Salon a 14 kasim 13.30 14.45 osman özdoğan

1. Karaciğer Yetmezliği ve
Karaciğer Destek Sistemleri
Dr.Osman Cavit Özdoğan
11. Ulusal Dahili ve
Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Kongresi & 3. Avrasya Yoğun
Bakım Toplantısı, Antalya 2014

2. Konuşma İçeriği
• Akut karaciğer Yetmezliği
• Kronik zeminde akut gelişen
karaciğer yetmezliği
• AKY genel tedavi prensipleri
• Karaciğer destek sistemleri
– Çalışma mekanizmaları
– Etkinlik
– Kullanalım mı?
– Ne zaman kullanalım?
• Eve gidecekler
Edvard Munch, 1893

3. Akut Hasar
Akut Fulminant KC yetmezliği Tam iyileşme
Ölüm
Transplantasyon
Kronik Hasar
Kronik Hepatit
Siroz
Dekompanze siroz
Karaciğer Yetmezliği
Akut Hasar
Kronik zeminde akut KC yetmezliği

4. Tanımlama
Akut Fulminant Karaciğer Yetmezliği
Önceden karaciğer fonksiyonları normal olan bir hastada
Fonksiyon kaybı
Sarılık
Ensefalopati
Şiddetli karaciğer hasarı
Kronik zeminde Karaciğer Yemezliği
Terminal dönem dekompanze yetmezlik
Kronik karaciğer hastalığında ani gelişen yetmezlik (acute on
chronic liver failure)

5. Akut Fulminant Karaciğer Yetmezliği
Etkenler
• Viral Hepatiler
– HBV, HAV, HCV
• Toxinler/ilaçlar
– Mantarlar
– Uyuşturucular
– Anti-tuberkuloz ilaçları
– Anitibyotikler
• Otoimmun Hepatitler
• Akut Wilson
• Akut vasküler sendromlar
• İskemik Hepatit
• Gebeliğin Akut Yağlanması
• Malign İnfiltrasyon
• Kriptojenik

6. AFKY Klinik
• Hiperakut
– İlk hafta içinde
ensefalopati
• Akut
– 2-8 hafta
• Subakut
– 8-24 hafta
• Şiddetli halsizlik
• Sarılık
• Kaşıntı
• Bilinç değişiklikleri
• Ani gelişen asit

7. Kronik Zeminde Akut Karaciğer Yetmezliği
(Acute on Chronic)
• Kronik karaciğer
hastalığı
– HBV, HCV
– Otoimmun
– Wilson
– Karaciğer yağlanması
– Alkolik KC hastalığı
– Wilson
• Araya giren etken
– Enfeksiyonlar
• Sepsis, üriner, SBP
• Pnömoni
– Viral etken
• HBV, HCV, Delta
– İlaç toksisitesi
– Varis kanaması
– HRS

8. STERİL İNFLAMASYON
SIRS
AKY PATOGENEZ
Sistemik vazodilatasyon ve arterial hipotansiyon

9. Sistemik Komplikasyonlar
• Sentez fonksiyon kaybı
– Koagulopati
– Hipoalbuminemi
• Ensefalopati
• Beyin ödemi
• Enfeksiyonlar
• Multiorgan Yetmezliği
• Biriken Toksinler
– Amonyak
– Bilirubin
– Glutaminler
– Aromatic Amino asidler
– Serbest yağ asidleri
– Proinflamatur sitokinler

10. Koagulopati
• Pıhtılaşma faktörleri sentezinde bozulma
– Faktör V, VII prognostik
– PT ve INR : 1.5 üzeri
• Fibrinolitik fonksiyonlarda bozulma
• Trombosit fonksiyon bozukluğu

11. Amonyak toksisitesi
•Beyin ödemi
•İleti yavaşlaması
Yalancı nörotransmiterler
Serotonin
Benzodiazepine
reseptör aktivasyonu
Manganez

12. Ensefalopati
• GI: Hareketlerde
yavaşlama, huzursuzluk,
dikkat kaybı
• GII: Apati ve letharji
• GIII: Somnolans ve
stupor
• G IV: Koma
• Prognoz ile ilişkilidir
• Grade I to II — % 65-70
• Grade III — %40- 50
• Grade IV — %<20
• İntrakranial Basınç
Ölçümü
• Epidural yol daha az
invazif
• İntrakranial Basınç
• Serebral perfüzyon
basıncı

13. Tedavi
• Etyolojiye yönelik tedavi
– HBV’de Tenofovir, lamivudine
– Otoimmun Hepatit: ımmunsupresif tedavi
– Akut wilson: Metalkaptaz,çinko
– Intoksikasyonlar: özellikle mantar (Amanita Phalloides) Pensilin G,
Hemodiyaliz, NAC infuzyonu, Silymarin
• Komplikasyonların tedavisi
– Enesalopati/Beyin ödemi
– GİS kanama
– Enfeksiyonlar
– Renal yetmezlik
• N-Asetil-Sistein infüzyonu

