Les maladies génétiques biliaires

Les maladies génétiques
biliaires
Dr Fabien Wuestenberghs
XIIIe journée de FMC de la Somhad
Hôtel Le Méridien, Oran - 6 mai 2017

2
Plan
XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017

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Plan (1)
• Maladies du métabolisme de la bilirubine
o Maladies de la glucurono-conjugaison
o Syndrome de Gilbert
o Maladie de Crigler-Najjar (types 1 et 2)
o Maladies du transport de la bilirubine
o Maladie de Rotor
o Maladie de Dubin-Johnson
Hors sujet

4
Plan (2)
• Cholestases intra-hépatiques génétiques
o Syndrome d’Alagille
o Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC 1, 2 & 3)
o BRIC
o Déficits de synthèse des acides biliaires primaires (« PFIC 4 »)
o Syndrome LPAC
o Mucoviscidose
o NAIC, ARC, NISCH, LCS, FHCA
o (Atrésie des voies biliaires)

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Plan (3)
• Maladies kystiques congénitales des voies biliaires
intra-hépatiques
o Syndrome de Caroli, (maladie de Caroli), fibrose hépatique
congénitale, polykystose hépato-rénale (dominante ou
récessive), polykystose hépatique dominante, (complexes de
Von Meyenburg)
• (Composante génétique des maladies biliaires
« communes »)
• Take Home Messages

6XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
http://hepatoweb.com/congres/saintantoine2005/Hepato/corpechot_bis.pdf

http://hepatoweb.com/congres/saintantoine2005/Hepato/corpechot_bis.pdf

8
Maladies du métabolisme de la bilirubine
Hors sujet

Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited Disorders of Bilirubin Transport and
Conjugation: New Insights Into Molecular Mechanisms and Consequences.
Gastroenterology 2014 ; 146 : 1625-1638.
Hors sujet

10
MALADIES DE LA GLUCURONO-CONJUGAISON
Hors sujet

11
Syndrome de Gilbert
Gilbert’s syndrome
OMIM*143500
Hors sujet

12
Syndrome de Gilbert
• Mutation du promoteur du gène UGT1A1 (boîte TATA)
o population asiatique: mutation de l’exon 1 du gène
• Transmission autosomique récessive
• Activité enzymatique réduite à 30% de la normale
• Prévalence: 8% de la population générale
• Ratio hommes/femmes = 4/1
• Diagnostic: hyperbilirubinémie non conjuguée modérée
o facteur protecteur des maladies cardio-vasculaires et de
certains cancers
↗1µmol/L de la bili non conjuguée = ↘ 6,5% du risque C-V
Hors sujet

14
Syndrome de Gilbert
• Poussée d’ictère déclenchée par un stress, une
infection ou un jeûne prolongé
• Bénin
• Troubles digestifs: nausées, douleurs abdominales ou
dyspepsie
o non corrélés au degré d’hyperbilirubinémie
• Ne nécessite ni conseil génétique ni suivi
Hors sujet

15
Maladie de Crigler-Najjar
Crigler-Najjar syndrome
OMIM*218800 (type I) *606785 (type II)
Hors sujet

16
Maladie de Crigler-Najjar
• Maladie très rare: prévalence de 0,6/1 million
• Première description en 1952 (6 patients)
• 2 types :
o Type I: déficit complet de l’activité enzymatique de l’UGT1A1
o hyperbilirubinémie non conjuguée majeure (entre 350 et 750 µmol/L)
o pas de réponse au traitement inducteur enzymatique
o Type II: activité enzymatique de UGT1A1 inférieure à 10%
o réponse au traitement inducteur par le phénobarbital
 permet, en environ 3 semaines, une diminution des 2/3 de la
bilirubinémie
o hyperbilirubinémie non conjuguée plus modérée initialement (aux
environs de 400µmol/L)  peut être ramenée < 200 µmol/L.
Hors sujet

17
Crigler-Najjar type I
• Diagnostic: ictère précoce dès le 1er jour de vie
• Evolution naturelle = ictère nucléaire
 séquelles neurologiques irréversibles
• Traitement précoce  évite cette complication
• Risque de complications neurologiques:
o permanent tout au long de la vie
o cf. épisode infectieux
• Majoration du risque de lithiase vésiculaire
Hors sujet

