松波総合病院の初期研修医抄読会

1. 7月15日 抄読会
高血圧患者と非高血圧患者における尿中ナトリウム
排泄量と心血管イベントの関係
4つのStudyのデータのプール解析

2. 背景
・複数の前向きコホート研究においてナトリウム摂取量と心血
管疾患および死亡率との関係はU字カーブの関係を示し、ナト
リウムの過剰摂取と過少摂取は共にそれらのリスクを高めると
いうことが報告されている。
・ナトリウム摂取が血圧の上昇と関係するという点、そしてこの
関係が高血圧患者の方が非高血圧患者よりも急激であるとい
う点から、高血圧患者と非高血圧患者とではナトリウム摂取量
と心血管疾患のアウトカムの関係は異なってくるのではないか
と仮定した。

3. 背景
・この解析では、ナトリウム摂取量と心血管疾患イベントおよび
全死因死亡率との間の関係がベースラインにおける高血圧症
の有無で変化するかどうかを調査した。
・また、実際に観測されたナトリウム摂取量と臨床イベントとの
関連性がどのようなパターンを示すかを、ナトリウム摂取量と血
圧との間の関係から予測してモデリングされた予測ハザード比
と比較した。

4. 方法
・PubMedで1960年1月1日から2016年4月1日までに出版され
た論文をキーワード検索し、今回の研究目的にかなうような論
文をタイトルやアブストラクトでスクリーニングしたり参照文献を
参考にしたりして収集した。
・その結果、6大陸49か国の人種を含む以下の4つの大きな前
向き研究から計133118人のサンプルを抽出
（高血圧患者63559人、非高血圧患者69559人）
PURE study
EPIDREAM study
ONTARGET study
TRANSCEND study

5. 方法
・PURE study
・現在も継続している大規模な疫学コホート研究
・ナトリウムの尿中排泄量と心血管イベントおよび死亡との関
係を検討
・5大陸17か国の628のコミュニティから所得にかかわらず
156434人（35歳～70歳）が登録されている
⇒本解析には101511人のサンプルを抽出

6. 方法
・EPIDREAM study
・DREAM trialへの適性をスクリーニングする試験
・DREAMは2型糖尿病の高リスク群に対しラミプリル
（15mg/day）とプラセボの比較、およびロシグリタゾン
（8mg/day）とプラセボの比較を行う無作為二重盲検試験
・18歳～85歳までの17453人が登録されている
⇒EPIDREAM中に心血管イベントを生じた478人とイベントを
起こさなかった2372人の計2850人のサンプルを抽出

7. 方法
・ONTARGET study
・55歳以上の血管疾患患者およびハイリスクの糖尿病患者の計25620人
が対象
・ラミプリル（10mg/day）群、テルミサルタン（80mg/day）群、ラミプリル
（10mg/day）とテルミサルタン（80mg/day）の併用群に分けた無作為二重
盲検並行群間試験
・TRANSCEND study
・ACE阻害薬の投与ができない合併症を有する糖尿病患者5926人が対
象
・テルミサルタン（80mg/day）群とプラセボ群との間の無作為化比較対象
試験
※両試験から計28757人のサンプルが抽出

8. 方法
・川崎の式を用いて空腹時早朝尿から24時間尿中ナトリウム排
泄量を推定
⇒この数値を1日のナトリウム摂取量の代替とした
・早朝尿検体から得られた推定ナトリウム排泄量が実際の24
時間蓄尿から直接測定したナトリウム排泄量と良い相関を示す
ことは確認されている。
高血圧患者では相関係数0.70（95%CI：0.61－0.77）
非高血圧患者では相関係数0.71（95%CI：0.61－0.78）

9. 方法
・プライマリアウトカムは死亡および心血管イベント（心筋梗塞、
脳卒中、心不全）の発生の複合アウトカムとした。
・登録者に関しては尿中ナトリウム排泄量1g/day刻みでグルー
プ分けした。
・ただし、極端なナトリウム過少・過多を認める群はかなりの少
数層となったため、摂取量3g/day未満と7g/day以上で切り捨
ておよび切り上げを行った。
・尿中ナトリウム排泄量で分けられた各群において、高血圧患
者群、非高血圧患者群、全サンプル群に分けてプライマリアウ
トカム、major CVD（cardiovascular disease） events、死亡率
のハザード比を計算した。

10. 方法
・また、実際に観測されたナトリウム排泄量と収縮期血圧との
間の関係、および収縮期血圧と心血管イベントとの間の関係の
両者を利用して、ナトリウム排泄量の変化による心血管イベン
トのリスクの変化をハザード比にて推定した。
※ただし、もともと心血管疾患の既往のある者は除く
・上記の推定ハザード比と、実際に観測されたナトリウム排泄
量と臨床アウトカム（今回でいうと心血管イベントのリスク）のハ
ザード比との間に一貫性があるかどうかを検討した。

11. 結果
・平均フォローアップ期間は4.2年（IQR：3.0-5.0）
・プライマリアウトカムを認めた患者は以下の通り
・高血圧患者：6835人（高血圧患者の11%）
・非高血圧患者：3021人（非高血圧患者の4%）
・ナトリウム排泄量が4～5g/dayの人たちでプライマリアウトカ
ムのリスクが最も低かった。
⇒4～5g/day群を参照群として扱って各群のハザード比を計算
した（Table参照）

