1. Семінар № 2
НПЗП. Класифікація. Взаємозв’язок хімічної будови та фармакологічної дії
нестероїдних лікарських засобів ароматичної будови.
НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ (НПЗП) - група різних за
хімічною структурою ЛП (переважно похідні кислот), що мають протизапальну,
анальгезивну, жарознижувальну й антиагрегантну дії.
Сьогодні немає єдиної класифікації НПЗП, їх розподіляють: за хімічною структурою
(табл. 1); тривалістю і силою протизапального, анальгезивного ефекту; селективністю,
впливом на метаболізм суглобового хряща та ін.
Таблиця 1. Класифікація НПЗП за хімічною структурою
І. Похідні кислот
Арилкарбонові кислоти
Похідні саліцилової кислоти або саліцилати (кислота ацетилсаліцилова, дифлунісал)
Похідні антранілової кислоти або фенамати (кислота мефенамова, кислота ніфлумова)
Арилалканові кислоти
Похідні арилоцтової кислоти (диклофенак натрію)
Похідні гетерооцтової кислоти (кеторолак)
Похідні індол-/інденоцтової кислоти (індометацин, суліндак, етодолак)
Похідні арилпропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен)
Енолікові кислоти
Похідні піразоліну (фенілбутазон, метамізол)
Оксиками (піроксикам, мелоксикам)
ІІ. Деякі інші похідні
Німесулід, колхіцин, целекоксиб, набуметон
ІІІ. Комбіновані препарати
Артротек (диклофенак + мізопростол), Амбене (фенілбутазон + дексаметазон)
Аспіфат (кислота ацетилсаліцилова + сукральфат), Доларен (диклофенак + парацетамол)
До НПЗП ароматичної будови належать наступні препарати:
- натрію саліцилат
- кислота ацетилсаліцилова
- саліциламід
- парацетамол
- кислота мефенамінова
- мефенаміну натрієва сіль
- диклофенак натрію
Механізм дії
Механізм протизапальної дії НПЗП пов’язаний із пригніченням ними активності ЦОГ -
ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти і, як наслідок, зниженням синтезу
простагландинів (ПГ). На початку 90-х років ХХ ст. Дж. Вейном встановлено, що в організмі
одночасно існує дві ізоформи ферменту ЦОГ - ЦОГ-1 (конститутивна) і ЦОГ-2 (індукована).
Вони мають різні функції: ЦОГ-1 відповідає за синтез ПГ, що беруть участь у захисті
слизової оболонки ШКТ, регуляції функції тромбоцитів і ниркового кровотоку, а другий
ізофермент (ЦОГ-2) бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Терапевтичний ефект НПЗП
реалізується за рахунок гальмування активності ЦОГ-2, а основні побічні ефекти з’являються
при інгібуванні ЦОГ-1 (рисунок). Протизапальна дія НПЗП також пов’язана з гальмуванням
перекисного окиснення ліпідів, стабілізацією лізосомальних мембран, гальмуванням
процесів утворення макроергічних зв’язків у процесах окисного фосфорилювання,
2. гальмуванням агрегації нейтрофілів, пригніченням синтезу, взаємодією з рецепторами,
інактивацією інших медіаторів запалення (брадикінін, лімфокіни, лейкотрієни, фактори
комплементу й ін.).
НПЗП по-різному впливають на біосинтез глікозаміногліканів (ГАГ), процеси
проліферації клітин, біосинтез колагену, катаболічні процеси в суглобовому хрящі: інгібують
біосинтез ГАГ (ацетилсаліцилова кислота, індометацин, ібупрофен, фенопрофен,
фенілбутазон); не чинять впливу на біосинтез ГАГ (мелоксикам, диклофенак, суліндак,
целекоксиб); стимулюють біосинтез ГАГ (беноксапрофен, тіапрофенова кислота,
парацетамол).
Побічні ефекти
Спектр побічних ефектів НПЗП досить широкий. До найбільш частих і небезпечних
побічних ефектів належать шлунково-кишкові ускладнення. Термін «NSAID-gastropathy», що
був уведений у 1986 р. S.H. Roth, означає ерозивно-виразкові гастроінтестинальні ураження
на фоні прийому НПЗП. НПЗП-гастропатіям властиві деякі особливості: поява виразок на
фоні прийому НПЗП, гострі множинні ерозії чи виразки, локалізація виразок в антральному
відділі шлунка, мало- чи асимптомний перебіг, часті маніфестації, зникнення після відміни
препарату. Існує декілька факторів, що спричиняють підвищення ризику НПЗП-гастропатії.
До них належать: вік (старше 60 років), наявність патології ШКТ в анамнезі, прийом високих
доз чи одночасний прийом декількох НПЗП, одночасний прийом із глюкокортикоїдами,
тривале застосування НПЗП (понад 3 міс), терапія антикоагулянтами та/чи антиагрегантами.