18
Crigler-Najjar type I
Traitement:
• Phénobarbital: inefficace
• Photothérapie !
o lumière bleue = la plus efficace
o transforme la bilirubine non conjuguée en dérivés photo-
isomères incolores hydrosolubles
o nouveau-nés: 15-20h/jour
o enfants et adultes: 8-12h/jour
• Autres mesures: perfusions d’albumine, sérum glucosé,
acide ursodésoxycholique, hyperhydratation…
• Transplantation hépatique
Hors sujet

19
Crigler-Najjar type II
• Diagnostic: mêmes symptômes que le type I
• Activité enzymatique de UGT1A1
o inductible par le phénobarbital
o permet de réduire la concentration en bilirubine
o Suffisant dans la majorité des cas pour éviter l’ictère nucléaire
• Séquelles neurologiques possibles
o cf. maladie intercurrente, jeûne prolongé
• Mutations différentes du type I
Hors sujet

20
Traitement inducteur par phénobarbital
Hors sujet

21
MALADIES DU TRANSPORT DE LA BILIRUBINE
Hors sujet

22
Maladie de Rotor
Rotor syndrome
OMIM*237450
Hors sujet

23
Maladie de Rotor
• Première description en 1948
• Maladie très rare: < 1 / 1 000 000
• Transmission sur le mode autosomique récessif
• Augmentation de la bilirubine conjuguée sans autres
anomalies
• Histologie du foie: normale
• Diagnostic: confirmé par la mise en évidence d’une
augmentation des coproporphyrines urinaires, et un
retard ou une absence de conjugaison des anions
Hors sujet

24
Maladie de Rotor
Bases moléculaires:
• Inactivation par mutation homozygote des
transporteurs OATP, responsables du transport actif de
la bilirubine non conjuguée et conjuguée de la
circulation veineuse à l’hépatocyte
• Maladie bénigne
• Aucun traitement
Hors sujet

Hors sujet

26
Maladie de Dubin-Johnson
Dubin-Johnson syndrome
OMIM*237500
Hors sujet

27
• 1954: première description
• Maladie très rare: < 1 / 1 000 000
• Transmission sur le mode autosomique récessif
• Ictère modéré à bilirubine mixte, conjuguée et non
conjuguée, sans autre anomalie hépatique et sans
obstruction biliaire
• Concentrations de bilirubine totale = entre 20 et
100µmol/L, comprenant 50% de bilirubine conjugée
• Histologie:
o formation de pigments denses dans les hépatocytes
Hors sujet

28
• Étiologie:
o De nombreuses mutations du gène du transporteur
membranaire canaliculaire de la bilirubine ABCC2 ont été
retrouvées.
 entraîne une accumulation de la bilirubine conjuguée dans
l’hépatocyte, qui reflue ensuite dans le sang par le
transporteur MRP3
• Maladie bénigne
• Ne nécessite pas de traitement
Hors sujet

Hors sujet

30
Cholestases intra-hépatiques génétiques

31
Syndrome d’Alagille

32
• 10 à 15 % des causes de cholestase néonatale
o 1 cas sur 100000 naissances
• association de 5 critères majeurs:
o un faciès particulier
(front bombé, petit menton pointu, hypertélorisme)
o un embryotoxon postérieur
o des anomalies vertébrales
« vertèbre en aile de papillon »
o une sténose périphérique des branches de l’artère pulmonaire
o une cholestase chronique
due à une paucité des voies biliaires interlobulaires

33
• Le diagnostic est posé sur l’association d’au moins trois
des cinq critères.
• + signes dits « mineurs »:
o Le plus fréquent est l’atteinte rénale (tubulopathie,
mésangiolipidose).

34
• Evolution vers la cirrhose
o inconstante, parfois à partir de l’adolescence
• Traitement = mesures non spécifiques
• Transplantation hépatique +/- précoce
o si maladie « réfractaire »
o ictère persistant depuis la naissance associé à des xanthomes,
un prurit sévère, des fractures osseuses, un retard de
croissance staturale et/ou une qualité de vie très médiocre

35
Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liver disease in children
with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 2001 ; 49 : 431-435.

