松波総合病院の初期研修医抄読会

2. ＢＣＧは結核に対する唯一のワクチンであり、小児の
粟粒結核と結核性髄膜炎を平均86％予防するとされ
ている。
一方で肺結核の予防効果については国や地域によっ
て大きな差があり、未だ議論がなされている。

3. BCGの長期間の有効性についてはこれまでほとんど
情報がなかったが、ネイティブアメリカンとアラスカ原
住民を対象としたBCG試験（2004年）によって接種後
最大40年間の有効性が示された。
しかし同様の長期有効性は他の地域で実証されてい
ない。

4. そこで今回、ヨーロッパにおけるＢＣＧの長期有効性を
評価するため、TuberculinSkinTest（以後TST）やＢＣＧ
摂取歴のデータが適切に管理されている(結核サーベイ
ランス<1962-2011>）ノルウェーにて後ろ向きコホートス
タディを行った。

5. 登録基準
1962-1975に行われたノルウェー全国結核集団健診
およびBCG摂取プログラムにおいてツベルクリン反応
陰性が確認された後BCG接種を受けた12-50歳のヒト
（1948-1961はデータが電子化されていなかったため
除外した。）

6. 除外基準
・結核感染の既往がある
・TSTの結果あるいはBCG摂取歴が不明
・11歳以下、51歳以上
（11歳以下の場合、通常は結核感染者と接触がない限
りBCG摂取がされていなかったため）

7. ・スクリーニングは胸部レントゲンとTSTを実施できる健診車を用いて行い、
地域での結核発生状況に応じて2-10年おきに繰り返された。
・全体を通した結核スクリーニングとBCG接種プログラムへの参加率は
80-85％であった。
・TSTはノルウェーで標準的な方法であったアドレナリンフォンピルケ法（aP
法）で行われた。また、感度を上げる目的でツベルクリンの投与量は1954
以降はそれまでの2倍量とされた。
・TST陽性の判定は4mm以上の硬結をもってなされた。
・1959年までは液体のBCGが使用されており、それ以降1973年まではフ
リーズドライのBCGが使用された。

8. ・登録の時点から結核の初感染、海外への移住、死亡、フォローアップの
終了（2011/10/31）までの期間を人年として加算していった。
・結核感染は国内結核登録を通じて把握し、戸籍を通じて死亡や移住を確
認した。
・国勢調査（1960、1970）から生年月日や性、結婚歴、家主の教育レベル
や地位、同居人数、都市または農村といった居住環境に関する情報を入手
した。

9. Cox回帰モデルを用いて全期間と一定期間（5年および10年間
隔）におけるBCG接種者と未接種者の結核感染率を比較しHRs
と95％信頼区間を算出した。
また、 Vaccine Effectiveness （VE）をVE＝（1-HRV/U） とし
て算出した。v＝vaccinated U=unvaccinated
Sensitivity analysis
スクリーニング後2年以内に結核を発症した場合、すでに感染
していたがTSTで偽陰性となってしまったものと仮定して検討

11. ・登録時、BCG接種群では非接種群よりも「男性の割合が多
い」「若年者が多い」「家主の教育レベルが高い」「同居者数が
多い」という傾向にあった。
・その他のcharacteristicsについては両群間で差はなかった。
・フォローアップの中央値は接種群で44年、非接種群で41年
であった。

12. ・BCG接種の有無に関わらず、カテゴリー内だけでみた年齢調
整結核感染率は性別においてのみ有意差を認め、男性が女
性の２倍以上高かった。
（2.2vs5.6per100 000person-years；；HR 2.46[95% CI 1.67-
3.62]) eTable1参照
・一方で、各カテゴリーとBCG VEとの間には有意な関係性を
認めなかった。eTable2参照

17. ・今回の研究ではBCGの接種後40年間は結核のリスクをほぼ半減するこ
とができることを示した。
・接種後の最初の20年間では約60％の予防接種効果が得られ、20～40
年の間はエビデンスレベルは低いが約40％の効果を得られることがわ
かった。
・BCGは全結核感染に対し肺結核感染でよりリスクを減少させると推測され
た。
・今回の研究の強みはサンプルサイズの大きさと、TST・BCG接種歴といっ
たデータの適切な管理状況、50年間に渡る良好な結核サーベイランス、行
政のデータベースへのアクセスが可能であったという点が挙げられる。

18. 接種後5年間のVEが予想よりも低くなった原因としてはTSTの厳格性の低
さ（実際には感染していたが偽陰性となった）とスクリーニングで繰り返し
TST陰性となっていた低リスクのBCG未接種患者の存在が挙げられる。
緩いTSTによって同様の低いVEとなった研究は過去にも報告されている。
その他の要因としては再接種者を初接種者として登録してしまった可能性
が挙げられる。
再接種にはブースター効果はないとされており、この場合初回接種として
登録された個人はフォローアップの時点ですでにVEが減少傾向にあり、VE
の過小評価につながった可能性がある。

19. 接種後5年以降のデータは過去のノルウェーやフランス、イギリス、ネイティ
ブアメリカンやアラスカ先住民の研究の結果と一致している。
20年以上のBCGの有効性についての報告があるのはネイティブアメリカン
とアラスカ原住民の研究のみである。
60年以降のVEは55％で今回の研究の40年以降のVEと類似している。
高い結核感染率を有する人口を対象としたネイティブアメリカンとアラスカ
原住民の研究と比較すると今回の研究はパワー不足であるが、どちらも
20年以上にわたるBCGの効果の持続性について示した。

20. ・ノルウェーにおける結核感染率はが非常に少ない点（1940s-1970sに
かけて国家レベルの結核制御プログラムと居住環境の改善により）
・試験内でツベルクリンテストの厳格性にむらがあった点（ある期間では高
容量のツベルクリンを使用しており、また2期性の試験を行ったのに対して、
ある期間には各スクリーニングで1回しかツベルクリンテストを行っていな
かった）。この点で、本当はツベルクリン反応陽性であったものが偽陰性と
なり、VEが低く見積もられた可能性がある。

21. ○潜在的な選択バイアスと交絡因子の存在の可能性
・ワクチン接種の辞退者はもともと結核感染の高リスクであった可能性があ
り、VEの過剰評価につながった可能性がある。
・非接種群は接種群に比べて高齢であったことから人生の早い段階で高い
結核リスクにさらされてきた可能性があるが、何度もTST陰性を保ってきて
いるという点でむしろより低リスクの可能性があり、VEの過小評価に
つながった可能性がある。
・全ての潜在的な交絡因子を除外しきれているとは限らない。

22. 今回の研究でBCGの効果は少なくとも20年間持続することが
分かった。
また、BCGは肺結核の予防にも有効である可能性が示された。
これらの点から、BCGの費用対効果の高さについては見直さ
れる必要がある。
BCGは今後も世界からの結核撲滅のために十分貢献していく
と予想される。