BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA TOCILIZUMAB ( ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Phí tải 20.000đ liên hệ quangthuboss@gmail.com

1. TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM THƯỢNG VŨ
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ
VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA TOCILIZUMAB
( ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học
PGS.TS NGUYỄN THỊ NGỌC LAN

2. ĐẶT VẤN ĐỀ
 VKDT là tình trạng viêm mạn tính của các khớp.
 Tỷ lệ mắc: 0,2-1% dân số ( tùy nước). Việt nam 0,28%.
 Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp: trung niên, nữ 80-90% .
 Tổn thương cơ bản : Viêm màng hoạt dịch
 Cơ chế bệnh sinh: Tự miễn. Vai trò của các cytokin: IL-6; TNF-alpha
 Tocilizumab(Actemra)-kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6
* Genovese, M.C., James D.,McKay.,et al.(2008).
* Kremer, J.M., Blanco R., Brzosko M., et al.(2011).

3. MỤC TIÊU
1. Bước đầu đánh giá hiệu quả của Tocilizumab(Actemra)
phối hợp với Methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa
Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai sau 12 tuần điều trị.
2. Nhận xét các tác dụng không mong muốn của liệu trình trên

4. TỔNG QUAN
CƠ CHẾ BỆNH SINH
1. Adapted from: Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488
2. Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
3. Silverman GJ, et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl4): S1-S6

5. TỔNG QUAN
CHẨN ĐOÁN
Chẩn đoán xác định: Tiêu chuẩn ACR 1987
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 1h
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu,
gối, cổ chân, bàn ngón chân ( hai bên)
3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ
tay
4. Có tính chất đối xứng
5 . Hạt dưới da
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay( hình bào mòn, mất chất khoáng đầu
xương)
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4/7 yếu tố

6. TỔNG QUAN
CHẨN ĐOÁN
Chẩn đoán đợt tiến triển
– Theo EULAR: Có ít nhất 3 khớp sưng và 1 trong 3 tiêu chí sau:
• Chỉ số Richie từ 9 điểm trở lên.
• Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
• Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm
– Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS28
• DAS 28< 2.6 : Bệnh không hoạt động
• 2.6≤ DAS 28< 3.2 : Bệnh hoạt động mức độ nhẹ
• 3.2 ≤DAS 28≤ 5.1 : Bệnh hoạt động mức độ trung bình
• DAS 28 > 5.1 : Bệnh hoạt động mạnh

7. TỔNG QUAN
ĐIỀU TRỊ
Điều trị triệu chứng
+ Thuốc chống viêm: corticoid, NSAIDs
+ Thuốc giảm đau: Paracetamol, efferalgan…
Điều trị cơ bản: Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm
(DMARDs):
+ Thuốc chống sốt rét tổng hợp: cloroquin…
+ Methotrexat
+ Sulfasalazin ( Salazopyrin)
+ Cyclosporin A

8. TỔNG QUAN
ĐIỀU TRỊ
Điều trị sinh học:
- Có 2 nhóm: + Các chất đối kháng TNF-alpha: Etanercept-Enbrel;
Infliximab; Adalimumab
+ Các chất không ức chế TNF-alpha:Anakira,
Tocilizumab- Actemra; Abatacept; Rituximab.
- Tại việt nam đã có một số thuốc: Tocilizumab-Actemra;
Etanercept – Enbrel; ; Infliximab- Remicade; Rituximab- Mabthera

9. TỔNG QUAN
INTERLEUKIN-6( IL-6) VÀ THUỐC ỨC CHẾ IL-6
Interleukin-6
- IL-6 là cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng:
+ Đáp ứng viêm cấp tại gan
+ Chuyển hóa sắt
+ Tạo máu
+ Chuyển hóa xương
+ Tim mạch
- IL-6 được sản xuất bởi: Tế bào B, tế bào T, tế bào bạch cầu, bạch cầu
đơn nhân, nguyên bào sợi

10. TỔNG QUAN
Tế bào nội mô
Tế bào liên kết,
Tế bào sợi/
Tế bào màng hoạt dịch
Sản xuất Protein trong
viêm cấp
Ví dụ: hepcidin, CRP
Hoạt hóa hủy cốt bào,
hấp thu xương
IL-6
Tế bào B
Bạch cầu
Hoạt hóa tế bàoT
Monocytes/
macrophages
Tự kháng thể (RF)
Rose-John S, et al. Expert Opin Ther Targets 2007; 11:613–624.
Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405415.
Tế bào gan
Tăng -globulin máu