36
• Transmission autosomique dominante
• Expression phénotypique variable
• Mutations des gènes JAG1 ou NOTCH2
o identifiées chez plus de 90 % des patients
o mutations sporadiques dans 2/3 des cas
• = gènes impliqués dans la différenciation cellulaire à
des étapes précoces du développement
• Diagnostic anténatal possible
Kamath BM, Bauer RC, Loomes KM, et al. NOTCH2 mutations in Alagille
syndrome. J Med Genet 2012 ; 49 : 138-144.

37
• Dépister/surveiller atteinte rénale & HTA
• Propension aux fractures osseuses
• Propension hémorragique
o peut-être en lien avec une thrombopathie secondaire à
l’hypercholestérolémie
o peut compliquer des gestes invasifs ou des traumatismes
mineurs
Salem JE, Bruguiere E, Iserin L, Guiochon-Mantel A, Plouin PF. Hypertension and
aortorenal disease in Alagille syndrome. J Hypertens 2012;30:1300-6.
Lykavieris P, Crosnier C, Trichet C, Meunier-Rotival M, Hadchouel M. Bleeding
tendency in children with Alagille syndrome. Pediatrics 2003 ; 111 : 167-170.

38
Cholestases intrahépatiques familiales progressives
Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC)
OMIM*211600 (type 1) *601847 (type 2) *602347 (type 3)

39
PFIC
• = groupe hétérogène d’entités
• « maladie de Byler »
• = 10-15% des causes de cholestase néonatale
o 1 cas sur 100 000 naissances
• Cholestase d’origine hépatocellulaire
• Evolution vers l’insuffisance hépatocellulaire souvent
avant l’adolescence
Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol
Gastroenterol 2012 ; 36 (Suppl 1) : S26-35.

40
PFIC
• Dans les 2 premiers types (PFIC1, PFIC2)
o début souvent néonatal de la cholestase
o prurit féroce
o activité sérique toujours normale de la GGT

41
PFIC
• La PFIC1 s’accompagne d’un cortège de signes extra-
hépatiques:
o petite taille
o surdité
o diarrhée chronique
o atteinte pancréatique externe
• qui apparaissent avec le temps
• et/ou s’aggravent après transplantation hépatique

42
PFIC
PFIC1
• due à une mutation du gène ATP8B1
• codant la protéine FIC1
(flippase canaliculaire des aminophospholipides)
PFIC2
• due à une mutation du gène ABCB11
• codant le transporteur canaliculaire BSEP
(impliqué dans la sécrétion biliaire des acides biliaires)
Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with
normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic
differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology 2010 ; 51 : 1645-1655.

43
PFIC
PFIC3
• Débute souvent plus tard
o dans les premières années de vie
• Complication = apparition d’hypertension portale et
d’insuffisance hépatocellulaire plus tardive
• Prurit inconstant et modéré
• Activité sérique élevée de la GGT
• Due à une anomalie du gène ABCB4
o codant pour une floppase canaliculaire responsable de la
sécrétion biliaire de la phosphatidylcholine (cf. LPAC)

44
PFIC
• Traitement de référence = transplantation hépatique
• Pour certains patients
o acide ursodésoxycholique
o dérivation biliaire externe
• Avenir
o thérapie cellulaire ou génique
Gonzales E, Grosse B, Cassio D, et al. Successful mutation-
specific chaperone therapy with 4-phenylbutyrate in a child with
progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol
2012;57:695-8.

45
PFIC
• Après transplantation hépatique pour une PFIC1:
o une stéatose massive peut apparaître
o parfois indication de retransplantation à l’âge adulte

46
PFIC
• Après transplantation hépatique pour une PFIC2:
o parfois cholestase ressemblant à la maladie initiale
o dû à une allo-immunisation du receveur contre la protéine
BSEP du donneur
o = complication grave
o doit aussi être dépistée à l’âge adulte
o doit faire partie de la surveillance post-transplantation
Maggiore G, Gonzales E, Sciveres M, et al. Relapsing features of bile salt export pump
deficiency after liver transplantation in two patients with progressive familial intrahepatic
cholestasis type 2. J Hepatol 2010 ; 53 : 981-986.