Також для НПЗП характерна низка інших проявів побічної дії: затримка натрію та води і, як
наслідок, підвищення АТ; схильність до кровотеч; алергічні реакції (бронхоспазм,
анафілактичний шок, набряк Квінке) тощо. Небезпечна побічна дія похідних піразолону —
гематотоксичність. Порушення функції нирок може бути зумовлене як інгібуючим впливом
НПЗП на синтез судинорозширювальних ПГ, так і їх нефротоксичною дією. Ураження
печінки при застосуванні НПЗП може бути зумовлене як імунними процесами, так і їхньою
токсичною дією. Практично всі НПЗП здатні змінювати динаміку препаратів інших
фармакологічних груп і самі підпадають під не менш активний вплив з їхнього боку. При
застосуванні НПЗП необхідно враховувати можливість їхньої взаємодії з іншими ЛЗ,
особливо з непрямими антикоагулянтами, антиагрегантами (схильність до кровотеч),
діуретиками, антигіпертензивними препаратами (зниження ефективності антигіпертензивних
препаратів). У хворих на хронічну серцеву недостатність НПЗП можуть підвищити частоту
декомпенсацій внаслідок зменшення терапевтичної дії інгібіторів АПФ та діуретиків.
Як патогенетичне лікування НПЗП показані при запаленні м’яких тканин, опорно-
рухового апарату, при лікуванні ревматичних, серцево-судинних, нервових захворювань, при
травмах, у післяопераційний період та ін. НПЗП широко застосовують для симптоматичної
3. терапії больового синдрому різного генезу, а також для купірування гарячки (пропасниці).
Протипоказані НПЗП при індивідуальній непереносимості, пептичній виразці шлунка та/або
дванадцятипалої кишки, у період вагітності та годування грудьми, при тяжкому ураженні
нирок. Ацетилсаліцилова кислота протипоказана дітям у віці до 12 років (небезпека розвитку
синдрому Рея).
Характеристика окремих препаратів
Натрію саліцилат
Пригнічує запалення в організмі людини і тварин, впливаючи на його різні елементи.
Знижує судинну проникність і зменшує фазу набрякання шляхом роз'єднання окисного
фосфорилювання, гальмування синтезу простагландинів, блокади рецепторів медіаторів
запалення. На проліферативну фазу запалення він, мабуть, діє лише у великих дозах -
пригнічує біосинтез сульфатів і мукополісахарідоз, прискорює дозрівання колагену,
проявляє слабкі імунодепресивні властивості, що визнається не всіма, збуджує гіпофізарно-
адреналову систему. Крім протизапального, саліцилати мають аналгетичну та
жарознижувальну дію. Аналгезуюча дія частково обумовлений протизапальною дією.
Пригнічення запалення, а отже, і утворення «медіаторів запалення» (брадикініну,
простагландинів та ін.) призводить до зменшення больової імпульсації з патологічного
осередку; болезаспокійливий ефект саліцилатів, можливо, обумовлений і їх впливом на
неопіатну антиноцицептивну систему центральних структур. У всякому разі те, що
саліцилати знижують головний, зубний, м'язовий і іншу хронічну біль переважно запального
генезу і в той же час слабко втамовують гострий біль, пов'язаний з травмою, оперативним
втручанням, не викликають ейфорії, не змінюють психічну діяльність, а також немають
седативного і протикашльового ефекту, свідчить про відсутність участі оплатних рецепторів
у знеболюючої дії препаратів саліцилової кислоти. Жарознижувальну дію обумовлено
пригніченням центрів терморегуляції і підвищенням тепловіддачі, певну роль в цьому
процесі відіграє пригнічення синтезу простагландинів групи Е. Сприяє збільшенню
виділення моченої кислоти. Проявляє місцевоподразнюючу дію.
Кислота ацетилсаліцилова
Ацетилсаліцилова кислота має протизапальну, жарознижувальну, а також
болезаспокійливу дію. Її широко застосовують при гарячкових станах (підвищеній
температурі тіла), головного болю, невралгіях (болі, що поширюється по ходу нерва) і ін. І в
якості противоревматического засобу. Протизапальну дію ацетилсаліцилової кислоти
пояснюють її впливом на процеси, що протікають у вогнищі запалення. Жарознижувальну
дію пов'язано також з впливом на гіпоталамічні (розташовані в мозку) центри
терморегуляції. Аналгезуючий (знеболюючий) ефект обумовлений впливом на центри
больової чутливості, розташовані в центральній нервовій системі.
Одним з основних механізмів дії ацетилсаліцилової кислоти є інактивація
(придушення активності) ферменту циклооксигенази (ферменту, що бере участь в синтезі
простагландинів), в результаті чого порушується синтез простагландинів.
Внаслідок порушення синтезу простагландинів зменшується вираженість запалення та
їх пірогенний (що підвищує температуру тіла) вплив на центр терморегуляції. Крім того,
4. зменшується вплив простагландинів на чутливі нервові закінчення, що приводить до
зниження їх чутливості до медіаторів болю. Проявляє також антиагрегаційну дією.
Саліциламід
Болезаспокійливий, жарознижуючий і протизапальний засіб. У порівнянні з кислотою
ацетилсаліциловою рідше викликає диспепсичні явища (розлади травлення).
