Thuốc giãn phế quản kép trong điều trị copd TS BS ĐỖ THỊ TƯỜNG OANH BV PHẠM NGỌC THẠCH Thuốc điều trị copd, thuốc giãn phế quản, điều trị copd

1. TS BS ĐỖ THỊ TƯỜNG OANH
BV PHẠM NGỌC THẠCH

2. NỘI DUNG
▪ Vai trò thuốc giãn phế quản và thuốc
giãn phế quản kép trong điều trị COPD.
▪ Thuốc giãn phế quản kép giúp cải thiện
triệu chứng trong COPD
▪ Thuốc giãn phế quản kép giúp giảm đợt
cấp trong COPD.

3. Barnes P. N Engl JMed
Tắc nghẽn đường dẫn khí trong COPD
1

4. Bẫy khí và căng phồng phổi quá mức
trong sinh lý bệnh học COPD
COPD
Tắc nghẽn
luồng khí
Bẫy khí
Căng phồng
phổi quá mức
Các đợt kịch
phát
Giảm oxy máu
Lo âu
Giảm hoạt
động thể chất
Thở
nhanh
Nhu cầu
thông khí
Khó thở
Giảm chất lượng
cuộc sống
Hạn chế
vận động
Cooper CB. Am J Med 2006;119:21–31.

5. Vai trò thuốc giãn phế quản trong điều trị COPD
5
Thuốc giãn phế quản là thuốc chọn lựa hàng đầu và là thuốc điều
trị chủ lực trong COPD
Thuốc giãn phế quản cải thiện luồng khí, giảm căng phồng phổi
quá mức, giảm triệu chứng, cải thiện khả năng gắng sức.
Thuốc giãn phế quản làm giảm nguy cơ vào đợt cấp, kéo dài thời
gian đến đợt cấp đầu tiên, và giảm nguy cơ tử vong so với giả dược
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Revised 2015. Available at: http://www.goldcopd.org/;
2. Welte T. Int J Clin Pract 2009; 63: 1136–1149; 3. Casaburi R, Porszasz J. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:
185–189; 4. Beeh KM, Beier J. Adv Ther 2010; 27: 150–159; 5. Price D, et al. Prim Care Respir J 2013; 22:
92–100; 6. Welte T, et al. Int J Clin Pract 2015; 69: 336–349.

6. Tác dụng của thuốc giãn phế quản trên
chức năng phổi
Chức năng cơ
hô hâp được cải
thiện
Tăng thanh thải
của hệ chất nhầy-
lông chuyển
Giãn cơ trơn
Giảm căng phồng
quá mức
Thuốc giãn
phế quản
Cooper C. Respir Med 2009;103:325–34;
Johnson M, Rennard S. Chest 2001;120:258–70.

7. HAI NHÓM THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN
ĐỒNG VẬN Β2 CHỌN LỌC
ATP
cAMP
Theophyline
5’-AMP
Relaxation
Ach
KHÁNG CHOLINERGIC
Vagus nerve

8. THUỐC GPQ: ĐỒNG VẬN Β2
CƠ CHẾ TÁC DỤNG

9. THUỐC GPQ ĐỒNG VẬN β2
Cơ chế tác dụng
Giãn cơ trơn phế quản
Giảm thấm dịch qua thành mạch
Ức chế hóa chất trung gian từ mast cells
Tăng hoạt động chất nhầy lông chuyển

10. Thần kinh phế vị
Tuyến dưới
niêm nạc
Sợi thần kinh phó giao cảm
ACh
HạchTK phó giao cảm
Biểu mô
đường dẫn khí
C.N.S.
ACh
AChThụ thể muscarinic
Thanh quản
Thực quản
hướng tâm
Sợi C
Sợi A
Thụ cảm quan
Chất kích thích (khói thuốc lá)
Hệ thống phó giao cảm ở phổi

11. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG
CHOLINERGIC
ACH:Acethylcholine,
Ruben D Restrepo. Respir Care 2007;52(7)
Thuốc kháng
cholinergic

12. Giao cảm:
Giãn cơ
Phó giao cảm:
Co cơ
THUỐC GPQ KHÁNG CHOLINERGIC
Cơ chế: Bình thường, acetyl choline phóng thích từ hệ TK
phó giao cảm duy trì trương lực cơ trơn phế quản. Thuốc
kháng cholinergic cạnh tranh với acetyl choline tại các
receptor muscarinic giúp:
Giảm trương lực phó giao cảm.
Giãn cơ trơn phế quản◦
Giảm tiết chất nhầy.◦
Giảm căng phồng lồng ngực◦ , giảm bớt công hô hấp.
Cải thiện chức năng cuả cơ hô hấp.◦

13. Mô hình giả thuyết của giảm căng phồng
phổi với tăng đường kính đường thở
A = tác dụng ngắn; B = mỗi ngày hai lần; C = mỗi ngày một lần.
Beeh KM, Beier J. Adv Ther 2010;27:150–9.

