Platica que aborda en forma general las diversas modalidades de inmunoterapia para las enfermedades alérgicas.

1. Hospital Central Militar Depto. Medicina Interna Servicio de Inmunología Clínica y Alergia Dr. Tomás Velarde Domínguez INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EXPERIENCIA A 3 AÑOS EN PACIENTES CON ASMA….

2. Inmunoterapia. Definición .- Administración con incremento gradual de una vacuna alergénica a una persona con enfermedad alérgica. Otros términos usados en el pasado: .- Hiposensibilización .- Desensibilización .- “Inyecciones de alergia”

3. Definición propuesta por la O.M.S. “ Vacunas terapeúticas para las enfermedades alérgicas” Vacunas....................”extractos alergénicos” Modifican el sistema inmune disminuyendo su respuesta a la baja. Puede influir en la historia natural de la enfermedad: - Previene la aparición de síntomas. - Reducción de síntomas. - Reduce la progresión de la enfermedad alérgica.

4. INMUNOTERAPIA (Norman & Lichtenstein) POTENCIA Naturaleza del alergeno Almacenamiento Dilución Temperatura Fisicoquímicas Adherencia Estabilidad Amortiguadores Solubilidad Estabilización LIOFILIZADOS GLICERINADOS Proteasas Dermatophagoides Periplaneta Hongos Estandarización

5. Indicaciones de inmunoterapia: Pacientes que requieren antihistamínicos + esteroide nasal y/ó sistémico Intolerancia a fármacos antiH-1 Rinitis alérgica + otitis media serosa Síntomas que condicionan pobre calidad de vida Rinitis + conjuntivitis acentuado por uso de lentes de contacto Rinitis moderada a severa Disminuir el ausentismo escolar y en trabajo, múltiples fármacos, y síntomas crónicos Evidencia de proceso inflamatorio persistente y con evolución al deterioro

6. Escepticismo ? Magia ? Brujería ? Charlatanería? Síntomas que sugieren alergia, sin tenerla. Tratamiento basado en pruebas no apropiadas Inmunoterapia basado solo en pruebas sin correlación clínica. Uso de vacunas bacterianas no relacionadas con alergia Nula potencia del biológico Dosis muy bajas o esquemas mal administrados Dosis excesiva Aparición de bucaneros

7. Inmunoterapia inapropiada Anafilaxia por alimentos Anafilaxia por medicamentos Extractos de orina y/o sueros Menores de 2 años Inflamación de vía aérea no mediada por IgE Expectativa de vida menor a 5 años Historia clínica no compatible con pruebas de alergia Falla a inmunoterapia previa Inmunoterapia por más de 3 años Inmunoterapia perpetua Falla a tratamiento en los primeros 6 meses Uso de extractos no apropiados

8. Rutas alternativas de administración.- Sublingual Oral Intranasal ¿Falla en el tratamiento? Extractos extremadamente diluídos ¡¡¡¡

9. Inyectables Sbl No inmunoterapia Estandarización

10. ¿ PORQUÉ LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL? Ruta oral mejora el cumplimiento de la ITE personal. Disminuye el riesgo de reacción adversa. Mecanismo de acción se ha estudiado en los últimos 10 años. Aplicable a la edad pediátrica. Passalacqua G, Venturi S, Zoccali P, Braido F, Ghiazza P, Mincarini M, Canonica GW Wien Med Wochenschr 1999;149(14-15):433-7

11. Todo alergólogo debe cuestionarse ¿ Algún paciente al que le ha prescrito inmunoterapia rehusa el tratamiento debido al miedo a la inyecciones ? ¿Algún paciente no muestra mejoría debido al conflicto de la terapia de hiposensibilización inyectable ? ¿Algún paciente abandona la inmunoterapia debido a la complejidad y duración del tratamiento?

12. ¿Hay referencias de reacciones adversas cuando se aplica la inyección? ¿Se preocupa de tener disponible un equipo de emergencia cuando aplica las inyecciones ya que esto puede ser riegoso para sus pacientes? ¿Sus pacientes cambian a terapias no tradicionales (no probadas) para evitar las inyecciones a pesar de ser dañino para ellos? Todo alergólogo debe cuestionarse

13. ESTRACTOS ESTANDARIZADOS Disminuye el rango de variabilidad de lote a lote. Facilita los estudios de eficacia clínica. Se ha demostrado su estabilidad en estudios de tiempo real. Las nuevas unidades en USA son Bioequivalentes de Alergia (BUA) y en Europa Unidades Biológicas Equivalentes

14. ESTRACTOS ESTANDARIZADOS Proporcionar seguridad y eficacia en el diagnóstico. Brindar seguridad y eficacia en el tratamiento. Transferencia de inmunoterapia de un médico a otro. Permite definir el nivel de potencia de un alergeno.

