IWO bijeenkomst - 14 april - Prof. Dr. P. van den Berg
Seminar 09-04-2008 - preventie en behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose
1. Preventie en behandeling vanPreventie en behandeling van
door glucocorticoïdendoor glucocorticoïden
geïnduceerde osteoporosegeïnduceerde osteoporose
Ron de NijsRon de Nijs
Regionaal Reumacentrum
Zuidoost-Brabant
MMC Eindhoven
2. • Effecten glucocorticoïden op bot
– Ontstaan kort na start therapie
• Glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose
(GIOP):
– 50% van de patiënten heeft osteoporose
– Kans op wervelfractuur: 5 maal zo hoog
– Kans op niet-wervelfractuur: 2 maal zo hoog
IntroductieIntroductie
3. G
L
U
C
O
C
O
R
T
I
C
O
I
D
E
N
BOT RESORPTIE
BOT MASSA
BOT FORMATIE
OSTEOBLASTEN PRECURSORS
(proliferatie )
OSTEOBLASTEN
(synthese )
Serum calcium
PTH DARM
(calcium en fosfaat absorptie )
NIER
(calcium en fosfaat reabsorptie )
BIJSCHILDKLIER
(PTH secretie )
CALCITONINE
OSTEOCLASTEN
(RANKL , OPG )
Pathofysiologie GIOPPathofysiologie GIOP
4. Medicatie ter preventie enMedicatie ter preventie en
behandeling van GIOPbehandeling van GIOP
5. Medicatie ter preventieMedicatie ter preventie en behandelingen behandeling vanvan
GIOPGIOP
1. Calcium en vitamine D
2. Hormonale substitutietherapie (HST)
3. Actief vitamine D
4. Bisfosfonaten
5. Recombinant PTH(1-34) (Teriparatide)
6. Calcium en vitamine DCalcium en vitamine D
Buckley, et al (Ann Intern Med 1996)
• RCT 2 jaar, RA, gemiddeld Gc gebruik 5.6 mg/dag (chronisch
gebruik)
• Calcium 1 gram + Colecalciferol 1 dd 500 IE: BMD-LWK +0.7%
• Placebo: BMD-LWK -2%
Amin, et al (Arthritis Rheum 1999; J Bone Miner Res 2002)
• Meta-analyse, GIOP studies
• Calcium + vitamine D: superieur aan geen therapie of calcium
alleen (calcium alleen voorkomt geen botverlies)
Geen fractuur data
7. Hormonale substitutietherapie (HHormonale substitutietherapie (HSST)T)
Hall, et al (Arthritis Rheum 1994)
• Langdurig Gc gebruikende postmenopauzale vrouwen met RA
• Groep met HST (transdermaal estradiol) vs calcium (1 dd 400 mg)
• HST-groep: BMD LWK +3.75%, geen stijging in heup
Lane, et al (J Clin Invest 1998)
• Postmenopauzale vrouwen met langdurig Gc gebruik
• Combinatie HST en PTH (1-34) of HST alleen, gedurende 1 jaar
• HST alleen: percentage verandering BMD LWK t.o.v. baseline 0%
8. Actief vitamine D: meta-analyseActief vitamine D: meta-analyse
(De Nijs, et al; Osteoporos Int 2004;15:589-602)
• GIOP studies: preventie en behandeling; n=21
• Primaire uitkomstmaat: BMD LWK
• Secundaire uitkomstmaat: incidentie
wervelfracturen
9. BMD LWKBMD LWK
Actief vitamine D vs placeboActief vitamine D vs placebo
Pooled effect size
0.35 (95% BI 0.18, 0.52)
11. Actief vitamine DActief vitamine D
Conclusies:
Actief vitamine D versus geen behandeling, placebo,
vitamine D en/of calcium alleen:
• voorkomt afname BMD in LWK
• reduceert risico op wervelfracturen
12. Bisfosfonaten bijBisfosfonaten bij GIOPGIOP
Studies
• Cohen et al. Arthritis Rheum; 1999: Risedronaat
• Lems et al. Osteoporos Int; 2006: Alendronaat
• De Nijs et al. N Engl J Med; 2006: Alendronaat
13. Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat
CohenCohen et al.et al. ArthritisArthritis
Rheum 1999;42:2309-18Rheum 1999;42:2309-18
Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg Ris
N = 77 N = 75 N = 76
Leeftijd (SD) 57 (14.7) 60 (14.0) 62 (14.3)
Mannen (%) 32 3336
Premenopauzale vrouwen (%) 20 2318
Postmenopauzale vrouwen (%) 48 44 46
Dagelijkse prednison* (mg/dag) 21.7 ± 2.0 21.4 ± 2.620.4 ± 1.9
Wervel fracturen (%) 29 2636
T-score LWK -0.70 ± 0.2 -0.96 ± 0.22 -0.40 ± 0.20
Baseline-data
* of Equivalent
14. Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat
CohenCohen et al.et al. ArthritisArthritis
Rheum 1999;42:2309-18Rheum 1999;42:2309-18
Controle 2.5 mg Ris 5.0 mgRis
(%) N = 77 N = 75 N = 76
Reumatoïde Arthritis 40 40 36
Polymyalgia Reumatica 25 25 33
SLE 13 16 16
Arteriitis Temporalis 6 8 6
Overige 16 11 9
15. Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat
CohenCohen et al.et al. ArthritisArthritis
Rheum 1999;42:2309-18Rheum 1999;42:2309-18
Controle 2.5 mg Ris 5.0 mgRis
N = 77 N = 75 N = 76
Gem.dosis prednison* (mg/dag) 11.1 ± 0.8 10.9 ± 0.9 11.2 ±
1.0
Prednison gebruik tijdens onderzoekPrednison gebruik tijdens onderzoek
•Start met Gc
•Duur follow-up: 12 maanden
16. Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat
CohenCohen et al.et al. ArthritisArthritis
Rheum 1999;42:2309-18Rheum 1999;42:2309-18
= risedronaat 5 mg/dag
= risedronaat 2.5 mg/dag
= placebo
17. Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat
CohenCohen et al.et al. ArthritisArthritis
Rheum 1999;42:2309-18Rheum 1999;42:2309-18
18. Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie metmet
alendronaatalendronaat
Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
Onderzoeksgegevens
1. RCT
2. Patiënten met RA
3. Behandeld met lage dosis glucocorticoïden
gedurende minstens 3 maanden
4. Dosis prednison ≤ 10 mg/dag
5. Alendronaat gedurende 52 weken:
a. Mannen en premenopauzale vrouwen 1 dd 5 mg
b. Postmenopauzale vrouwen 1 dd 10 mg
19. Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie metmet
alendronaatalendronaat
Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
20. Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie metmet
alendronaatalendronaat
Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
21. Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie metmet
alendronaatalendronaat
Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
22. Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie metmet
alendronaatalendronaat
Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
23. Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie metmet
alendronaatalendronaat
Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
PlaceboPlacebo
N=69N=69
AlendronaatAlendronaat
N=94N=94
5 mg5 mg 10 mg10 mg
Nieuwe
wervelinzakking
2 6 3
Aantal patienten met een nieuwe wervelinzakking
24. Original ArticleOriginal Article
Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-
Induced OsteoporosisInduced Osteoporosis
Ron N.J. de Nijs, M.D., Ph.D., Johannes W.G. Jacobs, M.D., Ph.D., Willem F.
Lems, M.D., Ph.D., Roland F.J. Laan, M.D., Ph.D., Ale Algra, M.D., Ph.D.,
Anne-Margriet Huisman, M.D., Ph.D., Erik Buskens, M.D., Ph.D., Chris E.D.