14. CƠ CHẾ TÁC DỤNG THUỐC
GIÃN PHẾ QUẢN
- Hiệu quả ở các
đường dẫn khí
ngoại biên.
- Tác dụng trực
tiếp trên các thụ
thể β2 ở các tiểu
phế quản  tăng
cAMP  giãn cơ
trơn phế quản
- Hiệu quả ở các
đường dẫn khí
trung tâm.
- Ức chế tác dụng
co thắt PQ của
acetylcholine tại
các thụ thể M3
trên cơ trơn PQ.

15. Thuốc giãn phế quản kép giúp giãn phế quản tối ưu
M3
Gs AC
CHOLINGERGIC
Gq
PLCβ
IP3
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Diacylglycerol
β2
PKC
P
P
↑cAMP
GIÃN PHẾ QUẢN
AMP
KHÁNG CHOLINERGIC
PLCβ: phospholipase C-beta1
IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate
PKC: proteinkinase C
AC: adenyl cyclase
P: phosphoryl hóa
Gq, Gs: G protein receptor trên
màng tế bào
ĐỒNG VẬN β2
GIẢM TRƯƠNG LỰC PHẾ QUẢN

16. PHỐI HỢP GIÃN PHẾ QUẢN CÓ TÁC
DỤNG HIỆP ĐỒNG
◦ Tác dụng ở 2 vị trí: Kháng cholinergic thường tác
dụng trên các phế quản lớn, trung tâm trong khi đồng
vận β2 thường tác dụng ở các phế quản nhỏ, ngoại
biên.
◦ Tác dụng qua 2 cơ chế: Kháng cholinergic gây giãn
phế quản bằng cách giảm trương lực phó giao cảm
trong khi đồng vận β2 tác dụng giãn cơ trực tiếp.

17. GOLD 2017

18. INTENSITY
LABA cải thiện FEV1 tương đương LAMA

19. ChongJ et al. Cochrane Database Systematic Rev2012;Issue9. Art.
No.:CD009157
LAMA và LABA hiệu quả tương
trong việc cải thiện FEV1

20. 201
7

21. LABA/LAMA CẢI THIỆN
TRIỆU CHỨNG BỆNH SO
VỚI ĐƠN TRỊ LIỆU

22. LAMA/LABA vs LAMA cải thiện FEV1
Tiotropium qd + formoterol qd
Tiotropium qd +formoterol bid
Tiotropium qd + placebobid
24 hr base
1.5
1.4
0.9
1.3
1.2
1.1
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM
FEV1(L)
Time (hours)
Van noord et al. ERJ 2005;26:214-222

23. IND/GLY cải thiện FEV1 đáy từ ngày 1 cho tới tuần 26
so sánh với đơn trị liệu
Bateman et al. Eur Respir J. 2013 Dec; 42(6): 1484–1494
Tiotropium 18 µd q.d. n=480
Indacaterol 150 µg q.d. n=476
IND/GLY 110/50 µd q.d. n=474
Giả dược n=232 Glycopyrronium 50 µg q.d. n=473
FEV1(L)
1.50
1.45
1.40
1.35
1.30
1.25
1.20
0
0 2 4 8 12 16 20 26
Thời gian (tuần)
p<0.001 điều trị bằng thuốc so với giả dược tại mọi thời điểm cắt
Dữ liệu là bình phương nhỏ nhất của trung bình
Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu

24. Mahler DA et al. ERJ 2013
Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu
IND/GLY cải thiện điểm khó thở so với Tio

25. Price et al. Int JCOPD2017;12:141–168
a.Bateman et al. EurRespirJ
2013;42:1484–94
Mahler et al. EurRespirJ.2014;43:1599–1609
b.Vogelmeieret al. Lancet RespirMed. 2013:1:51–60
Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu
IND/GLY cải thiện điểm khó thở TDI so với đơn trị liệu

26. Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu
IND/GLY cải thiện khả năng vận động so với
đơn trị liệu
Beeh KM at al. Respir Med 2014;108:584-592.

27. Bateman et al. ERJ 2013;42:1484-1494.
Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu
IND/GLY cải thiện CLCS so với đơn trị liệu

28. Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu
Gly/For cải thiện CLCS so với đơn trị liệu
FF, formoterolfumarate;GFF, glycopyrrolate/formoterolfumarate;GP, glycopyrrolate;T, tiotropium.
Martinez FJ, et al. Poster presented. AJRCCM
2016;193:A6784

29. Tiotropium+Olodaterol
1.Martinez FJ, et al. Poster presented. AJRCCM
2016;193:A6787
Kép hiệu quả hơn đơn trị liệu
cải thiện chất lượng cuộc sống

30. LABA/LAMA GIẢM NGUY CƠ
ĐỢT CẤP SO VỚI ĐƠN TRỊ
LIỆU VÀ ICS/LABA

31. Tổng quan các cơ chế ngăn ngừa đợt
cấp của LABA/LAMA
*Cơ chế kháng viêm được chứng minh in vitro và mô hình động vật, nhưng chưa
được chứng minh ở bệnh nhân COPD.
Beeh KM, và cs Am J Respir Crit Care Med 2017;196:139-49.