15. ESTRACTOS ESTANDARIZADOS Se disminuye el riesgo de reacciones adversas, por aplicación de dosis incorrectas. El empaque debe contener una tabla que describa la reactividad cutánea de un grupo de personas altamente reactivas. No pueden ser intercambiables con AU/ml, PNU/ml ò IU,etc.

16. ESTRACTOS ESTANDARIZADOS Solo autorizado para médicos con experiencia en el uso de extractos alergénicos...................Inmunólogos / Alergólogos. 1-800-FDA-1088

17. MECANISMO DE ACCION

18. Mecanismo de acción de vacuna sublingual DELECION ANERGIA SUPRESION ACTIVA

20. CONTROL DE LA CAPACIDAD ALERGÉNICA DE DER P 1 Der p 1 oral Ruptura de  -1 antitripsina y amilasa Incrementa la permeabilidad de las mucosas Activación de células cebadas Secreción de Il-12 e IL-1 Decremento en la síntesis de IgE Respuesta alérgica suprimida Nula ruptura de CD25 sobre célula T Respuesta Th1 Supresión de eosinófilos Impide ruptura de CD23 sobre células B Controla la regulación negativa de IgE

21. MECANISMOS DE ACCION Disminuye concentración de LTB4 y LTE4 urinario. Yuksel H, Tanac R, Gousseinov A, Demir E J Investig Allergol Clin Immunol 1999 Sep-Oct;9(5):305-13 Reduce la respuesta inflamatoria mediada por el alergeno Passalacqua G, Albano M, Riccio A, Fregonese L, Puccinelli P, Parmiani S, Canonica GW J Allergy Clin Immunol 1999 Nov;104(5):964-8

22. Aumenta los niveles de IgG, IgG4 específicas. Favorece la tolerancia inmunológica. Int Arch Allergy Immunol 1999 Nov;120(3):218-24 MECANISMOS DE ACCION

23. MECANISMO DE ACCIÓN Intestino contiene más células T que el resto del cuerpo. Varios nódulos linfáticos mesentéricos. Cientos de placas de Peyer. Varios de miles folículos linfoides aislados. Innumerables células T en el epitelio y la lámina propia. EPITELIO IMPERMEABLE ????

24. Placa de Peyer Antígenos extraño oral Th0 Th2 Th3 Th2 Migración a la periferia Th1 Th2 Th1 Th2 Antígenos propios IL-10 ? TNF-  Sitio de inflamación Nódulo linfático Linfático eferente desde el sitio de inmunización . IL-4 TGF-  IL-10 Th2 previene la respuesta antigénica Th1 IL-4 TGF-  IL-10 Th2 suprime respuesta Th1

25. Dosis baja de antígeno Dosis alta de antígeno Placa de Peyer Placa de Peyer Etapa temprana: Etapa tardía : ( Activación ) Etapa temprana: Etapa tardía: (Deleción) Nódulo mesentérico BAZO BAZO MacDonald T T. T Cell immunity to oral allergens Curren Opinion in Immunology ,1999, 99: 620-626 Etapa temprana:  Etapa tardía: ? Etapa temprana:  Etapa tardía:  Etapa temprana: ? Etapa tardía: ? Etapa temprana:  Etapa tardía: 

26. TGF-  ES CITOCINA CLAVE EN LA TOLERANCIA POR VÍA ORAL? Th Anti-TGF-  Ovoalbúmina Trinitrobenceno Encefalinas TGF- 

27. 4 ml 4 ml 4 ml DIAGRAMA DE PREPARACIÓN DE V I A LES PARA HIPOSENSIBILIZACIÓN SUBLINGUAL ( KIT DE INICIO ) 5 ml 5 ml 5 ml Ejemplo: Dermatophagoides farinae 4 ml 5 ml 5ml Vial 1 (1:125) 5.68 UBE/ml Vial 2. (1:25) 28.4 UBE/ml Vial 3 (1:5) 142 UBE/ml Vial 4 (1:1) 710 U BE/ml 1ml 1ml 1ml 1ml Vial 0 (1:625) 1.13 UBE/ml Disolvente sublingual Liofilizado Estandarizado

28. HIPO SENSIBILIZACIÓN SUBLINGUAL (tratamiento inicio) VIAL 0 semana 1 y 2 Etiqueta blanca 1.5 30 0.25 0. 2 5 0.05 0.05 5 5 9 10 0.20 0. 20 0.05 0.05 4 4 7 8 0.15 0. 1 5 0.05 0.05 3 3 5 6 0.10 0. 10 0.05 0.05 2 2 3 4 0.05 0.05 0.05 0.05 1 1 1 2 Vol. total (ml) Vol. / gota (ml) gotas días (Dosis diaria)