12. 結果
サンプル全体

13. 結果
非高血圧患者

14. 結果
高血圧患者

15. 結果
高血圧患者 非高血圧患者
Figure 1：ナトリウム排泄量とアウトカムのリスクとの関係
ハ
ザ
ー
ド
比

16. 結果
●高血圧患者に関して
・ナトリウム排泄量と心血管イベントおよび死亡率との間に明ら
かなU字カーブの関係を認めた。
・multivariable analysisではナトリウム排泄量が7g/dayより多
い群と3g/day未満の群で複合アウトカムのリスクの有意な上
昇を認めた。
7g/dayより多い群：HR 1.23 （95%CI：1.11-1.37、p<0.0001）
3g/day未満の群：HR 1.34（95%CI：1.23-1.47、p<0.0001）

17. 結果
●非高血圧患者に関して
・ナトリウム排泄量と心血管イベントおよび死亡率との間に明ら
かなU字カーブの関係は認めなかった。
・multivariable analysisでは3g/day未満の群では複合アウトカ
ムのリスクの有意な上昇を認めた。一方で、ナトリウム排泄量
が7g/dayより多い群では複合アウトカムの有意な上昇は認め
られなかった。
7g/dayより多い群：HR 0.90 （95%CI：0.76-1.08、p<0.2547）
3g/day未満の群：HR 1.26（95%CI：1.10-1.45、p=0.0011）

18. 結果
Figure 2：ナトリウム排泄量別の血圧の平均（95%CI）
収
縮
期
血
圧
拡
張
期
血
圧

19. 結果
Figure 3：心血管疾患の既往の無い人における、ナトリウム排泄
量と心血管イベントのリスクの関係

20. 結果
・当初はナトリウム排泄量の上昇（＝ナトリウム摂取量の上昇）
はそれ単独で収縮期血圧の増加と関連するため（Figure 2参
照）、ナトリウム摂取量が増加すれば心血管イベントのリスクは
段階的に上昇していくと想定していた。（Figure 3の青線グラフ）
・しかし、実際に観測されたHR（Figure 3の赤線グラフ）はこの
ように推定したmodeled HRとは異なる値の取り方をした。この
不一致はナトリウム摂取量がより少ない群において顕著である。

21. 考察
・ナトリウム排泄量と複合アウトカムとの間の関係に関して、高
血圧患者と非高血圧患者とで大きな不均一性が生じることが分
かった。
・高血圧患者及び非高血圧患者いずれにおいても24時間尿中
ナトリウム排泄量が3g/day未満の人は心血管イベントや死亡
のリスクは増加する。
・一方で、ナトリウム排泄量が多くなると心血管疾患のリスクが
上昇するという関連性が認められたのは高血圧患者の場合の
みである。

22. 考察
・今回の解析により、血圧の状態にかかわらずナトリウム摂取
量が少なすぎると（<3g/day）、心血管疾患や死亡率のリスクが
上昇するということが示された。
・このことから、ナトリウムの摂取に関してはこれ以上少なくする
と安全とは言えなくなるというような下限値が存在することが示
唆される。

23. 考察
・今回の解析の結果をまとめると以下のようになる。
・ナトリウム摂取過少は血圧の状態にかかわらず有意に心血
管イベントと死亡のリスクを増加させる
・ナトリウム摂取過剰は高血圧患者でのみ優位に心血管イベ
ントと死亡のリスクを増加させる
⇒すなわち塩分制限の最適なターゲットは高血圧かつナトリウ
ム摂取量過多の人である
・今回の解析の母集団に関しては高血圧でありかつナトリウム
摂取量が6g/dayを超えている人は10%程度しかいなかった。
⇒多くの国では血圧の状態にかかわらずどんな人にも塩分制
限を推奨しているが、今回の結果はその妥当性に疑問を投げ
かける結果となった。

24. 考察
・今回、ナトリウム排泄量と血圧との関係および血圧と心血管イ
ベントのリスクの関係から推定したナトリウム排泄量と心血管イ
ベントのリスクの関係は、実際に観測された関係とは食い違う
結果となった（Figure 3参照）。
・これはナトリウム排泄量（＝摂取量）の変化による心血管イベ
ントに対する影響が、血圧の関係しない機序とも関係している
可能性を示唆している。

25. 考察
・例えば、複数の研究においてレニンやアルドステロン、カテコ
ラミンの上昇は心血管イベントや死亡率の上昇と関連している
と報告されている。
・特にナトリウム摂取量が4g/day未満だと、レニンシステムに影
響が生じやすくなるという報告があることを鑑みると、ナトリウム
摂取量の変化が単に血圧を変化させるだけで心血管イベント
のリスクの変化をもたらすと考えることはできないということが
分かるだろう。
・結局のところ、実際にナトリウム摂取量がどれほど心血管イベ
ントのリスクに影響を与えるかは様々なナトリウム摂取量にお
ける大規模なRCTを行わない限りは分からない。

26. 結語
・ナトリウムの摂取量が適切な量よりも少ないと高血圧の有無
にかかわらず臨床アウトカムのリスクが増加する一方で、ナトリ
ウム摂取量が適切な量よりも多くても高血圧患者でのみでしか
アウトカムのリスクは上昇しない。
・このことから、塩分制限の最も良い対象は高血圧の既往があ
りかつ塩分摂取量の多い者であるということが示された。
・塩分制限により逆に有害事象を来しうるという事実を鑑みると、
塩分制限は高血圧既往がありかつ塩分摂取量の多い者のみ
を対象として行っていくことが賢明であるといえよう。