Clase I
HLA Clase II

27. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Síntesis de novo ABs:
- Pérdida injerto
- TCAD
- Mortalidad

28. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

29. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

30. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
ABs IgG Anti_HLA II
- Rechazo agudo celular
- Rechazo agudo humoral
- Fracaso del Injerto (TCAD)

31. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
AB s anti-HLA Clase II ~ † elevada

32. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
JHLT 2007, 26:565-571
Sobre el valor del PRA…

33. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
J Thoracic Cardiovasc Surg (2010)

34. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
MFI < 1000 RR nulo
1000 < MFI < 2000 RR bajo
2000 < MFI< 8000 RR moderado
MFI > 8000 RR alto
Adriana Zeevi, SET Sevilla Junio 2010

35. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón
Nuevos tratamientos para AHR en HTx
Smith et al (2007) AJT
C4d (+)/DSA (+)

36. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

37. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
¿COMO ELIMINAR LOS
ANTICUERPOS?

38. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
PPh
No IgG anti-HLA_I
Sí IgG anti-HLA_I

39. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Tan CD et al (2010) AJT
C4d & C3d no se eliminan tras la PPh
C4d (+)/DSA (+)

40. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

41. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
¿Por qué podemos emplear IAS en lugar de TPE?
 Especificidad y Sensibilidad
 Mayor eficiencia en la eliminación
 No se requiere sustitución de la volemia
 No se eliminan los factores de coagulación plasmáticos

42. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Rechazo Trasplante Cardíaco
Pottle et al. 2007
6x IAs (TheraSorb )

43. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
 Paciente de 5 años, con ICC severa (un sólo ventrículo), PRA > 90%
 7x Ig adsorciones en un plazo de 3 semanas
 1x Ig adsorción a las 24 h post-HTx
Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón
Nuevos tratamientos para AHR en HTx
Pacientes altamente sensibilizados antes del trasplante
Experiencia Dr. Parisi, Roma, Bambino Jesu Hospital
HLA class I 25 %
HLA class II 65 %
Paciente está bien y en su casa!!!!
Trasplante
PRA post-IAs

44. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Autoanticuerpos
p=0.0001
pre 9-12 m 1.5-2 a 2.5-3 a 3.5-4 a
Müller, J et al: submitted
Dörffel et al. Int J Card, 2004 ( n = 9)

45. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Staudt et al. Circulation 2001; 103: 2681-6

46. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

47. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Alternativas para la EVI (RC)
---AB-negative
---AB-positive
---AB-negative
---AB-positive
---AB-negative
---AB-positive

48. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Importancia de otros ABs no-HLA en EVI

49. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
TC (ReTC): IAS (3x) + RTX

50. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Kazmarek et al. J Heart Lung Transpl (2008) 26: 511

51. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Appel et al., Human Immunol 2005; 66: 378-386
380 ptes, Jun 1992-Jul 2003
(Criterios exclusión: no SV >90 d, reTx)
35/380 con ABs Anti_HLA I/II
12/35 con terepia combinada de
desensibilización

52. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Valoración del pronóstico de la IC-Hipertensión Pulmonar
Resistencia Vascular Pulmonar
Fallo VD

53. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Esquema de tratamiento de la HTP
50,000 € / año

54. José Luis Mateos.
Miltenyi BiotecEstudio sobre IPAH
- German Heart Center, Berlin
- ABs frente a receptor ETA and
receptor α1-Adrenérgicos han
sido descritos por Wallukat y
cols.

55. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Autoinmunidad: HTP transcurre con infiltración T/B
cells en pulmones (Causa o Consecuencia ?)
• HTP en enfermedades autoinmunes
(SSc, SLE, Hashimoto, Sjøgren,
Polimiositis)
• SIDA → Lesión del plexo vascular
pulmonar semejante a IPAH
T Cells
B Cells
CD25+
CD4+
T reg B Cells
↓
↑

56. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Aféresis terapéutica en HTP asociada a
otras enfermedades
- Cualquier etiología
- Enfermedad primaria o secundaria
- Pacientes ampliamente tratados y no respondedores
- Remodelado vascular ya ha sucedido
• ABs Anti alpha-1 son sólo IgG3 !
• ABs Anti ET-1 son sólo IgG2 !

57. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, Junio 2009
PAP S
~ 50%. Embarazada

58. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, June 2009
Volumen Sistólico

59. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
PLoS ONE 2008; 3(11) e3742
Cardiomiocitos

60. José Luis Mateos.
Miltenyi BiotecPLoS ONE 2010 5(2) e9409
Los ABs α1-AR tienen efecto inotrópico, causan
disfunción diastólica e hipertrofia, e incrementan la
sensibilidad a Ang II

61. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Hipoxia
Activación células proinflamatorias
↑ Tensión de la pared
↑ Sustancias liberadas a ECM
…en la hipertensión pulmonar…
Compromiso fibrótico
Compromiso endotelio

62. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

63. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
EMTC, HTP, ICP (NYHA iii-iv)
Úlceras en piel, Artritis
Enf rfx a IS convencional

64. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Aféresis Terapéutica y Otras Indicaciones CV
Norgren et al. (2007) Eur J Vasc Endovasc Surg 33: S1-S75
Arch Int Med (2004) 164: 440-446

65. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

66. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

67. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

68. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
V/t =
ΔP x r 4 x π
8 x ƞx L
Abordaje Terapéutico de la Aterosclerosis
Evitar la aterotrombosis

69. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

70. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Pacientes con úlceras no
cicatrizadas (2 meses antes)
7x Rheo en 11 semanas

71. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Día 1
Paciente
Mujer, 67 años , 154 cm, 76 kg, Úlcera pierna derecha
5x TheraSorb-Rheo en
10 días
Día 22
Julius et al. University of Dresden, 2007 (Pers. Comm.)

72. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
TheraSorb-Rheo
University of Dresden 2007
↓ Δ[Fg] – 84.72% ↓ Δ[PCR] – 97.76%

73. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

74. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec

75. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Pre-Aféresis
Post-Aféresis

76. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
Conclusiones
Reducción del Dolor
Acortamiento del tiempo
de hospitalización

77. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
a. Supresión Células T
b. Bloqueo expansión
clonal de Células B
c. Reducción de la sín-
tesis de ABs.
d. Eliminación de ABs
Conclusiones

78. José Luis Mateos.
Miltenyi Biotec
¡¡¡¡Muchas Gracias!!!!
joseluism@miltenyibiotec.es