47
PFIC
• Chez les patients PFIC 1-3 atteignant l’âge adulte sans
avoir été transplantés:
o importance du dépistage semestriel des tumeurs du foie
(hépatocarcinome et cholangiocarcinome)
o alpha-foetoprotéine
o échographie hépatique

48
PFIC
Un statut de mutation hétérozygote pour un des gènes des
PFIC = prédisposition à développer:
• une cholestase gravidique
• une cholestase médicamenteuse
• une lithiase biliaire
• une cholestase néonatale transitoire
• une cirrhose idiopathique
• une tumeur hépatique
(selon les âges de la vie)

49
PFIC
Cholestase récurrente bénigne (de type 1, 2, ou 3)
• due à des mutations bi-alléliques beaucoup moins
sévères des gènes des PFIC
• = BRIC

50
Cholestase Intra-hépatique Récurrent Bénigne
Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC)
OMIM*243300 605479

51
BRIC
Critères cliniques:
• Au moins 2 épisodes d’ictère cholestatique avec prurit
(l’ictère ou le prurit peut manquer)
• GGT normale ou peu élevée
• Cholangiographie normale
• Cholestase centrolobulaire isolée (PBH requise)
• Absence de médicament / toxique
• Intervalles libres de plusieurs mois ou années

52
BRIC
Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent intrahepatic
cholestasis. A report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 546-551.

53
BRIC
Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent
intrahepatic cholestasis. A report of 26 cases. J Clin
Gastroenterol 1989 ; 11 : 546-551.

54
BRIC
• Rares formes d’évolution péjorative (5%)
• Corrélations Génotype-Phénotype:

55
BRIC

56
Anomalies de la synthèse des acides biliaires (SAB)
Inborn errors in bile acid synthesis
OMIM*607765 (type 1) *235555 (type 2)

57
SAB
• Confondues avec les PFIC auparavant (« PFIC 4 »)
• = entités bien caractérisées
• Prévalence: 1-9 / 1 000 000

58
SAB
• Deux déficits enzymatiques principaux de la voie de
synthèse des acides biliaires primaires à partir du
cholestérol
o Type 1: déficit en 3-hydroxy-C27-stéroïde
déshydrogénase/isomérase
o le + fréquent
o Type 2: déficit en delta(4)-3-oxostéroïde 5-bêta réductase
• responsables de cholestase chronique
• décrits de la période néonatale à l’âge adulte
Fischler B, Bodin K, Stjernman H, et al. Cholestatic liver disease in adults may be due to
an inherited defect in bile acid biosynthesis. J Intern Med 2007 ; 262 : 254-262.
Molho-Pessach V, Rios JJ, Xing C, Setchell KD, Cohen JC, Hobbs HH. Homozygosity
mapping identifies a bile acid biosynthetic defect in an adult with cirrhosis of unknown
etiology. Hepatology 2012 ; 55 : 1139-1145.

59
SAB
• Caractéristiques:
o absence de prurit
o activité sérique normale de la GGT
o taux sérique effondré d’acides biliaires primaires
• Diagnostic
o analyse urinaire
o spectrométrie de masse
o métabolites anormaux des acides biliaires
• Analyse moléculaire  confirme le diagnostic

60
SAB
• Traitement = acide cholique
o évite la transplantation hépatique
o fait régresser la cirrhose
• Ne pas interrompre le traitement durant la grossesse
• Conseil génétique
Gonzales E, Gerhardt MF, Fabre M, et al. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile
acid synthesis: a safe and effective long-term therapy. Gastroenterology 2009;137:1310-1320.

61
Conseils généraux
• consommation d’alcool interdite
• prises d’aspirine et d’AINS interdites
• vérifier le taux d’anticorps protecteurs contre les virus
des hépatites A et B
• discuter du type hormonal de contraception orale si elle
est demandée
• prévenir du risque potentiel d’accentuer la cholestase
sous pilule contraceptive, particulièrement au cours des
PFIC, et en détailler les signes annonciateurs (prurit,
ictère)
Ganne-Carrié N, Baussan C, Grando V, Gaudelus J, Cresteil D, Jacquemin E. Progressive familial
intrahepatic cholestasis type 3 revealed by oral contraceptive pills. J Hepatol 2003 ; 38 : 693-694.