14. Transplantasyon
• Total Tx’lerin ABD’de %
5, Avrupa’da % 11’i
• AKY hastalarının %50’si
Tx oluyor
• Tx Çoğunlukla canlı
donörden
AKUT FULMİNANT
– 5 yıllık survi %75-80
• Kök hücre tedavisi,
portal vene hepatosit
infüzyonu
 Tx yapılmazsa % 70-80
mortal
 Mortalite son yıllarda % 50
 King’s College Kriterleri
 PT>100 sn veya (INR>6)
 aşağıdakilerden 3’ü
 40 yaş üstü
 Ensefalopati gelişmeden
önceki sarılık süresi > 7 gün
 PT>50 sn
 T. Biliruribin>18 mg
 Non-A, Non- B
KARACİĞER YETMEZLİĞİNDE
ACİL ÇAĞRI

15. Karaciğer Destek Sistemleri
• Amaç
– Toksinleri ortamdan
temizlemek
– Sentez fonksiyonlarını
korumak
– Zaman kazanmak
• Fonksiyonların düzelmesi
• Karaciğer
Transplantasyonu
• Tx öncesi klinik düzelme
• 3 tip
– Artifisyal
– Bioartifisyal
– Hibrid
• Kullanım
– AKY
– Kronik zeminde akut
– Primer nonfonksiyone
karaciğer graftı

16. Karaciğer Destek Sistemleri
Bio-artifisyal Artifisyal Hibrid
ELAD:
Extracorporeal liver assist
device
MARS:
Molecular adsorbent
recirculating system
Hepat-Assist
BLSS:
Bioartificial Liver Support
System
Prometheus FPSA:
Fractionated plasma separation
and adsorption system
TECLA-HALSS
.TECA-Hybrid Artificial Liver
Support System
RFB:
Radial Flow Bioreactor
SPAD:
Single-pass albumin dialysis
MELS:
Modular Extracorporeal Liver
Support
AMC-BAL:Bioartificial Liver
SEPET:
Selective plasma filtration
therapy
-

17. Artifisyal Destek Sistemleri
• Hemodiyaliz sistemleri
– Kolumn membran
– Absorbe edici resinler
• Charcoal
• İyon exchange
• Filtrasyon sistemleri
– Birbirine Paralel
– Birbirini izleyen

18. D.Y.
 32 yaş, kadın
 Sarılık ve bilinç bulanıklığı
 Akut fulminant HBV tanısı ile YBU alındı
 Grade 3-4 ensefalopati nedeni ile acil karaciğer
çağrısı yapıldı
 Ancak 7 gün boyunca KC bulunmadı
 Standart medikal tedaviye ek olarak MARS ve
hipotermi tedavisi uygulandı

22. Molecular Absorband Recirculating
System (MARS)
• Stange/Mitzner 1993
• Gambro, İsveç

23. Prometheus
• Falkenhagen, 1999
• Fresenius, Almanya
– Avrupa’da 1000 hasta
• Fraksiyone plazma
separasyonu
– 250 KD geçirgen
– 2 hızlı dolaşım
– Koagulasyon riski
• Sitrat antikoagulasyon

24. prometheus mars

25. MARS: Hangi parametreler düzeliyor?
İyileşme
• Klinik
– Sarılık
– Ensefalopati
– MAP
– Serebral kan akımı
– Sistemik vasküler direnç
– Portal basınç
– Refrakter kaşıntı
• Laboratuar
– T.Bilirubin, safra asidleri
– Üre, kreatinin
– Laktik asid
– Amonyak
Değişmeyen
• Albumin
• Koagulasyon faktörleri
• Elektrolitler
• Kan elemanları
• Arteriyal kan gazları
• Hemodinami
GUT, 2009
Yan etki
•Koagulopatide dikkat
•Trombositopeni
•DIC

26. Prometheus: Parametreler
Düzelen
• Albumine bağlı ve suda
çözünen toksinler
• Bilirubin
• Safra asidleri
• Üre, kreatinin
• Amonyak düzeyi
• PH
• Değişmeyen
– Koagulasyon faktörleri
– Fibrinojen
– İnterlökinler
– Diğer plazma proteinleri
• Azalan
– Albumin
GUT, 2009
Yan etki
•Koagulasyon
•hipotansiyon
•lökositoz

27. Survivival?
• Çalışmalarda değişken sonuçlar
– Olgu serileri
– Küçük, kontrolsüz çalışmalar
• %70-80 survide artış
• Etkene göre değişken
– AKY
– Kronik zeminde AKY
• Prospektif randomize çalışma az

