Este documento resume los avances en el desarrollo de vacunas e inmunoterapias. Las vacunas tradicionales han tenido un gran impacto en la salud pública, pero nuevos enfoques son necesarios para abordar patógenos que evaden la respuesta inmune. Los nuevos métodos incluyen vacunas de mucosas, conjugadas, de ADN y para el cáncer, así como el uso de vectores vivos como Salmonella y citoquinas para mejorar la respuesta inmune. Aunque prometedoras, las nuevas vacunas enfrentan des

1. Vacunas e inmunoterapias Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnológico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina

2. Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural:importancia de las vacunas

3. La utilización masiva de las vacunas disponibles, en su mayoría desarrolladas empíricamente, ha tenido un enorme impacto en salud humana, sólo superado por la disponibilidad de agua potable

4. Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

5. Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

6. Cronograma de aparición de las principales vacunas de uso humano: - 1796: Vacunación contra la viruela - 1885: Vacuna contra la rabia - 1925: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa - 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla - 1943: Vacuna contra influenza - 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio - 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio - 1960: Vacuna contra el sarampión - 1966: Vacuna contra la rubeóla - 1975: Vacuna contra hepatitis B - 1980: Viruela erradicada - 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B) - 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B

7. Incidencia pre- y post- vacunación de las enfermedades prevenibles.

9. ¿ Qué hace posible la vacunación? Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida: * Especificidad * Memoria

11. - Evita la enfermedad

12. - Protege a una proporción alta de quienes la reciben

13. - Induce protección duradera

14. - Carece de efectos secundarios

15. - Estable

17. Microorganismos muertos

18. Antígenos purificados ("subunidades")Proteínas o polisacáridos del patógeno * Virus Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg) * Bacterias - Polisacáridos capsulares (ej: neumo y meningo) - Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico)

19. Respuesta inmune en la vacunación contra polio

22. VACUNAS SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP - 2008

24. VACUNAS NO SISTEMATICAS Antimeningocóccica Antipapilomavirus Antigripal Dr. Jorge Quian MSP - 2008

25. Recommended Childhood Immunization Schedule in U.S.A (2001)

30. Why can’t we go on with the same approach used for classic vaccines to develop new ones? First encounter may not result in protective immunity Classical approach may elicit immunopathology We may need vaccinate people already infected

31. Diseño racional de nuevas vacunas e inmunoterapias

32. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)

33. Vacunas de mucosas La mayoría de los patógenos ingresas por mucosas: respuesta localizada la mas efectiva Ags adminstrados por vía sistémica no generan RIM Estrategias para generar RIM Uso de vectores vivos (principalmente bacterias) Uso de proteínas derivadas de patógenos con propiedad adyuante (toxina colérica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.)

34. Salmonella enterica as a vector for new vaccines and immunotherapies

36. Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route Goni et alNeuroscience (2005) Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004

37. A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine Chabalgoity et alVaccine (2000) An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008) Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006

38. Flagellin as mucosal adjuvant

39. Flagellin a mucosal adjuvant

40. Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5 expression in CLN and spleen

41. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas)

42. Vacunas conjugadas

43. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (vacunas a ADN)

45. Efectivas en modelos experimentales

46. Fácil producción y escalado

49. Generan mecanismos efectores especiales

50. Fácil producción y escalado

51. Efectivas en modelos experimentales

52. En clínica RI en general débilesNecesidad de mejorar su potencia - adyuvantes moleculares - pistola génica, inmunización cutánea - vectores vivos

53. Adjuvantes moleculares (agonistas de TLR, CpG, citoquinas, etc.)

54. Gene-gun para Vacunas a ADN Inmunización transcutánea

55. Vacunas a DNA portadas por bacterias atenuadas MHC class I ó II ? Nucleus APC

56. Learning from successful vaccines… J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424

57. YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins. J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424 Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production

58. The lessons… Future vaccinologists should not only concern themselves with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are “clean,” but which recapitulate the immunogenicity of the “dirty” vaccines

59. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (adyuvantes moleculares, co-administración de citoquinas, vacunas a ADN) Potenciar respuestas naturalmente débiles (cáncer)

60. Vacunas para cáncer:Células tumorales modificadas

61. Vacunas para cáncer:Modificación ex vivo de Células dendríticas

62. Towards new Immunotherapies:Targeting recombinant cytokines to the immune system using live attenuated Salmonella

63. Salmonella accumulates inside solid tumors

64. Live attenuated Salmonella as a vector for oral cytokine gene therapy in melanoma Agorio et alJ Gene Med (2007)

65. Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella in a Acute Myeloid Leukemia model *p=0,028 * Brugnini et alin preparatioin

66. Salmonella & Clostridium into clinical trials… Applications into veterinary field?

67. Uso de la información de proyectos genoma y la bioinformática para acelerar el descubrimiento de nuevos candidatos vacunales - Inmunoinformática para descubrimiento de epítopes T - REVERSE VACCINOLOGY

70. Is it possible to develop the “magic bullet”? Can we exhaust the immune system with too many vaccines?

72. Existencia de “vacunas huérfanas”

73. Diferencia genética de patógenos puede resultar en efectividad relativa Sumado a esto: Las vacunas tradicionales “baratas” están comenzando a escasear

74. Vacunas tradicionales: disponibilidad vs. demanda Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001

75. Es necesario llevar adelante Investigación y Desarrollo en nuevas vacunas en nuestros países

76. There is a growing concern about safety of vaccines