62
Grossesse
• Grossesse possible
• UDCA a priori poursuivi
• Organiser un conseil génétique
• Possibilité de diagnostic anténatal

Ulrich Baumann. ILC 2017

64
Syndrome LPAC
Low phospholipid-associated cholelithiasis
OMIM*171060

65
Mucoviscidose
Cystic fibrosis
OMIM*219700

66
Mucoviscidose
• Test à la sueur
• 10% des patients avec mucoviscidose développent une
cirrhose biliaire multilobulaire avant l’âge de 10 ans
• CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator)
o protéine exprimée dans le cholangiocyte
o  altération du transport biliaire
o  obstruction focale du flux biliaire, rétention d’acides
biliaires, et fibrose péri-biliaire secondaire à l’inflammation
o = cholangiopathie sclérosante
• Allèle Z de SERPINA1 (a1-antitrypsin) = facteur de
risque de maladie hépatique dans la mucoviscidose

67
Cirrhose amérindienne infantile
North American Indian childhood Cirrhosis (NAIC)
OMIM*604901

68
NAIC
• Uniquement chez les enfants amérindiens du Nord-
Ouest du Québec (effet fondateur)
o tous d’origine Odjibway-Cree
• Cholestase néonatale
• Évolution irrémédiable vers la cirrhose
o complication majeure = HT portale très précoce
o hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes
dès l’âge de 8 mois
o taux de survie à l’âge adulte < 50%
• Traitement = transplantation hépatique
Richter A, Mitchell GA, Rasquin A. La cirrhose amérindienne infantile.
MEDECINE/SCIENCES 2007 ; 23 : 1002-1007.

69
NAIC
• Transmission autosomique
récessive
• Taux des porteurs du gène
muté = 10 %
• Mutation du locus CIRH1A
o substitution d’un acide amine
(R565W) dans la protéine cirhin
• Cirhin
o localisation nucléolaire
o rôle inconnu
Chagnon P, Michaud J, Mitchell G, et al. A Missense Mutation
(R565W) in Cirhin (FLJ14728) in North American Indian
Childhood Cirrhosis. Am. J. Hum. Genet. 2002 ; 71 : 1443-1449.

70
Syndrome d’arthrogrypose-insuffisance rénale-cholestase
Arthrogryposis, renal dysfunction, and cholestasis (ARC) syndrome
OMIM*208085 613404

71
Syndrome ARC
• Prévalence < 1 / 1 000 000
• Association de:
o arthrogrypose
o atteinte rénale
o cholestase  cirrhose
• Mutations du gène VPS33B (75%)
o rôles = sortie des protéines vacuolaires & fct° des lysosomes
• Mutations du gène VIPAR
o protéine VIPAR  forme un complexe avec VPS33
Smith H, Galmes R, Gogolina E, et al. Associations among genotype, clinical phenotype, and
intracellular localization of trafficking proteins in ARC syndrome. Hum Mutat 2012 ; 33 : 1656-1664.

72
Syndrome d’ichtyose hypotrichose cholangite sclérosante
Neonatal Ichthyosis Sclerosing CHolangitis (NISCH) syndrome
OMIM*607626

73
NISCH
• Cause rare de cholangite sclérosante
• Prévalence < 1 / 1 000 000
• Importance de l’intégrité des jonctions cellulaires
o tight junctions  séparent le flux biliaire du plasma
o claudines et occludines
• Mutations du gène CLDN1 (codant la claudin-1)
• Clinique:
o cholangite sclérosante néonatale
o ichtyose
Grosse B, Cassio D, Yousef N, et al. Claudin-1 involved in neonatal
ichthyosis sclerosing cholangitis syndrome regulates hepatic paracellular
permeability. Hepatology 2012 ; 55 (4) : 1249-1259.