28. Randomize Çalışmalar

29. Fulmar Study
• 16 Fransa merkezli, 102 hasta
– AKY ve Subakut KY
• %38 parasetamol toksisitesi
• En az 1 MARS seansı
• Hastaların 68’i ilk 16 st’de tx olmuş
– Sonuçlar
• 6 aylık survi: Klasık tedavide %75, MARS tedavisinde
%85
Saliba F, Ann int.Med. 2013

30. HELIOSS STUDY
• 145 Acute on Chronic KC
yetmezliği hsastası
– 77 prometheus, 68 standart tedavi
• Ortalama 8-11 seans
uygulama
– Minimum 3 saat, ortalama
3 hafta
• Sonuçlar
• 28 gün survi: %66 vs %63
• 90 gün survi: %47 vs %38
• Kötü prognozla ilişkili
faktörler
• SOFA skor, kanama, SBP,
kadın cinsiyet, kratininde
artma, alkol ve viral etyoloji
Kribben A, Gastroenterology
• Survi farkı
– HRS tip 1
– MELD>30

31. RELIEF STUDY
• 19 Avrupa merkezi: 189 hasta randomize
• Haftada 3 seans, ortalama 8 saat,max 10 seans
• 28 günlük survi: her iki grupta % 59-60:Survival farkı
yok
• MARS grubunda Kreatinin ve ensefalopatide 4 gün
içinde belirgin düzelme
• Parameterlerde düzelme olmasına rağmen survi
neden uzamıyor?
– Teknik sorunlar?
– Süreyi uzatmak etkili olur mu?
– Etkene göre farklılık varmı? Banares, Hepatology 2013

32. Relief çalışması sonuç
• Tedavi süre 12-16-24 st
• Gün 4-7----
• Doz
• Teknik
– Yüksek detoksifikasyon
• Daha uygun hasta seçimi

34. Bioarfisyal (BAL) ve Hibrid
sistemler

35. Bioreaktörde hangi hücreler
• Primer Hepatositler
– Elde edilmesi zor
– Kültürde üretme zor
– Kültürde fonksiyon kaybı
• C3A Hepatoblastoma hücreleri
– Üretme kolay
– Bazı fonksiyonlar yetersiz
– Onkolojik hücreler güvenlik sorunu
• Domuz hepatositleri
– Elde edilmesi kolay
– Fonksiyonlar iyi
– Zoonozis sorunu

36. Perfüzyon 4 farklı sistem
• Hollow fiber veya chamber
• ELAD,HepataAsist,MELS
• Mono layer
• Tek cihazda çok sayıda matriksler
• Mikroenkapsülasyon sistemleri

37. 5-7 x 10 Trilyon hücre

38. Extracorporeal Liver Assist Device
(ELAD)
• Klasik hemodializ
• 4 bölümde insan
hepatositleri (C3A)
perfüzyonu
• Faz 1: 24 alkole bağlı
hepatit olgusu
– Ensefalopati
– Amonyak düzeyi
– Bilirubinler

39. HepataAsist /ELAD Çalışmalar
Hasta sayısı etkinlik Survi referans
HepataAsist
Faz I 39 ,AKY 32 Tx ,
6 iyileşme %90
Mullon 1999
Faz II-III 17 hasta
AKY
Non-fonk. Tx
2 kola
randomize
Genel %71 vs
%62
AKY %73 vs 59
Dmetrieu 2004
ELAD 24 aky Randomize Ensefalopatide
düzelme
Survide etki yok
Ellis AJ 1996
ELAD Randomize Devam ediyor
alkolik hepatit

40. Diğer Sistemler

41. AASLD önerisi -2012

42. Yoğun bakımda kullanım
• Kullanalım mı? Hangi hastalarda?
– Toksik hepatit
• Mantar
• İlaç
– Sistemik hemodinamisi stabil
– Kanaması olmayan
• Ne zaman?
– Multi organ yetmezliği ileri gitmeden
• Ne kadar?
– En az 8-10 saat
– Tekrarlanan seanslar
• Hipotermi eklenebilir mi?

43. Eve gidecek mesajlar
• AKY ve Acute on Chronic KY ciddi karaciğer yetmezliği
ile karakterize yüksek mortalite içerir
– Kesin tedavi transplantasyondur
• Artisiyel-Bioartifisyel destek sistemleri standart tedavi
ile beraber zaman kazandırıcı veya hayat kurtarıcı
olabilir
– Deneyimli YBÜ’de iyi seçilmiş hastalarda
– Belirgin kurallar çerçevesinde
• Bu sistemler hiçbir zaman kesin tedavi olarak
görülmemelidir
• ARGE çalışmaları devam etmektedir

44. Teşekkürler