11. TỔNG QUAN
THUỐC ỨC CHẾ IL-6: TOCILIZUMAB(ACTEMRA)
Chỉ định: VKDT, viêm khớp tự phát thiếu niên (SJIA)
Chống chỉ định
+ Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng, viêm gan B hoặc C tiến triển,
nhiễm trùng lao
+ Số lượng bạch cầu trung tính < 2000/mm3, số lượng tiểu cầu
< 100 000/mm3. ALT hoặc AST > 1,5 lần giới hạn trên của
giới hạn bình thường

12. TỔNG QUAN
THUỐC ỨC CHẾ IL-6: TOCILIZUMAB(ACTEMRA)
Liều lượng: 4-8 mg/kg/4 tuần, truyền TM pha với Natriclorua 0,9%,
truyền trong thời gian > 1 giờ
Tác dụng không mong muốn:
+ Nhiễm trùng
+ Thay đổi xét nghiệm: giảm BC trung tính, tăng men gan,lipid máu
+ Các rối loạn khác: Triệu chứng trên đường tiêu hóa, viêm
miệng, tăng huyết áp, rối loạn trên hệ thần kinh…

13. TỔNG QUAN
THUỐC ỨC CHẾ IL-6: TOCILIZUMAB(ACTEMRA)
Các thử nghiệm lâm sàng:

14. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
- Địa điểm: Khoa Cơ Xương Khớp BV Bạch Mai
- Thời gian: từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013
Đối tượng nghiên cứu
- Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu
+ BN >18 tuổi được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987
+ BN không đáp ứng với điều trị bằng MTX ít nhất 3 tháng
+ BN trong đợt tiến triển bệnh với DAS 28 >= 3,2

15. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- Tiêu chuẩn chọn BN nhóm chứng: BN đáp ứng được những tiêu
chuẩn của nhóm nghiên cứu nhưng không điều trị actemra
- Tiêu chuẩn loại trừ BN
+ BN có chống chỉ định của actemra hoặc MTX.
+ BN có thai hoặc dự định có thai trong 6 tháng sau khi điều trị
hoặc đang cho con bú
+ BN không tuân thủ điều trị

16. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- BN được chia làm 2 nhóm, kiểu ghép cặp, tương đồng về:
tuổi, giới, giai đoạn bệnh, mức độ hoạt động bệnh(DAS28):
+ Nhóm NC: Actemra+ MTX
+ Nhóm chứng: MTX đơn độc
- Cỡ mẫu: Chọn mẫu thuận tiện ( n=30 cho mỗi nhóm)

17. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu, can thiệp điều trị có đối chứng
theo dõi dọc
+ Nhóm nghiên cứu được điều trị:
Actemra 200mg x 8mg/kg/4 tuần
Methotrexat 2,5mg x 7,5mg-15mg/tuần
+ Nhóm chứng được điều trị:
Methotrexat 2,5mg x 7,5mg-15mg/tuần

18. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- Phương pháp thu thập số liệu:
Theo bệnh án mẫu
Các chỉ số được đánh giá tại các thời điểm:
+ T0: Trước điều trị
+ T1: Sau điều trị 4 tuần
+ T2: Sau điều trị 8 tuần
+ T3: Sau điều trị 12 tuần

19. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Các chỉ số trong nghiên cứu:
1. Đặc điểm chung: Tuổi, giới, giai đoạn bệnh ( Steinbroker)
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng
+ Số khớp sưng, số khớp đau
2.Xét nghiệm: + Tế bào máu ngoại vi, Tốc độ máu lắng
+ CRP, RF, chức năng gan thận...
Tất cả các xét nghiệm thực hiện tại các phòng chuyên trách thuộc Bệnh
viện Bạch mai

20. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3. Các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh:
+ Số khớp sưng, đau (theo DAS28): mỏm cùng
vai,khuỷu tay,cổ tay,bàn ngón tay 1->5,
ngón tay gần 1->5, khớp gối ( 2 bên)
+ Điểm đau VAS:
Mặt trước Mặt sau
+ DAS28-CRP tính theo phần mềm http://www.4sdawn.com/DAS28/DAS28.htlm

21. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4. Các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị
+ Thang điểm HAQ-DI( Health Assessment Question Disability
Index)
1) Mặc quần áo 2) Sự trở dậy
3) Ăn uống 4) Đi bộ
5) Vệ sinh thân thể 6) Tầm với
7) Cầm nắm và vặn 8) Các hoạt động thường ngày
Cách cho điểm:
Không gặp khó khăn: 0 đ Hơi khó khăn: 1 đ
Rất khó khăn: 2 đ Không thể làm được:

22. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
5. Các tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh:
+ Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR : Dựa vào hiệu số của
DAS 28 trước và sau điều trị:
Hiệu số < 0,6 : không cải thiện
0,6 ≤ Hiệu số ≤ 1,2 : Cải thiện trung bình
Hiệu số > 1,2 : Cải thiện tốt

23. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
+ Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS28-CRP:
DAS28-CRP < 2,6 : Bệnh không hoạt động
2,6≤ DAS28-CRP< 3,2 : Bệnh hoạt động mức độ nhẹ
3,2 ≤ DAS28-CRP≤5,1 : Bệnh hoạt động mức độ trung bình
DAS28-CRP>5,1 : Bệnh hoạt động mạnh

24. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
+ Tiêu chuẩn đánh giá lui bệnh theo ACR20,50,70:
Giảm 20%,50%,70% số khớp sưng, số khớp đau
Giảm 20%,50%,70% của 3 trong 5 thông số sau:
* Đánh giá bệnh của bác sĩ: theo điểm VAS
* Đánh giá bệnh của bệnh nhân: theo điểm VAS
* Đánh giá đau của bệnh nhân theo điểm VAS
* CRP hoặc máu lắng
* Điểm HAQ-DI

25. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
6. Các chỉ số đánh giá tính an toàn của tocilizumab(actemra):
+ Triệu chứng lâm sàng:- Khảo sát tình trạng nhiễm khuẩn hô hấp...
- Tình trạng dị ứng...
+ Chức năng gan, thận, tế bào máu ngoại vi
Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 16.0
- Independent- samples T Test
- Paired- samples T Test

26. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
So sánh
Hai nhóm tương đồng
về tuổi, giới, giai đoạn,
thời gian và DAS28

27. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Đặc điểm chung của 2 nhóm nghiên cứu
Phân bố bệnh theo nhóm tuổi
* Nguyễn Thu Hiền (2001): 72,6% độ tuổi 35-65

28. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Không có sự khác biệt về giai đoạn bệnh theo Steinbroker giữa hai
nhóm nghiên cứu
Nhóm
Giai đoạn
Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Giá trị p
n % n %
Giai đoạn 1 2 6,7 1 3,3
Giai đoạn 2 23 76,7 24 80,1 p>0,05
Giai đoạn 3 5 16,6 5 16,6 p>0,05
Giai đoạn 4 0 0 0 0
Tổng 30 100 30 100

29. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Không có sự khác biệt về các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh
tại thời điểm T0
* Lê Thị Hải Hà (2006): số khớp đau và số khớp sưng TB là 14,9±3,8 và 9,7±4,6
*Joel M. Kremer và cs ( LITHE STUDY)-2011: DAS28 là 6,6±1,0 và 6,5±1,0
Nhóm
Chỉ số
Nhóm nghiên cứu
n
Nhóm chứng
n
Giá trị p
Số khớp đau TB 15,2±5,16 17,2±4,18 p >0,05
Số khớp sưng TB 11,37±5,74 13,77±4,55 p >0,05
Chỉ số VAS TB 76±12,75 75,33±8,99 p>0,05
CRP TB (mg/dl) 6,16±4,84 4,04±3,52 p >0,05
Máu lắng 1h TB (mm) 71,41±35,5 63,28±36,62 p >0,05
Chỉ số DAS 28 TB 6,4±0,95 6,43±0,89 p >0,05
Điểm HAQ TB 1,8±0,61 1,98±0,43 p >0,05

30. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị
Thang điểm đau VAS( giảm -52,54mm)
*G .Jones và cs ( AMBITION STUDY)-2009: Giảm -31,9mm sau 24 tuần
*Joel M. Kremer và cs ( LITHE STUDY)-2011: Giảm -26,2mm sau 52 tuần

31. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua số khớp đau TB (giảm -12,62 khớp)
* P. Emery và cs ( nghiên cứu RADIATE)-2008: Giảm -14,8 khớp sau 24 tuần

32. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua số khớp sưng TB(giảm -9,75 khớp)
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: Giảm -10,5 khớp sau 52 tuần
* Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008: Giảm -10,3 khớp sau 24 tuần

33. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua thang điểm HAQ TB(giảm -1,33)
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: HAQ tại T0:1,5 ±0,6. Giảm -0,6 sau 52 tuần
* Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008: HAQ tại T0: 1,5±0,6. Giảm -0,5 sau 24 tuần
P<0,001

34. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua tốc độ máu lắng TB
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: giảm -38,6mm sau 52 tuần
* Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008: giảm -35,5mm sau 24 tuần
P<0,001

35. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua nồng độ CRP TB( giảm 78,9%)
* Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008: Giảm 84,6% sau 24 tuần

36. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua chỉ số DAS28-CRP
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: Giảm -3,8 sau 52 tuần
* Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008: Giảm -3,11 sau 24 tuần

37. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua nồng độ RF TB
P<0,05

38. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua nồng độ Hemoglobin TB(tăng 11,51g/l và 2,69g/l)
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: Tăng 12,4g/l sau 52 tuần
*Josef S Smolen và cộng sự ( OPTION STUDY)-2008: Tăng 12,4g/l sau 24 tuần
p<0,05

39. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Hiệu quả qua giảm liều các thuốc đã điều trị
(Nhóm NC có 70% không cần điều trị corticoid-Nhóm chứng có 26,7%)
Thờigian
Thuốc
0 tuần 12 tuần
Nhóm
NC
Nhóm
chứng
Giá trị p Nhóm
NC
Nhóm
chứng
Giá trị
p
Corticoid
(mg/ngày)
15,7±12,4 13,1±8,7 p>0,05 1,6±3,4 8,8±8,7 p<0,001

40. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: 47,2% có DAS<2,6 sau 52 tuần
*P. Emery và cs ( nghiên cứu RADIATE)-2008: 30,1% có DAS<2,6 sau 24 tuần
p<0,05P<0,05

41. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-
CRP
Nhóm
Thời gian
Chỉ số DAS 28 -CRP trung bình Giá trị p
Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng
0 tuần 6,4±0,95 6,43±0,89
12 tuần 3,27±0,64 5,34±1,47
Hiệu số 3,13 1,09 P<0,001
p0-p12 P<0,001 P=0,002

42. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tỷ lệ lui bệnh theo ACR20, ACR50
*Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008 :ACR20:61% - ACR50:38% -ACR70:21% sau 24 tuần
*P. Emery và cs ( nghiên cứu RADIATE)-2008: ACR20:50% - ACR50:28,8 – ACR70:12,4 sau 24 tuần
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: ACR20:56% - ACR50:32% - ACR70:13% sau 52 tuần
P<0,05
P<0,05
P<0,05
P<0,05

43. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Các chỉ số đánh giá tính an toàn:
Xét nghiệm chức năng gan (GPT)
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: 51,6% ( 1<GPT<3xULN); 9% ( GPT>3xULN)
Nhóm
GPT(U/L)
Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Giá trị p
n % n %
1<GPT<3xULN 1 3,3 2 6,6 p>0,05
GPT>3xULN 0 0 0 0

44. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Chức năng thận (Creatinin) (μmol/l)
Nhóm
Thời gian
Nhóm nghiên cứu
n
Nhóm chứng
n
Giá trị
p
0 tuần 66,08±16,37 67,12±15,62 p>0,05
12 tuần 70,17±12,73 65,95±16,52 p>0,05
p0-p12 p>0,05 p>0,05

45. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Xét nghiệm bạch cầu trung tính
*Joel M. Kremer và cs (LITHE STUDY)-2011: 4,3% có BCTT<1G/l
Nhóm
BCTT
Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Giá trị p
n % n %
1-2G/l 1 3,3 2 6,6 p>0,05
<1G/l 0 0 0 0

46. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tác dụng không mong muốn
*Mark C. Genovese và cs ( TOWARD STUDY)-2008: 72,8% có t/d phụ; 37% nhiễm khuẩn; 10% triệu
chứng trên đường tiêu hóa; 3% có viêm loét miệng; 5% có cơn tăng huyết áp.
Nhóm
Tác dụng phụ
Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Giá trị p
n % n %
Dị ứng thuốc 0 0 0 0
Nhiễm khuẩn hô hấp 2 6,6 2 6,6 p>0,05
Nhiễm khuẩn khác 0 0 0 0
Triệu chứng đường tiêu hóa 3 10 4 13,3 p>0,05
Viêm loét miệng 1 3,3 0 0
Cơn tăng huyết áp 1 3,3 0 0
Tổng 7 23,2 6 19,9 p>0,05

47. KẾT LUẬN
1. Tocilizumab kết hợp Methotrexat đạt hiệu quả tốt hơn
rõ rệt so với trước điều trị và so với nhóm điều trị
Methotrexat đơn độc được thể hiện trên tất cả các thông
số, có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 hoặc <0,05)
+ Điểm HAQ-DI : Giảm -1,33 điểm so với -0,53 điểm
+ DAS28-CRP <2,6: 20% BN so với 6,7% - p<0,05
+ Tỷ lệ đáp ứng ACR20,50: 46,7%/ 26,7% so với 10%/3,3%
+ Nồng độ kháng thể RF: Giảm 25% so với tăng 1,2% -p<0,05
2. Không gặp các tác dụng không mong muốn nặng, không
bệnh nhân nào phải ngừng điều trị

48. KIẾN NGHỊ
Tocilizumab kết hợp Methotrexat đạt hiệu quả cao và an
toàn, có thể áp dụng trong điều trị bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp

49. EM XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN
QUÍ THẦY CÔ