74
Syndrome de cholestase-lymphœdème
= Syndrome d’Aagenaes
Lymphedema cholestasis syndrome (LCS)
OMIM 214900

75
Syndrome de cholestase-lymphœdème
• Prévalence < 1 / 1 000 000
• Gène inconnu
o locus LCS1 (chromosome 15q.40)
• Association de
o lymphœdème sévère et chronique (> membres inférieurs)
o cholestase néonatale sévère
• Evolution:
o diminution de la cholestase dans l’enfance
o cholestase intermittente ensuite
o cirrhose (25%)

76
Hypercholanémie familiale
Familial Hypercholanemia (FHCA)
OMIM*607748

77
FHCA
• Prévalence: < 1 / 1 000 000  population Amish
• Mutation du gène TJP2 (tight junction protein 2)
• Mutation du gène BAAT
o codant pour la Coenzyme A: amino acid N-acyltransferase
o  empêche la conjugaison des acides biliaires
• Début en période néonatale
• Tableau :
o concentration sérique en acides biliaires élevée
o prurit
o malabsorption des graisses

78
Atrésie des voies biliaires
Hors sujet

79
• cause la plus fréquente de cholestase néonatale
o 50 % des causes
o 1 cas sur 15000 à 20000 naissances
• principale indication de transplantation hépatique chez
l’enfant
• résultat d’une oblitération acquise, de cause inconnue,
ante ou immédiatement post-natale, des voies biliaires
o touche l’ensemble des voies biliaires dans la majorité des cas
• Origine génétique complexe ?
• 10-15 % : syndrome malformatif associé
o syndrome de polysplénie
Hors sujet

80
• R/ = intervention de Kasaï
• = intervention correctrice anastomosant une anse
intestinale (hépatoportoentérostomie) ou la vésicule
biliaire (hépatoportocholécystostomie) au hile du foie
 permet un rétablissement du flux biliaire
• Si Kasaï < 30 jours
 allongement de la survie avec le foie natif
• Transplantation hépatique dans l’enfance
Hors sujet

81
Si en vie avec leur foie natif à l’âge adulte:
• Cirrhose dans presque tous les cas
o même en cas de rétablissement du flux biliaire
o en raison de l’atteinte associée des voies biliaires intra-
hépatiques
• Risques = complications de la cirrhose
• Transplantation hépatique souvent nécessaire
Serinet MO, Wildhaber BE, Broué P, et al. Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood
and adolescence: a rational basis for biliary atresia screening. Pediatrics 2009 ; 123 : 1280-1286.
Hors sujet

82
Chez les patients avec un syndrome de polysplénie :
• dépistage d’un shunt intrapulmonaire et d’une
hypertension artérielle pulmonaire
• asplénie fonctionnelle
Hors sujet

83
Maladies kystiques congénitales
des voies biliaires intra-hépatiques

84
Rappels d’embryologie

Marion-Audibert AM, Gautier G, Meyer-Bisch L, et al. Les maladies kystiques congénitales des
voies biliaires intrahépatiques. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 2014 ; 21 (1) : 18-25.

87
Syndrome de Caroli (et maladie de Caroli)
Caroli syndrome (and Caroli disease)
OMIM*600643

88
Syndrome de Caroli
• = malformation congénitale
• décrite par Jacques Caroli en 1958
• dilatation multifocale des voies biliaires intra-
hépatiques segmentaires
• La partie dilatée forme des kystes de taille variable
séparés par des voies biliaires de calibre normal.
• La dilatation peut être diffuse, prédominant ou non sur
une partie du foie, ou être localisée (souvent le lobe
gauche).
• Le nombre de kystes est habituellement important.

89
Syndrome de Caroli
3 lésions caractéristiques :
o dilatations canalaires
o fibrose péricanalaire -
cholangite
o calculs intra-hépatiques

90
Syndrome de Caroli
2 formes :
= forme la + fréquente
ectasies pré-calicielles rénales
 à rechercher
= maladie de Caroli

91
Syndrome de Caroli
• Premières manifestations cliniques: entre 5 et 20 ans
• H = F
• Forme pure:
o angiocholite due à l’obstruction biliaire
o formation de calculs
o éventuellement développement d’abcès hépatiques
o cholangiocarcinome (~ 7 % des cas)
• Forme associée à une fibrose hépatique congénitale:
o manifestations essentiellement liées à la fibrose hépatique
congénitale et à l’hypertension portale
o angiocholite et formation de calculs = + rares

92
Syndrome de Caroli
• Imagerie typique = dilatation caverneuse
communicante des voies biliaires
• Echographie et CT-scan
• Cholangio-IRM
o = examen de choix dans le diagnostic et le suivi
• Dilatation kystique des voies biliaires
• Protrusion nodulaire endoluminale (dot sign)
o = structure vasculaire portale atrophique entourée de la voie
biliaire dilatée
• Complications: calculs intra-hépatiques, abcès,
cholangiocarcinome

central dot sign

94
Syndrome de Caroli
• Traitement:
o antibiotiques en cas d’angiocholite
o acide ursodésoxycholique
(prévention de la lithiase)
• Formes localisées fortement symptomatiques
o  chirurgie de résection
• Forme diffuse et compliquée d’angiocholites
récidivantes
o  transplantation hépatique