32. Wedzicha JA et al., Eur Respir J 2012
Các cơ chế có khả năng làm thuốc giãn phế
quản giúp ngừa được đợt cấp COPD

33. Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013;1:199-209.
IND/GLY giảm đợt cấp so sánh với LAMA

34. 3
IND/GLY giảm đợt cấp COPD trung bình/nặng
so với glycopyrronium trong 64 tuần
Wedzicha et al. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209
Glycopyrronium
50 μg q.d.
n=740
12% reduction, p=0.038 (primary endpoint)
10% reduction, p=0.096 (secondary endpoint)
Tiotropium nhãn mở 18
μg q.d.
n=737
IND/GLY
110/50 μg q.d.
n=729
1.00
0.90
0.80
0.95
0.85
0
TầnsuấtcácđợtcấpCOPDtrungbình
hoặcnặng

35. LABA/LAMA vs LAMA GIÚP
GIẢM ĐỢT CẤP COPD
SPARK

36. IND/GLY giảm tỷ lệ tất cả các
đợt cấp COPD so với SFC
4.03 3.59
Tấtcảcácđợtcấp(Tỉlệ)
3.0
4.0
2.0
RR (95% CI)
0.89 (0.83, 0.96),
P=0.003
1.0
0
Giảm 11%
IND/GLY 110/50 μg q.d. (N=1518
SFC 50/500 μg b.i.d. (N=1544)
5.0
Confidential and Proprietary Information of Novartis Pharma AG.
FOR MEDICAL EDUCATION AND INTERNAL USE ONLYPhân tích trên nhóm bệnh nhân PPS
FLAME

37. IND/GLY giảm tỷ lệ đợt cấp trung bình và nặng
so với SFC
IND/GLY 110/50 μg q.d. (N=1651)
SFC 50/500 μg b.i.d. (N=1656)
Phân tích trên nhóm bệnh nhân mITT37
1.19 0.98
RR (95% CI)
0.83 (0.75,
0.91), P<0.001
1.
5
0.
75
1.
0
1.
25
0.
5
0.
25
0
Giảm 17%
Tổng số đợt cấp IND/GLY = 1,265 (gồm 209 đợt cấp nặng)
SFC = 1,452 (gồm 241 đợt cấp nặng)
0.17 0.15
RR (95% CI)
0.87 (0.69, 1.09),
P=0.231
Tổng số đợt cấp: IND/GLY = 209
SFC = 241
Giảm 13 %
Các đợt cấp nặng
(Tỉ lệ)
Confidential and Proprietary Information of Novartis Pharma AG.
FOR MEDICAL EDUCATION AND INTERNAL USE ONLY
FLAME

38. 40
30
20
10
0
0 6 12 19 26 32 38
Time to event (weeks)
45 52
Percentageofpatientswithevent(%)
19% risk
reductionSEVERE
HR (95% CI):
0.81 (0.66, 1.00),
P=0.046
IND/GLY giảm thời gian đến đợt cấp trung bình
và nặng so với SFC SFC 50/500 μg b.i.d.
IND/GLY 110/50 μg q.d.
Wedzicha JA, et al., N Engl JMed 2016;374:2222-34
0 6 12 5245
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
Percentageofpatientswithevent(%)
19 26 32 38
Time to events (weeks)
0.84 (0.78, 0.91), p<0.001
ALL
HR (95% CI):
16% risk
reduction
MODERATE
OR SEVERE
HR (95% CI):
0.78 (0.70, 0.86), p<0.001
22% risk
reduction
Giảm nguy cơ tương đối tất cả đợt cấp: 16%(p<0.001)
đợt cấp trung bình hoặc nặng: 22%(p<0.001)
đợt cấp nặng 19%(P=0.046)

39. KẾT LUẬN
• LAMA / LABA giãn phế quản tốt hơn so
với đơn trị liệu giúp cải thiện triệu
chứng và chất lượng cuộc sống.
• LABA/LAMA giúp giảm nguy cơ đợt cấp
và có thể mang lại những lợi ích lâm
sàng quan trọng.
• Indacaterol/glycopyrronium trong một
dụng cụ hít là thuốc điều trị COPD hữu
hiệu trong giai đoạn hiện tại.