de Laet, M.D., Ph.D., Ans C.M. Oostveen, M.D., Ph.D., Piet P.M.M. Geusens,
M.D., Ph.D., George A.W. Bruyn, M.D., Ph.D., Ben A.C. Dijkmans, M.D.,
Ph.D., Johannes W.J. Bijlsma, M.D., Ph.D., for the STOP Investigators
N Engl J Med
Volume 355(7):675-684
August 17, 2006
32. Verandering BMD totale heupVerandering BMD totale heup (%)(%)
3.0 % (95% BI 0.8 – 5.2)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
33. AantalAantal symptomatischesymptomatische wervelwervelfracturenfracturen enen
niet-wervelfracturenniet-wervelfracturen
AlendronaatAlendronaat
(n=99)(n=99)
AlfacalcidolAlfacalcidol
(n=101)(n=101)
Totaal aantal wervelfracturenTotaal aantal wervelfracturen 3 13
Totaal aantal patiënten met wervelfracturenTotaal aantal patiënten met wervelfracturen 3 8
Totaal aantal niet-wervelfracturenTotaal aantal niet-wervelfracturen 2 3
Totaal aantal patiënten met niet-Totaal aantal patiënten met niet-
wervelfracturenwervelfracturen
2 3
HR aantal patienten wervelfractuur 0.4 (95% BI 0.1 – 1.4)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
34. BijwerkingenBijwerkingen
AlendronaatAlendronaat
(n=99)(n=99)
AlfacalcidolAlfacalcidol
(n=101)(n=101)
Aantal patiënten met bijwerkingAantal patiënten met bijwerking
Totaal aantal bijwerkingen 68 67
Onderzoeksmedicatie gerelateerde bijwerking 21 14
Type bijwerkingen (aantal patiënten)Type bijwerkingen (aantal patiënten)
Gastro-intestinale bijwerkingen 35 52
Overige bijwerkingen 18 18
Laboratorium afwijkingen (aantal patiënten)Laboratorium afwijkingen (aantal patiënten)
Hypercalciëmie (>2.65 mmol/l)Hypercalciëmie (>2.65 mmol/l) 3 7
Hypocalciëmie (<2.19 mmol/l)Hypocalciëmie (<2.19 mmol/l) 36 21
Stijging in serumcreatinine >22 µmol/lStijging in serumcreatinine >22 µmol/l 8 16
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
35. ConclusiesConclusies
1. Alendronaat is effectiever dan alfacalcidol
ter preventie van GIOP
a. Toename van BMD
b. Minder (symptomatische) wervelfracturen
2. Weinig bijwerkingen beide medicamenten;
hypercalciëmie bij alfacalcidol zeldzaam
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
36. Kenneth G. Saag, M.D., Elizabeth Shane, M.D., Steven Boonen, M.D., Ph.D.,
Fernando Marín, M.D., David W. Donley, Ph.D., Kathleen A. Taylor, Ph.D., Gail P.
Dalsky, Ph.D., and Robert Marcus, M.D.
N Engl J Med
Volume 357(20):2028-2039
November 15, 2007
Original ArticleOriginal Article
Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-
Induced OsteoporosisInduced Osteoporosis
37. Study OverviewStudy Overview
• This study compared teriparatide, an anabolic agent, with
alendronate in an 18-month randomized, double-blind,
controlled trial involving patients who had received
glucocorticoids for at least 3 months and were at high risk
for fracture
• Bone mineral density increased more in patients receiving
teriparatide than in those receiving alendronate, though
increased calcium levels occurred more often in the
teriparatide group
• Teriparatide may prove to be useful in patients with
glucocorticoid-induced osteoporosis
39. Baseline Characteristics of the PatientsBaseline Characteristics of the Patients
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
40. Baseline Characteristics of the PatientsBaseline Characteristics of the Patients
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
41. BMD at the Lumbar Spine and Total HipBMD at the Lumbar Spine and Total Hip
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
42. Markers of Bone Formation and ResorptionMarkers of Bone Formation and Resorption
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
Botformatie
Botresorptie
43. New Fractures and Adverse EventsNew Fractures and Adverse Events
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
44. New Fractures and Adverse EventsNew Fractures and Adverse Events
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
45. ConclusionConclusion
• Among patients with osteoporosis who were at high
risk for fracture, bone mineral density increased
more in patients receiving teriparatide than in those
receiving alendronate
46. Geen data bekend overGeen data bekend over
1. Strontium ranelaat
2. PTH (1-84)
3. Ibandronaat
47. Aanbevelingen preventie enAanbevelingen preventie en
behandeling GIOPbehandeling GIOP
1. ACR Ad Hoc Committee on GIOP
Recommendations for the Prevention and Treatment of
Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;
44:1496-1503
2. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
Osteoporose 2002, Tweede Herziene Richtlijn
3. Werkgroep Osteoporose, Nederlandse Vereniging voor
Reumatologie
Richtlijn GIOP 2002. Ned Tijdschr Reumatologie 2002;1:12-19
Ann Rheum Dis 2004;63:324-325
48. ACRACR CBOCBO NVRNVR
AlgemeneAlgemene
maatregelen?maatregelen?