95
Fibrose hépatique congénitale
Congenital hepatic fibrosis

96
• Terme introduit par Kerr et al. en 1961
• Prévalence : 1 pour 100 000 naissances
• Maladie congénitale et héréditaire
• Mutation du gène PKHD1
• Fabrication d’une protéine anormale  fibrocystine
Kerr DN, Harrison CV, Sherlock S, Walker RM. Congenital hepatic
fibrosis. Q J Med 1961 ; 30 : 91-117.

97
• Souvent associée à la polykystose hépato-rénale
autosomique récessive ou à la maladie de Caroli
• Macroscopie:
o larges bandes de fibrose parcourant le parenchyme hépatique
o aspect très différent de la fibrose rencontrée dans la cirrhose!
• Histologie:
o élargissement portal
o développement d’une fibrose qui encercle à la fois les canaux
biliaires et vasculaires.
Srinath A, Shneider BL. Congenital hepatic fibrosis and autosomal recessive
polycystic kidney disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012 ; 54 : 580-587.

99
• Signes cliniques
o dominés par l’hépatosplénomégalie et l’hypertension portale
o pas d’insuffisance hépatocellulaire
o angiocholites bactériennes
• IRM
o stigmates de fibrose hépatique
o = travées en hypersignal T2 + nodules de régénération
• Risque de dégénérescence
o carcinome hépatocellulaire, cholangiocarcinome

100
• Anomalies rénales = ectasies tubulaires (2/3)
o si perte de leur communication avec le reste de l’arbre urinaire
o  volumineux kystes entrant dans le cadre de l’ARPKD
Traitement:
• Prévention de la rupture de varices œsophagiennes
o bêta-bloquant
o ligatures élastiques
• Cas sévères
o transplantation hépatique

101
Polykystose hépato-rénale
Polycystic Kidney Disease

102
• Maladie héréditaire monogénique
• Transmission autosomique dominante à pénétrance
complète
• Fréquente
o environ 1 à 2 cas pour 1 000 individus
• Mutations des gènes PKD1 ou PKD2
• Kystes
o mêmes caractéristiques que les kystes simples du foie
o bordés d’un épithélium biliaire
o ne communiquent pas avec l’arbre biliaire

103
• polycystines = impliquées dans les interactions entre
cellules et matrice extracellulaire
o perte de leur fonction  développement des kystes

104
• Les kystes hépatiques se développent toujours après
les kystes rénaux.
• Leur prévalence croît avec l’âge :
o exceptionnels avant 20 ans
o présents dans 75% des cas chez les sujets > 60 ans
• Fréquence + élevée chez les femmes
o  rôle des œstrogènes?

105
• Polykystose hépatique
o le plus souvent asymptomatique
o tests biologiques hépatiques normaux
o hépatomégalie: douleurs, troubles digestifs, parfois troubles
respiratoires ou dénutrition
• Symptomatologie invalidante
o traitement symptomatique par instillation intrakystique d’un
agent sclérosant (alcool ou autre)
o fenestration par chirurgie classique ou laparoscopie
o résection hépatique

106
• 2 complications:
o ictère
o hypertension portale
o fibrose hépatique congénitale associée
o compression directe par les kystes des veines sus-hépatiques ou des
branches portales intra-hépatiques
• Diagnostic obtenu facilement en échographie
o Aspect de kystes simples
o +/- remaniements hémorragiques des kystes
• Kystes +++
o perte de l’architecture interne du foie
o visualisation difficile des vaisseaux et des repères anatomiques

110
• Pronostic:
o n’est pas dépendant de la maladie du foie
o lié à la survenue d’une insuffisance rénale progressive
• Traitement:
o Transplantation rénale
o Formes sévères  transplantation combinée foie/reins