Парацетамол
Парацетамол проявляє жарознижуючу, аналгезуючу та помірно протизапальну властивість.
Механізм дії пов’язаний з пригніченням синтезу простагландинів, переважним впливом на
центр терморегуляції в гіпоталамусі. Швидко і практично повністю всмоктується в травному
тракті. Біодоступність при прийомі внутрішньо – 100%. Максимальна концентрація в плазмі
визначається через 30-60 хв після прийому внутрішньо. Добре проникає в тканини.
Приблизно 25% введеного парацетамолу зв’язується з білками плазми. До 80% прийнятої
дози метаболізується в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і
сульфатування, лише 3% виділяється із сечею в незміненому вигляді.
Кислота мефенамінова
Мефенамінова кислота відноситься до групи НПЗЗ і є похідним антранилової
кислоти, має знеболюючу, протизапальну та жарознижувальну дію. Пригнічує синтез
простагландинів і серотоніну, надаючи протизапальну дію. Впливає як на центральні
механізми больової чутливості, так на периферичні, викликаючи зменшення місцевого
запалення в осередку. Стабілізує білкові структури і мембрани клітин, зменшуючи
проникність судинної стінки. Знижує проліферацію клітин в осередку запалення, що
стимулює загоєння.
Жарознижуючий ефект обумовлений впливом на центр терморегуляції і зменшенням
вироблення простагландинів.
Диклофенак натрію
Має протизапальну, анальгезуючу та жарознижувальну активність. Механізмом дії є
пригнічення синтезу простагландинів за рахунок інгібування ферменту
простагландинсинтетази. Блокуючи синтез простагландинів, диклофенак усуває або значно
зменшує симптоми запалення. Диклофенак знижує спричинену простагландинами
підвищену чутливість нервових закінчень до механічних подразників та біологічно активних
речовин; він також знижує підвищену температуру тіла завдяки неможливості впливу
5. простагландинів на гіпоталомічні структури, що беруть участь у процесі терморегуляції;
диклофенак знижує концентрацію простагландинів у менструальній крові та інтенсивність
болю при первинній дисменореї.
2.9.5. ОДНОРІДНІСТЬ МАСИ ДЛЯ ОДИНИЦІ ДОЗОВАНОГО ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
20 одиниць дозованого лікарського засобу або вміст кожного з 20 контейнерів, у випадку
однодозових лікарських засобів в індивідуальних контейнерах, відбирають за статистичне
обгрунтованою схемою, зважують кожну окремо і розраховують середню масу. Лікарський
засіб витримав випробування, якщо не більше двох індивідуальних мас відхиляються від
середньої маси на величину, яка перевищує значення, зазначене у Табл. 2.9.5.-1. При цьому
жодна індивідуальна маса не має відхилятися від середньої маси на величину, що у два рази
перевищує значення, зазначене в Табл. 2.9.5.-1.
Лікарська форма Середня маса Припустиме відхилення, %
Таблетки (без оболонки і покриті плівковою оболонкою)
80 мг і менше 10
Більше 80 мг, 7.5
але менше 250 мг 5
Таблетки (без оболонки і покриті плівковою оболонкою)
Менше 300 мг 10
300 мг і більше 7.5
Стерильні порошки для парентерального застосування *
(однодозові)
Більше 40 мг 10
Супозиторії і песарії Для всіх випадків 5
Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засобу
Таблеток аспірину 0,5
N п.п.
Маса
таблетки,
m
mср |mср – mі|
Відповідність
вимогам ДФУ
(2.9.5.)
mср ± 5 %
(не білше 2-х
одиниць)
Відповідність
вимогам ДФУ
mср ± 2·5 %
(жодної
одиниці)
1 0,6433
0,6411
0,0022 Відповідає Відповідає
2 0,6303 0,0108 Відповідає Відповідає
3 0,6511 0,0100 Відповідає Відповідає
4 0,6370 0,0041 Відповідає Відповідає
5 0,6354 0,0057 Відповідає Відповідає
6 0,6366 0,0045 Відповідає Відповідає
7 0,6352 0,0059 Відповідає Відповідає
8 0,6934 0,0523 Не відповідає Відповідає
9 0,6225 0,0186 Відповідає Відповідає
10 0,6431 0,0020 Відповідає Відповідає
11 0,6364 0,0047 Відповідає Відповідає
12 0,6274 0,0137 Відповідає Відповідає
13 0,6462 0,0251 Відповідає Відповідає
14 0,6500 0,0089 Відповідає Відповідає
15 0,6394 0,0017 Відповідає Відповідає
16 0,6369 0,0042 Відповідає Відповідає
17 0,6482 0,0071 Відповідає Відповідає
6. 18 0,6341 0,0070 Відповідає Відповідає
19 0,6332 0,0079 Відповідає Відповідає
20 0,6374 0,0037 Відповідає Відповідає
Відносне відхилення розраховують за формулою:
ср i
ср
m m
100%
m