Ja Ja Ja
Start calcium enStart calcium en
vitamine D?vitamine D?
Calcium
Vitamine D 1 dd 800 IE
Calcium 1 dd 500 mg
Vitamine D overwegen
Calcium 1 dd 500 mg
Vitamine D 1 dd 400 IE
BMD meting?BMD meting? Gc ≥ 5 mg/d langdurig
gebruik
Afhankelijk van Gc start
dosis
Afhankelijk van Gc start
dosis
Afkappunt T-score?Afkappunt T-score? T < -1 T < -2.5 T < -1
BMD herhalen?BMD herhalen? Als normaal, 1-2 x per
jaar
Als normaal, 1-2 jaar Als laag risico patiënt,
1-3 jaar
AanbevelingenAanbevelingen
Preventie en behandeling van GIOPPreventie en behandeling van GIOP
49. ACRACR CBOCBO NVRNVR
Eerste keuzeEerste keuze
behandeling?behandeling?
Bisfosfonaat Bisfosfonaat Bisfosfonaat
VoorkeurVoorkeur
bisfosfonaat?bisfosfonaat?
•PreM en PM vrouw met
HST en mannen:
Alendronaat 5 mg
Risedronaat 5 mg
•PM vrouw zonder HST:
Alendronaat 10 mg
Risedronaat 5 mg
Neen Neen
Wanneer startWanneer start
bisfosfonaat?bisfosfonaat?
• Gc ≥5 mg/d (> 3 m)
• Gc ≥5 mg/d (langdurig, afh.
van BMD)
•Gc ≥15 mg/d (> 3 m)
•PM vrouw + Man
>70 jr; Gc ≥7.5 mg/d
•Gc ≥15 mg/d
•Gc + fractuur na 50e lj
•PM vrouw + man >70
jr; Gc 7.5-15 mg/d
AlternatiefAlternatief
bisfosfonaat?bisfosfonaat?
Calcitonine Geen Geen
Wanneer stopWanneer stop
bisfosfonaat?bisfosfonaat?
? Na staken Gc, tenzij
risicofactoren
Na staken Gc, tenzij
risicofactoren
AanbevelingenAanbevelingen
Preventie en behandeling van GIOPPreventie en behandeling van GIOP
50. Samenvattende conclusiesSamenvattende conclusies
preventie en behandelingpreventie en behandeling
van GIOPvan GIOP
1. Start calcium en vitamine D
2. Bisfosfonaten zijn het beste onderzocht en zijn
effectief bij preventie en behandeling van GIOP
3. Geen voorkeur voor bepaald bisfosfonaat
4. Andere medicamenteuze behandelingen:
weinig gegevens, teriparatide alternatief?
51. Dank u voor uw aandachtDank u voor uw aandacht
52. start glucocorticoïden
algemene adviezen
dosis en fracturen in anamnese
hoge dosis
(> 15 mg/d)
intermediaire dosis
(7.5 – 15 mg/d)
postmenopauzale vrouwen
mannen ouder dan 70 jaar
premenopauzale vrouwen
mannen jonger dan 70 jaar
DXA
hoog risicostart bisfosfonaat
lage dosis
(< 7.5 mg/d)
laag risico
1 – 3 jaar
houd rekening met
specifieke omstandigheden
Conform CBO
Cursief= aanvulling
op CBO
de Nijs RNJ et al. Ned Tijdschr voor Reumatologie 2002;1:12-19
of
fractuur
X-WK
Stroomdiagram GIOPStroomdiagram GIOP