111
Polykystose hépatique dominante
Isolated polycystic liver disease
OMIM*174050 *617004

112
Polykystose hépatique dominante
• = maladie polykystique du foie autosomique dominante
sans maladie polykystique rénale
• fréquence proche de la polykystose hépatique associée
à la polykystose rénale
• Gène muté = PRRKCSH
• Idem PKR
• Atteinte rénale absente
• Rares cas sporadiques

113
Maladie des complexes de von Meyenburg
= hamartomes biliaires
von Meyenburg complexes disease
Hors sujet

114
Complexes de von Meyenburg
• Le plus souvent asymptomatiques
• Découverte fortuite lors de l’analyse histologique d’une
biopsie hépatique
• Affecte les plus petits canaux des voies biliaires
• Multiples kystes (0,1 - 1,5 cm) répartis dans le foie
• +/- association à une fibrose hépatique congénitale, un
syndrome de Caroli ou une maladie polykystique
• Echographie: kystes = lésions arrondies hypoéchogènes
o aspect typique = « tempête de neige » (cf. renforcement post)
• IRM > CT-scan  pas de dysmorphisme sous-jacent
Hors sujet

IRM
Pondération T2
Hors sujet

117
Syndromes cholestatiques acquis
Hors sujet

118
Cholestase gravidique
Intrahepatic cholestasis of pregnancy
OMIM*147480 *614972
Hors sujet

119
Cholestase gravidique
• Dysfonction des transporteurs hépatobiliaires
o facteurs hormonaux ou d’environnement
o facteurs génétiques de susceptibilité
• Bien tolérée par la maman
• Risque de mort fœtale / détresse néonatale
• 2 formes: selon la normalité ou non des GGT (30 >< 70%)
• Grande variabilité génétique
o mutations ou variants de gènes codant pour FIC1, BSEP, MDR3,
MRP2 et FXR
• Mutations de MDR3 = le plus fréquent (15-20%)
o association au syndrome LPAC
Hors sujet

120
CBP & CSP
Hors sujet

121
CBP
• Maladie complexe  interaction de facteurs génétiques
et d’environnement
• Association (faible) avec un polymorphisme de MDR1
• Sévérité de la maladie associée à la variabilité
génétique de l’échangeur AE2 (activité et expression
diminuées dans la maladie)
o sécrétion ductulaire alcaline
o défense contre le stress oxydatif
• Souris Ae2-/-  maladie // CBP
Hors sujet

122
CSP
• Rien de démontré
• Souris invalidées pour le gène Mdr2
• Rôle de variants du CFTR ?
Pall H, Zielenski J, Jonas MM, et al. Primary sclerosing cholangitis in childhood is associated with
abnormalities in cystic fibrosis-mediated chloride channel function. J Pediatr 2007 ; 151 (3) : 255-259.
Hors sujet

123
Lithiase vésiculaire cholestérolique
Hors sujet

124
Gènes candidats
Hernandez-Nazara A, Curiel-Lopez F, Martinez-Lopez E, Hernandez-Nazara Z, Panduro A. Genetic
predisposition of cholesterol gallstone disease. Annals of Hepatology 2006 ; 5 (3) : 140-149.
Hors sujet

125
Take Home Messages

126
Take Home Messages (1)
• Syndrome de Gilbert: fréquent mais bénin
• Maladie de Crigler-Najjar: extrêmement rare mais
potentiellement très grave
o Photothérapie
o Thérapie génique à l’avenir ?
• Maladies liées aux anomalies des transporteurs de la
bilirubine: extrêmement rares et bénignes

127
• Syndrome d’Alagille
o Évolution vers la cirrhose
o TRH?
• PFIC
o Types 1 et 2: Surveillance post-TRH
o Type 3: surveillance de la cirrhose
• BRIC
o Bénin
• Atrésie des voies biliaires
= cause la plus fréquente de cholestase néonatale
o Intervention de Kasaï

128
• Origine des dilatations congénitales des voies biliaires
intra-hépatiques = malformation de la plaque ductale
• Maladie de Caroli  angiocholites
• Fibrose hépatique congénitale  cirrhose
• Maladie polykystique hépato-rénale  pauci-
symptomatique sur le plan hépatique
• Atteintes rénales retrouvées dans la fibrose hépatique
congénitale (+/- syndrome de Caroli) et la polykystose
hépato-rénale

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