29. VIAL 1 semana 3 Etiqueta gris HIPO SENSIBILIZACIÓN SUBLINGUAL (tratamiento inicio) 0.75 15 0.25 0.05 5 5 0.20 0.05 4 4 0.15 0.05 3 3 0.10 0.05 2 2 0.05 0.05 1 1 Vol. total (ml) Vol. / gota gotas días (Dosis diaria)

30. VIAL 4 semana 7 a 10 Etiqueta roja 3.00 60 0.75 0.05 15 4 0.75 0.05 15 3 0.75 0.05 15 2 0.75 0.05 15 1 Vol. total (ml) Vol. / gota gotas semana (Dosis l,m,v )

31. Estudio abierto de casos y controles EXPERIENCIA CLINICA Estudio aleatorio placebo,doble ciego controladosublinguales. 36 pacientes 10meses de tratamiento 4 Abandonaron estudio (placebo) Eficacia: .- Score fármacos .- Score de síntomas .- Cuestionario de calidad de vida .- Espirometría (VEF-1) Seguridad: Laboratorio y eventos adversos. 2/o Congreso Virtual de la Red Alergia E.M.M. 2182 pacientes c/ alergia respiratoria en inmunoterapia sublingual 69% Asma 21% Rinitis 10% Otros

32. Diario MEDICAMENTOS PUNTUACIÓN NO MEDICAMENTOS 0 CORTICOSTEROIDES Menos de 400  g/día 1 400 a 800  g/día 2 801 a 1500  g/día 3 > 1500  g/día 4  2 AGONISTA Menos de dos veces a la semana 1 2 o más veces por semana 2 Diario 3 Por largo tiempo y uso diario ( > 1 mes) 4 ANTIHISTAMÍNICOS Menos de dos veces a la semana 1 2 o más veces por semana 2 Diario 3 Mungan D, Misirligil Z, Gürbüz L. Ann Allergy Asthma Immunol 1999 May;82(5):485-90 Escala de uso de medicamentos.............

33. FIGURA No. 1 PACIENTES PEDIATRICOS CON ASMA ALERGICA LEVE PERSISTENTE Y MODERADA PERSISTENTE MANEJADOS CON ACTIVO Y PLACEBO DISTRIBUIDOS POR GRUPO DE EDAD 1 SEP. 2000 - 01 ENE. 2001 (t=-0.431, p=0.67) Fuente Directa < 6 años 6- 10 > 10 años Activo Placebo

34. 3.35 5 4 3 2 1 1.1 Calificaciones inicial y final de síntomas en grupo activo. Inicial Final Promedio 6

35. FIGURA No. 3 CALIFICACIONES INICIAL Y FINAL DE SINTOMATOLOGIA EN EL GRUPO MANEJADO CON ACTIVO (p=0.001) Y EN EL GRUPO MANEJADO CON PLACEBO (p=0.187) Fuente Directa Activo Placebo Inicial Final

36. 3.75 0.65 6 5 4 3 2 1 Inicial Final Calificaciones inicial y final del uso de medicamentos en el grupo activo. Promedios

37. FIGURA No. 4 CALIFICACIONES INICIAL Y FINAL DE MEDICAMENTO EN EL GRUPO MANEJADO CON ACTIVO (p=0.001) Y CON PLACEBO (p=0.187) Fuente Directa Activo Placebo Inicial Final

39. Eventos adversos relacionados Dolor epigástrico : ( 15%) Prurito oral: ( 5% ) Edema de labios: ( 5%) No hay alteraciones en estudios de laboratorio No hay cambios en Vef-1 (espirometría) No alteraciones en el EKG

40. El uso actual de la inmunoterapia sublingual nos permite opinar: 1- Inmunoterapia sublingual con estandarizados es eficaz en reducir los síntomas, en asma leve a moderada, en población pediátrica. 2- Disminuye el uso de fármacos en asma alérgica leve a moderada. 3- El efecto placebo es alrededor del 30% en contraste con un 63% del activo

41. 4- No se presentan reacciones sistémicas. 5- Combinados con la evidencia disponible en la literatura muestran que este tipo de inmunoterapia es eficaz, segura y bien tolerada 6. Solo debe ser indicada por especialistas en alergia e inmunología. Opinión.........

42. Número pacientes Meses Cambio de biológicos

43. Campos de investigación abiertos en México: Vacunas sublinguales en adultos Vacunas bacterianas por vía sublingual Evaluación de la vía oral y nasofaríngea Eficacia biológica, bioquímia e inmunológica

44. INSTITUTOS NACIONALES CONAMED HGM OMS O P S PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA PARA FABRICACION Y COMERCIALIZACION DE ALERGENOS

45. Exclusivo para la población infantil